特發性非肝硬化門靜脈高壓癥的研究進展

劉海博，張博靜，呂 勇，韓國宏

(第四軍醫大學西京消化病醫院 消化介入科，西安 710032)

綜述

特發性非肝硬化門靜脈高壓癥的研究進展

劉海博，張博靜，呂 勇，韓國宏

(第四軍醫大學西京消化病醫院 消化介入科，西安 710032)

特發性非肝硬化門靜脈高壓癥(INCPH)是一種罕見疾病，其特點是肝內門靜脈高壓，且無肝硬化或者其他肝臟疾病以及門靜脈、肝靜脈血栓的表現。目前對于INCPH的病因學研究主要集中在免疫系統疾病、慢性感染、接觸藥物或毒物、遺傳性傾向、促血栓或高凝狀態幾個方面。INCPH臨床表現的主要特點為門靜脈高壓、脾大或巨脾以及脾功能亢進，而肝損傷、腹水以及肝性腦病較少見。目前，對INCPH的診斷尚無統一標準，還是以排除性診斷為主。治療方面，最新的BavenoⅥ共識對于INCPH的推薦治療方法還是參照肝硬化門靜脈高壓的治療指南。由于大部分INCPH患者的肝功能良好，所以其預后比相同門靜脈壓力的肝硬化患者好，但也有少部分患者可進展至肝衰竭，并需要肝移植治療。

高血壓，門靜脈； 脾大； 綜述

特發性非肝硬化門靜脈高壓癥(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH)是臨床上一種罕見的肝臟血管疾病，既往對于INCPH的命名有很多，如班替綜合征、班替病、良性肝內門靜脈高壓癥、肝門靜脈硬化癥(hepatoportal sclerosis,HS)、非肝硬化性門靜脈纖維化(non-cirrhotic portal fibrosis，NCPF)、特發性門靜脈高壓(idiopathic portal hypertension，IPH)[1]等。目前認為INCPH是一種肝臟微小門靜脈起源疾病，在印度，以青中年男性患者為主，而在日本及西方國家，中年女性發病率較高[2]。近些年，由于對INCPH病因、發病機制、病理表現、影像學表現、治療以及預后的研究不斷深入，對于該疾病的認識也逐漸加深，但仍有很多方面不明確。本文將結合近些年對于INCPH的研究，對其進行簡要總結。

1 INCPH發展史

19世紀末，Banti[3]第一次描述了以上消化道出血伴脾腫大和貧血為主要臨床表現的一類疾病，命名為班替綜合征。自20世紀40年代以來，隨著各國學者對于該病的研究及報道，根據其不同的臨床癥狀以及病理表現，其命名出現過熱帶性巨脾綜合征或孟加拉脾腫大、HS、NCPF以及IPH等。近年來現代學者經研究證實，IPH、NCPF、HS、非肝硬化的肝內性門靜脈高壓癥、INCPH，均可理解為同一疾病，此外，國內外還有阻塞性門靜脈血管病等名稱，目前普遍接受的名稱是INCPH和IPH[3]。

2 流行病學

雖然INCPH在全世界均有發病，但發展中國家的發病率顯著高于西歐國家。在亞洲，以印度和日本的發病率較高。印度因門靜脈高壓就診的患者中，INCPH約占25%，在西方國家則占3%～5%，日本INCPH發病率則為0.75/10萬[4]。研究[5]發現，在貧困以及衛生條件落后地區，該病發病率顯著升高，而隨著社會生活水平的提高以及衛生環境的改善，該病的發病率會降低。

