核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎病毒感染停藥復(fù)發(fā)90例臨床分析

范聲春，徐 龍，朱龍川(南昌大學(xué)附屬感染病醫(yī)院慢性肝病科，南昌 330029)

核苷(酸)類似物(NAs)是當(dāng)前臨床上治療乙型肝炎病毒慢性感染常用的抗病毒治療藥物之一，有研究[1]表明NAs在抗病毒治療過程中能有效地抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，從而改善肝功能，有效控制肝硬化進(jìn)展，部分逆轉(zhuǎn)肝纖維化，降低肝癌發(fā)生率。NAs作用機(jī)制是抑制乙型肝炎病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制病毒復(fù)制，但不能清除乙型肝炎病毒復(fù)制的模板cccDNA[2-3]，因而乙型肝炎病毒慢性感染者需要長(zhǎng)期口服NAs。而當(dāng)前臨床上常見患者因各種原因停藥而導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，本研究就南昌大學(xué)附屬感染病醫(yī)院在2011—2014年間收治的90例應(yīng)用NAs治療因停藥復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎病毒感染患者的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧性分析，報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集南昌大學(xué)附屬感染病醫(yī)院2011—2014年收治的90例應(yīng)用NAs治療因停藥復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎病毒感染患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：1)符合2010版《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；2)服用核苷(酸)類似物療程1年以上；3)服藥后肝功能復(fù)常，HBV-DNA低于檢測(cè)下限；4)復(fù)發(fā)后肝功能異常，HBV-DNA陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)合并其他嗜肝病毒感染者；合并自身免疫性肝病，藥物性肝損害，代謝性肝病，妊娠或哺乳期患者。

1.2 研究方法

研究設(shè)計(jì)入選病例觀察指標(biāo)：1)患者一般資料；2)停藥前抗病毒療程；3)停藥至復(fù)發(fā)時(shí)間；4)臨床轉(zhuǎn)歸：好轉(zhuǎn)為肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo)較入院時(shí)明顯改善、癥狀好轉(zhuǎn)，惡化為肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo)惡化、癥狀加重、出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥導(dǎo)致死亡或自動(dòng)出院；5)治療前與復(fù)發(fā)后病毒載量(HBV-DNA)及復(fù)發(fā)后凝血酶原時(shí)間與總膽紅素水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

90例患者，男80例，女10例，年齡17～68歲；其中應(yīng)用拉米夫定治療停藥復(fù)發(fā)16例(拉米夫定組)，應(yīng)用阿德福韋酯治療停藥復(fù)發(fā)65例(阿德福韋酯組)，應(yīng)用恩替卡韋治療停藥復(fù)發(fā)9例(恩替卡韋組)。按入院時(shí)診斷：慢性乙型病毒性肝炎73例(慢性肝炎組，其中重度56例、中度14例、輕度3例)，慢性重型乙型病毒性肝炎10例(重型肝炎組)，乙型肝炎肝硬化7例(肝硬化組)。

2.2 抗病毒療程

平均療程2.7年(1～7年)，其中療程1年6例、療程2年46例、療程3年23例、療程4年9例、療程5年4例、療程6年1例、療程7年1例。

2.3 停藥至復(fù)發(fā)時(shí)間

停藥至病情復(fù)發(fā)時(shí)間為0.5～5年，其中≤6個(gè)月65例(72.2%)、>6月～1年15例(16.6%)、>1年10例(11.2%)。其中阿德福韋酯組停藥復(fù)發(fā)時(shí)間平均3(0.5～48)個(gè)月，拉米夫定組停藥復(fù)發(fā)時(shí)間平均5(1～60)個(gè)月，恩替卡韋組停藥復(fù)發(fā)時(shí)間平均7.5(1～24)個(gè)月,停藥復(fù)發(fā)時(shí)間阿德福韋酯組與拉米夫定組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 不同病情復(fù)發(fā)后治療轉(zhuǎn)歸情況

所有患者依據(jù)病情調(diào)整抗病毒治療方案，予護(hù)肝降酶退黃防治并發(fā)癥及對(duì)癥支持等治療，結(jié)果好轉(zhuǎn)82例(91.2%)，惡化8例(8.8%，其中肝硬化組7例、重型肝炎組1例)。慢性肝炎組預(yù)后好轉(zhuǎn)率較重型肝炎組、肝硬化組顯著升高(P<0.05或0.01)，見表1。

表1 不同病情復(fù)發(fā)后治療轉(zhuǎn)歸情況比較

*P<0.01與肝硬化組比較；ΔP<0.05與重型肝炎組比較。

2.5 治療前與復(fù)發(fā)后HBV-DNA值

所有患者抗病毒治療前HBV-DNA值為(6.25±1.72)log 10 U·mL-1,復(fù)發(fā)后為(6.14±1.92)log 10 U·mL-1，二者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；阿德福韋酯組、拉米夫定組、恩替卡韋組治療前HBV-DNA值分別為(6.19±1.32)、(6.34±1.52)、(6.54±1.52)log 10 U·mL-1，復(fù)發(fā)后分別為(6.62±1.51)、(6.44±1.32)、(6.81±1.22)log 10 U·mL-1，3組治療前與復(fù)發(fā)后HBV-DNA值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 復(fù)發(fā)后凝血酶原時(shí)間與總膽紅素水平

