低分子肝素治療不明原因復發性流產的療效

趙正云，劉麗燕，陳月美，梁 進，劉麗麗，鄭 君，丁春桃(佛山市南海區第六人民醫院婦產科，廣東 南海 528248 )

復發性流產是指與同一配偶發生連續3次或3次以上的自然流產。復發性流產病因復雜，可與染色體異常、母體生殖道異常、母體內分泌異常、免疫功能異常、生殖道感染及宮頸機能不全等因素相關，部分無明顯原因。對復發性流產的治療，其治療方法較多，如抗凝療法、主動免疫療法、被動免疫療法及中醫中藥療法等。但是，目前臨床對不明原因復發性流產的治療方法仍存在一定爭議[1]。為此，本研究探討低分子肝素治療不明原因復發性流產的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2014 年5月至2016年8月佛山市南海區第六人民醫院收治的不明原因復發性流產患者112例。納入標準：1)近3年自然流產至少2次；2)夫婦染色體無異常，抗HLA-Ⅰ/Ⅱ抗體、抗子宮內膜抗體及心磷脂抗體檢測結果均陰性；3)妊娠期女性內分泌指標無異常，既往無缺陷及自身免疫性疾病，無冠心病、高血壓等；4)妊娠期女性入組前90 d未口服任何避孕藥物、促纖溶藥物以及抗凝藥物等；5)患者及其家屬均對本研究知情，并簽署知情同意書。排除標準：1)子宮畸形，生殖道感染，男方精液異常；2)患有嚴重的心、肝、腎疾病等；3)腫瘤患者。將112例患者按隨機數字表法分為2組：對照組56例，年齡(29.68±4.18)歲，孕次(3.30±0.75)次，體質量(58.19±6.35)kg，孕5周。治療組56例，年齡(29.13±4.56)歲，孕次(3.19±0.70)次，體質量(58.78±6.46)kg，孕5周。2組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

2組均采用常規治療，包括黃體酮、絨毛膜促性腺激素、維生素E、葉酸等治療。在此基礎上，治療組采用低分子肝素4000 U臍周皮下注射，2 次·d-1，并密切觀察患者腹部皮下注射部位瘀斑、硬結及是否有滲血情況，是否有陰道流血、皮膚瘀點、瘀斑等出血情況。定期復查血常規、凝血功能、D-二聚體，如出現血小板減少50%、活化部分凝血活酶時間(APTT)升高>1.5倍、凝血酶時間(TT)升高>4倍的3種情況中任意1種情況即停止使用低分子肝素鈉注射液。2組治療至孕12周。

1.3 觀察指標

觀察2組治療前后血清Th1型細胞因子[干擾素-γ(INF-γ)]、Th2型細胞因子[白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-10(IL-10)]和血漿D-二聚體、前列環素2、血栓素A2及活產率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組活產率的比較

治療組活產48例，活產率為85.71%；對照組活產40例，活產率為71.43%。治療組活產率明顯高于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后血清IL-4、IL-10、INF-γ水平的比較

2組治療前血清IL-4、IL-10、INF-γ水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與同組治療前比較，2組治療后血清IL-4、IL-10水平均明顯升高，血清INF-γ水平明顯降低，均P<0.05；與對照組比較，治療組治療后血清IL-4、IL-10、INF-γ水平均明顯降低，P<0.05。見表1。

表12組治療前后血清IL-4、IL-10、INF-γ水平的比較

組別n時間IL-4IL-10IFN-γ治療組56治療前21．67±2．2354．24±5．46122．61±11．91治療后42．37±3．13?#106．35±6．31?#97．32±7．68?#對照組56治療前21．58±2．3454．14±5．59122．46±11．73治療后57．35±4．01?121．83±7．32?109．24±9．89?

*P<0.05與同組治療前比較，#P<0.05與對照組治療后比較。

2.3 2組治療前后血漿D-二聚體、前列環素2、血栓素A2水平的比較

2組治療前血漿D-二聚體、前列環素2、血栓素A2水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與同組治療前比較，2組治療后血漿D-二聚體、前列環素2、血栓素A2水平均明顯降低，均P<0.05；與對照組比較，治療組治療后血漿D-二聚體、前列環素2、血栓素A2水平均降低更明顯，均P<0.05。見表2。

組別n時期D-二聚體ρ/(μg·L-1)前列環素2ρ/(ng·L-1)血栓素A2ρ/(ng·L-1)治療組56治療前511．52±30．22145．26±20．98138．56±20．88治療后209．11±18．34?#76．13±15．21?#82．13±18．84?#對照組56治療前520．82±30．14144．14±19．55136．24±20．86治療后498．47±20．16?137．23±17．57?122．01±21．81?

*P<0.05與同組治療前比較，#P<0.05與對照組治療后比較。

3 討論

不明原因復發性流產是一種多因素參與的復雜性疾病，其發病機制至今尚不十分清楚治療難度較大，不僅加重患者的心里壓力，還增加其經濟負擔，影響其生活質量。

低分子肝素是臨床常用的抗凝藥物，對胎兒影響較小，具有一定的抗Xa/Ⅱa活性，半衰期較長，生物利用度較高，且對血小板功能、脂質代謝及血漿活化部分凝血酶原時間等影響不大，目前多認為是首選抗凝藥物[2-3]。不明原因復發性流產患者孕早期出現滋養細胞增殖和侵襲能力不足的現象，容易出現胚胎發育異常和流產。低分子肝素可對滋養細胞凋亡途徑進行抑制，對滋養細胞增殖發揮調節和促進作用，有利于保護胎兒正常生長。同時，低分子肝素還有免疫調節和免疫抑制作用，可降低淋巴細胞和多核白細胞活性，減輕炎癥反應，有效激活補體，對肥大細胞產生腫瘤壞死因子進行抑制，并抑制白細胞介素-4。同時，低分子肝素還可保護胚胎免受免疫攻擊，有效提高活產概率[4-5]。本研究結果顯示，治療組活產率明顯高于對照組(85.71% 比71.43%，P<0.05)。2組治療前血清IL-4、IL-10、INF-γ水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，治療組治療后血清IL-4、IL-10、INF-γ水平均明顯降低(P<0.05)。2組治療前血漿D-二聚體、前列環素2、血栓素A2水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，治療組治療后血漿D-二聚體、前列環素2、血栓素A2水平均降低更明顯(均P<0.05)，提示低分子肝素治療不明原因復發性流產的療效顯著，可有效促進胚胎生長發育，改善妊娠結局，但必須加強用藥監測，從而保障圍產兒安全。

[1] 陳映婷，郭晴虹.丙種免疫球蛋白聯合低分子肝素治療不明原因復發性流產的臨床觀察[J].中國當代醫藥，2014，21(3)：49-50，53.

[2] 趙立榮.低分子肝素聯合阿司匹林、滋腎育胎丸治療復發性流產的療效觀察[J].當代醫學，2015，21(18)：148-149.

[3] 王慧娟.肝素聯合阿司匹林治療復發性流產療效及外周血PAI-1和t-PA的變化[D].天津：天津醫科大學，2014.

[4] 李泰康.低分子肝素鈉在不明原因的復發性自然流產中的應用效果分析[J].海峽藥學，2017，29(1)：147-148.

[5] Bernardi L A，Plunkett B A，Stephenson M D.Is chromosome testing of the second miscarriage cost saving? A decision analysis of selective versus universal recurrent pregnancy loss evaluation[J].Fertil Steril，2012，98(1)：156-161.