3 病因學和發病機制

3.1 病因學 INCPH的病因尚不明確，基于現有的研究資料，INCPH的發生可能與以下五方面因素有關[6]：(1)自身免疫性疾病。大量研究[7-8]提示INCPH與自身免疫性疾病有關，也有相關理論來解釋這兩者之間的關聯性。首先通過對系統性硬化癥并發INCPH患者進行研究，纖維化被認為是INCPH的一種致病因子；其次在系統性紅斑狼瘡患者中，研究者認為Ig對前列環素合成的影響增加了微血栓的脆性[9]；最后在大多數的腹腔疾病相關的INCPH患者中，IgA抗心磷脂抗體升高導致小血管閉塞的假說得到證實[8]。此外，Malamut等[10]已證實在原發性丙種球蛋白減低癥的患者中，約70%存在以INCPH病變為特點的肝組織病理學改變。(2)慢性感染。胃腸道及腹腔的慢性感染可能會導致INCPH的發生。有數據表明，腸道感染大腸桿菌后會反復引起門靜脈的炎癥，進而發生膿毒性栓塞及小門靜脈的阻塞，這可能是INCPH發病的觸發因素。另有研究[6]表明，在經濟落后地區，嬰幼兒時期發生過腹部感染的患者中，INCPH的發病率增高。在西方國家，則有研究[11]顯示，HIV感染者中INCPH的發病率顯著升高。其原因也可能與長期單藥治療或聯合去羥肌苷、司他夫定的短期治療有關，意味著這些藥物的線粒體毒性在INCPH的發病過程中可能起著潛在的作用。另外，在HIV相關的INCPH患者中，由于蛋白S的缺乏而導致高凝狀態，也可能是引起門靜脈血管梗阻，繼而導致INCPH的可能原因[6，12]。(3)藥物以及毒物。有研究[13-15]證實，一些藥物和化學藥品能夠引起INCPH，比如免疫抑制劑硫唑嘌呤、6-硫鳥嘌呤等以及砷的福勒溶液等。盡管把服用這些藥物或者接觸這些毒物作為原發性致病因素有一定根據，但只有一小部分患者出現了臨床層面或組織病理層面的INCPH變化，所以，其他致病因素可能在INCPH的發病過程中起著重要的作用[5]。(4)遺傳性疾病。INCPH家族聚集性的病例報告及伴隨其他一些先天性疾病的病理改變的出現(例如，亞當斯-奧利弗綜合征和特納病)提示這種疾病存在一定的遺傳背景[16-17]。Koot等[18]報道家族聚集性的INCPH患者出現KCNN3基因突變。Vilarinho等[19]研究發現DGUOK基因突變的INCPH家族聚集性患者。還有研究[17]顯示INCPH患者家族HLA-DR3基因的高陽性率，在一定程度上支持了該病的免疫遺傳基礎。(5)促血栓或高凝狀態。INCPH患者的血清學表現以及組織學改變都提示了此類患者存在原發性的血栓形成傾向。有證據[20-22]顯示，血栓前狀態約占INCPH患者的30%～50%。臨床以及組織學數據也表明，促血栓或高凝狀態是INCPH形成的易感因素[23-24]。Sarin等[25]也認為，在西方國家，小的門靜脈分支血栓是導致INCPH的主要病因。

3.2 發病機制 對于INCPH的發病機制，目前存在眾多假說。Sarin和Kumar提出了統一假說論[25]，認為INCPH和肝外門靜脈阻塞有著相同的發病機制，在年輕時發生在門靜脈主干的血栓事件會導致肝外門靜脈阻塞；隨著年齡增長，在肝內門靜脈中、小分支內反復發生的微血栓事件卻會引起INCPH。另外，Schouten等[6]提出了一個二元理論，認為脾臟高血流以及肝內門靜脈的阻塞在INCPH發病過程中起到了重要作用;在脾臟的血管內皮細胞中，內皮型一氧化氮合酶的含量增高，一氧化氮的誘導作用增強均導致脾竇擴張和脾靜脈的血流增加，進而肝內的中、小門靜脈分支發生梗阻，脾臟血流增加以及高血流動力學改變最終引起竇前性門靜脈高壓。此外，Sato等[26]提出了內皮細胞-間質轉化理論(EndMT theory)，認為由于血管內皮細胞標志物CD34表達減少，而間質細胞標志物S100A4、α-SMA、COL1A1和pSmad2的表達增加，門靜脈血管內皮細胞獲得了纖維母細胞的功能。TGFβ1作為EndMT的有效誘導劑。經轉化后，這些細胞合成的Ⅰ型膠原蛋白，最終導致閉塞性門靜脈病和竇前性門靜脈高壓。