阿德福韋酯組、拉米夫定組、恩替卡韋組復(fù)發(fā)后凝血酶原時(shí)間分別為17.7(10.8～56.1)、15.5(10.9～21.5)、15.2(12.1～29.4)s，總膽紅素水平分別為65.8(10.9～522)、68(15.7～212)、81(8.9～233)μmol·L-1，3組復(fù)發(fā)后凝血酶原時(shí)間與總膽紅素水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

近年來，隨著NAs在臨床的應(yīng)用，為慢性乙型肝炎病毒感染者提供了一個(gè)有效的抗病毒治療方法，為阻止病情進(jìn)展起到較好的作用，然而隨著抗病毒治療時(shí)間的延長(zhǎng)，該藥療程的不確定性及目前沒有明確的停藥標(biāo)準(zhǔn)，部分患者依從性差及各種原因而導(dǎo)致自行停藥，停藥復(fù)發(fā)后的癥狀大多較治療前更嚴(yán)重，其可能的機(jī)制是多方面因素共同作用的結(jié)果：1)病毒因素，停藥后乙型肝炎病毒不能有效被抑制，乙型肝炎病毒以cccDNA為模板再次大量復(fù)制，乙型肝炎病毒表達(dá)大量病毒抗原，致使體內(nèi)出現(xiàn)高抗原血癥，病毒抗原刺激肝臟免疫細(xì)胞介導(dǎo)特異性及非特異性免疫反應(yīng)，免疫反應(yīng)過程導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟炎癥，大量肝細(xì)胞壞死，肝功能損害。2)宿主因素，如年齡，抗病毒治療前肝損害程度，預(yù)示著機(jī)體所處的免疫狀態(tài)，患者治療前反復(fù)發(fā)作，肝臟損害重者肝臟代償能力差，同時(shí)也提示患者正處在免疫清除階段，當(dāng)大量病毒抗原短期內(nèi)大量產(chǎn)生后，機(jī)體免疫平衡被打破。Maronis等[5-6]研究發(fā)現(xiàn)NAs停藥后短期內(nèi)體內(nèi)輔助性T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答可明顯增強(qiáng)，機(jī)體清除病毒抗原的免疫反應(yīng)過于強(qiáng)烈，導(dǎo)致大量肝細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為重型肝炎或肝衰竭。

本研究對(duì)本院收治的90例應(yīng)用NAs治療因停藥復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎病毒感染患者的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧性分析，旨在為規(guī)范乙型肝炎抗病毒治療及減少停藥復(fù)發(fā)提供參考。本組病例中，大部分患者在抗病毒治療3年內(nèi)自行停藥，停藥后72.2%的病例在半年內(nèi)復(fù)發(fā)，88.8%的病例在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，所有復(fù)發(fā)病例中大部分發(fā)展為中重度肝炎，11.1%病例進(jìn)展為重型肝炎，入院后經(jīng)指定新的抗病毒治療方案及護(hù)肝、退黃對(duì)癥支持等綜合治療91.2%的病例好轉(zhuǎn)出院，8例惡化的病例有7例有肝硬化基礎(chǔ)，5例死亡，3例轉(zhuǎn)院，其中5例為停用阿德福韋酯，2例停用恩替卡韋，1例停用拉米夫定，提示停用NAs后短期內(nèi)即可能復(fù)發(fā)，最短半個(gè)月，絕大多數(shù)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，停藥1年內(nèi)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病情變化，尤其是監(jiān)測(cè)HBV-DNA，因病毒學(xué)反彈先于臨床發(fā)病，有助于盡早發(fā)現(xiàn)以便采取相應(yīng)的干預(yù)措施，同時(shí)有肝硬化基礎(chǔ)的患者不建議停藥，推薦長(zhǎng)期抗病毒治療[7]。本研究停藥患者絕大多數(shù)系自行停藥，依從性差，因此在抗病毒治療前加強(qiáng)依從性教育也非常重要。

鑒于NAs停藥后容易復(fù)發(fā)的問題，制定統(tǒng)一規(guī)范的停藥標(biāo)準(zhǔn)或探索新的治療方法顯得尤其迫切。AASLD指南和EASL指南推薦NAs長(zhǎng)療程治療直至HbsAg消失或者發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HbeAg陰性患者治療時(shí)HbsAg消失發(fā)生率很低，意味著需要長(zhǎng)期治療。2015年APASL指南推薦HbeAg陽性患者HbeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后治療3年可考慮停藥，HbeAg陰性患者HbsAg轉(zhuǎn)陰、抗HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換或者HbsAg清除后鞏固治療至少1年。為提高HbeAg、HbsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，獲得持久應(yīng)答，近年眾多學(xué)者進(jìn)行了有益的探索，有研究[8-10]表明HbeAg陰性患者接受NAs治療期間加用PEG-IFN-α 48周，可以提高HbeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HbsAg水平的下降；替諾福韋(TDF)+PEG-IFN-α聯(lián)合治療48周的慢性乙型肝炎患者，72周時(shí)HbsAg轉(zhuǎn)換率明顯高于單用TDF或PEG-IFN-α治療的患者。

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