4 臨床表現

INCPH患者的癥狀、體征與門靜脈高壓的嚴重程度密切相關[6,20]。在病變早期，患者可無門靜脈高壓的臨床表現，隨著病情進展，可出現靜脈曲張甚至破裂出血、脾大以及肝功能異常等表現[20,27]。靜脈曲張出血是其最常見的臨床表現。不同于肝硬化患者，INCPH患者由于肝功能良好，對出血的耐受性較好，較少因靜脈曲張出血死亡。有研究[20,28]表明，在確診時未出現靜脈曲張出血的患者中，首次內鏡檢查發現約75%存在不同程度的靜脈曲張。Siramolpiwat等[20]研究發現，與肝硬化患者類似，INCPH患者1年內發展為小、大靜脈曲張的概率分別是10%和13%，該研究還發現，有大靜脈曲張并接受一級預防的患者，1年內發生首次出血的概率為9%;既往出現靜脈曲張出血并接受二級預防的患者1年內再出血率為22%[20]。腹水的發生率可高達50%，而且靜脈曲張出血或感染等因素可刺激腹水進展，但通常腹水通過小劑量的利尿劑即可得到控制[6,23]。脾大是INCPH的另一常見體征，超過95%的患者有脾大表現，巨脾可引起左上腹痛[5]。門靜脈血栓也很常見，其發病率約為13%～46%[20-22]。有研究[20,29]發現，HIV感染和靜脈曲張出血是發生門靜脈血栓的獨立危險因素。值得注意的是，大多數患者在確診門靜脈血栓時并無癥狀，所以在INCPH患者中篩查門靜脈血栓尤為重要，但是目前尚無推薦的篩查頻率及方法。肝性腦病較少發生，且常有誘因。肝肺綜合征、肝肺高壓以及肝細胞癌鮮有報道。

5 診斷

目前，對于INCPH的診斷尚無統一標準。在最新的2015年歐洲肝病學會肝臟血管病臨床實踐指南中推薦使用以下診斷標準[30]：(1)有門靜脈高壓的臨床表現[滿足脾腫大或脾功能亢進、食管靜脈曲張、腹水(非惡性)、肝靜脈壓力梯度升高以及門靜脈側支循環形成等臨床表現之一，但應注意脾大癥狀需再加另一門靜脈高壓表現方可];(2)肝活組織檢查排除肝硬化；(3)排除引起肝硬化或非肝硬化門靜脈高壓的其他肝臟疾病：包括慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、遺傳性血色素沉著癥、Wilson病以及原發性硬化性膽管炎等；(4)排除引起非肝硬化門靜脈高壓的常見疾病，如先天性肝纖維化、結節病以及血吸蟲病；(5)多普勒超聲或CT掃描證實門靜脈和肝靜脈通暢。以上5點需全部滿足方可診斷INCPH。此外，以下檢查亦可為INCPH的診斷提供線索。

5.1 肝功能檢查 INCPH患者的肝功能多正常，且黃疸表現十分罕見。在出現靜脈曲張破裂出血或感染的情況下，這些患者的肝功能會出現短暫異常。貧血、白細胞減少和血小板減少常見于脾功能亢進[5]。

5.2 影像學檢查 全面的肝臟影像學檢查對于確診INCPH是十分必要的。其目的包括兩個方面，一方面確定門靜脈高壓的影像學表現，例如脾大、側支循環形成或腹水；另一方面評估肝靜脈以及門靜脈-脾靜脈-腸系膜靜脈軸的通暢性[5]。多普勒超聲為首選檢查方法，INCPH患者的表現為大小和回聲均正常，脾臟增大并可伴有Gamma-gandy小體；脾靜脈-門靜脈軸擴張并通暢。門靜脈壁增厚>3 mm，并且其肝內分支光滑、規整；肝內的第二、三級門靜脈分支可出現突然狹窄或中斷，形成枯樹征表現。脾指數以及門靜脈血流升高[31-32]。自發分流可見于16%的患者[31]。在CT檢查方面，Glatard等[33]報道肝內門靜脈異常(不顯影、管徑縮小以及閉塞性血栓形成)，局灶結節樣增生和灌注缺損是INCPH的特征性表現，有助于其與肝硬化的鑒別。在INCPH早期，MRI檢查可發現與CT檢查相似的門靜脈高壓表現，如脾大、腹部靜脈曲張和擴張的門靜脈；但卻很難對晚期INCPH與肝硬化進行鑒別[34]。除此之外，對于肝臟硬度的研究[35-36]發現瞬時彈性成像在鑒別二者上有較大優勢，INCPH患者肝臟的平均硬度是9.2 kPa，遠小于肝硬化患者肝臟的平均硬度(>14 kPa),所以，對于肝臟硬度<14 kPa且伴有門靜脈高壓癥狀的患者，應考慮INCPH。

5.3 組織病理學檢查 INCPH的病理表現根據分期不同而有所差異，主要是門靜脈不同程度的阻塞、肝內門靜脈的纖維化或硬化。(1)大體：肝臟表面可光滑或出現不同程度萎縮，質量較正常肝臟小；Nakanuma等[37]根據肝臟大體和影像學特點將其分為4期：Ⅰ期，整個肝臟及包膜下均無實質萎縮；Ⅱ期，肝包膜下實質萎縮但整體肝臟無萎縮；Ⅲ期，肝臟及包膜下實質均有萎縮；Ⅳ期，門靜脈內出現阻塞性血栓。這些改變可能是由于肝內門靜脈阻塞、肝臟血液灌注不足及肝實質細胞發生變性萎縮所致。(2)鏡檢:INCPH鏡下組織病理學特點主要是一些非特異性表現，病變具有較大異致性，即同一肝臟不同位置的病變不同，且不同時期的病變也有差異。因此，Cazals-Hatem等[23]提出INCPH患者行肝穿刺活組織檢查時，標本需滿足以下3點：①穿刺組織長度>1 cm，至少包括5個及以上完整的匯管區；②匯管區及中央靜脈的改變可以排除肝硬化；③2/3以上的匯管區存在異常的門靜脈血管，異常的門靜脈血管定義為門靜脈硬化或平滑肌細胞增生所致的門靜脈管腔狹窄或消失。國內外眾多研究發現INCPH病理組織學特點主要有以下幾點：①肝內門靜脈的大小分支內膜增厚、平滑肌細胞增生所致的門靜脈纖維化或硬化、門靜脈狹窄甚至閉塞，因此國外學者根據其病理學特點命名為阻塞性門靜脈血管病，這是INCPH最主要的組織病理改變；②肝實質、匯管區、肝血竇或竇周的纖維化，甚至可見不完全的纖維隔硬化形成；③部分肝細胞不同程度萎縮，可見結節狀再生性增生形成；④肝小葉結構基本正常，較少見假小葉形成及肝細胞壞死，此與肝硬化不同；⑤門靜脈壓力增高后繼發的肝內循環異常表現：門靜脈不規則或顯著擴張，肝血竇擴張等。上述INCPH病理改變主要是由門靜脈小分支閉塞等原發病和血流動力學改變及微循環障礙所引起的繼發性改變組成，所以不同患者和同一患者不同區域病變可不相同[4]。2015年最新的Baveno Ⅵ會議[38]，強調了肝穿刺活組織檢查對于診斷INCPH的重要性，同時還提出了進行自身免疫、高凝等病因學篩查的建議。

6 治療

對于INCPH的治療，目前指南未給出明確意見，主要是根據肝硬化的治療方案進行選擇。治療方案主要以下包括3個方面。

6.1 上消化道靜脈曲張出血的預防與治療 由于缺少研究INCPH患者靜脈曲張出血預防及治療的隨機對照試驗，目前對于這些患者的治療尚無明確指南，所以，國外專家建議主要根據肝硬化治療策略進行選擇，無其他特殊治療方法[6]。Siramolpiwat等[20]研究發現，應用參照肝硬化治療方案的治療策略，INCPH患者可獲得良好的長期預后。總的來講，非選擇性β-受體阻滯劑和內鏡下套扎術可用于靜脈曲張出血的一、二級預防。對于急性靜脈曲張出血患者，可早期使用血管活性藥物、早期內鏡控制出血、應用血液制品及預防性抗生素；對于急性靜脈曲張出血控制失敗者，經頸靜脈肝內門體分流術可作為救命治療的一線選擇；對于能夠引起INCPH的藥物(例如硫唑嘌呤和去羥肌苷等)也要及時停用[5，39]。

6.2 抗凝治療 國外一些學者提出抗凝治療不但可以預防疾病進展還能保持門靜脈通暢[22，40]。但是，鑒于上消化道出血是主要并發癥以及血栓形成傾向在發病機制中的作用不明，抗凝治療尚存在爭議，一般不建議使用。只有在INCPH患者存在明確的高凝狀態或門靜脈血栓的情況下才考慮抗凝治療[30]。

6.3 肝移植 盡管INCPH患者的肝功能良好，而且門靜脈高壓的相關并發癥也較易控制，但也有一小部分患者需要肝移植治療。目前，已有一些關于INCPH患者進行肝移植的報道[21-22,41]。肝移植的適應證是無法控制的門靜脈高壓癥相關并發癥和進行性肝衰竭[30，42]。INCPH患者行肝移植術后，預后良好且少見復發，但由于缺乏大樣本數據支持，此結論還有待驗證[6,42]。

7 預后

目前，對于INCPH患者的長期預后研究仍不充分。整體上來說，在相同條件下，INCPH患者的預后要好于肝硬化患者，這與INCPH患者良好的肝功能有關[43]。但是，仍有一小部分患者可進展至肝衰竭，并需要肝移植治療。Schouten等[12]研究發現，INCPH患者的總體生存期以及無肝移植生存期均較低，5年生存期分別為78%和72%。但該研究同時發現，只有13%的患者死于肝臟相關疾病。此外，Siramolpiwat等[20]研究發現，INCPH患者無肝移植5年生存期高達86%。這兩項研究均發現，腹水的出現預示著預后不良。值得注意的是，Siramolpiwat等還發現INCPH患者若出現免疫系統疾病或惡性腫瘤等肝外合并癥，同樣預示著預后不良。

8 小結

由于肝硬化是門靜脈高壓癥的常見病因，所以INCPH常被誤診為肝硬化。隨著近些年對INCPH研究的深入，INCPH的診治也得到了重視。但是，對于病因、發病機制、自然病史、并發癥以及預后的研究仍然較少；INCPH各治療方法的有效性尚未經過系統地評估。在未來的臨床科研工作中，大樣本多中心的隨機對照試驗將為上述問題提供答案。中國醫生也應加強對INCPH的認識，提高診療水平，將該疾病的危害控制在最小。

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引證本文：LIU HB,ZHANG BJ,LYU Y,et al.Research advances in idiopathic non-cirrhotic portal hypertension[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):348-353.(in Chinese)

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(本文編輯：王 瑩)

Research advances in idiopathic non-cirrhotic portal hypertension

LIUHaibo,ZHANGBojing,LYUYong,etal.

(DepartmentofLiverDiseaseandDigestiveInterventionalRadiology,XijingHospitalofDigestiveDiseases,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

Idiopathic non-cirrhotic portal hypertension (INCPH) is a rare disease,which is characterized by portal hypertension in the liver and the absence of liver cirrhosis,other liver diseases,or portal or hepatic vein thrombosis.At present,the research on the etiology of INCPH mainly focuses on the aspects of immune system diseases,chronic infections,exposure to drugs or toxins,genetic predisposition,and prothrombotic conditions or hypercoagulability.The main features of the clinical manifestations of INCPH are portal hypertension,splenomegaly,and hypersplenism,while liver injury,ascites,and hepatic encephalopathy are rare.Currently,there are no clear diagnostic criteria for INCPH,and a diagnosis is often made by exclusion.As for the treatment of INCPH,the therapeutic method recommended in the latest Baveno VI consensus is to follow the current guidelines for the treatment of cirrhotic portal hypertension.Since the majority of INCPH patients have good liver function,they have better prognosis compared with the patients with liver cirrhosis,but some of them may still develop liver failure and need liver transplantation.

hypertension,portal; splenomegaly; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.033

2016-09-02；

2016-11-30。

劉海博(1988-)，男，主要從事特發性非肝硬化門靜脈高壓介入治療的相關研究。

韓國宏，電子信箱：hangh@fmmu.edu.cn。

R575

A

1001-5256(2017)02-0348-06