肝細胞癌合并動-門靜脈瘺的診治進展

楊 洋，郭武華

(南昌大學第二附屬醫院 消化內科，南昌 330006)

肝細胞癌合并動-門靜脈瘺的診治進展

楊 洋，郭武華

(南昌大學第二附屬醫院 消化內科，南昌 330006)

肝細胞癌合并肝動-門靜脈瘺(APS)臨床常見，發生率約28.8%～63.2%。可表現為腹痛、腹瀉和腹水，也可引起消化道出血等嚴重門靜脈高壓的并發癥。盡管治療方法多樣，但總體療效較差，是肝癌患者死亡的重要原因之一。介紹了肝癌合并APS的病因、分型、臨床表現、治療方法。認為雖然目前肝癌合并APS的治療方法很多，但介入治療仍是主要治療手段，隨著對介入治療方法的不斷探索，患者的預后也得到很大的提高。

癌，肝細胞； 動靜脈瘺； 診斷； 治療； 綜述

肝細胞癌(以下簡稱肝癌)是常見的惡性腫瘤之一，在中國惡性腫瘤發病率排名中居第6位，在癌癥相關致死排名中高居第3位[1]。在東南亞，中東和西非等地區多發，北美及部分歐洲國家發病率稍低，但以驚人的速度上升[2]。在沒有執行肝硬化系統性篩查的國家中，50%～75%的患者被確診肝癌時已處在晚期階段[巴塞羅那C期，Child-Pugh分級A/B級，癌癥癥狀，和(或)血管侵犯及肝外轉移]。在肝癌患者中有28.8%～63.2%合并動-門靜脈瘺(arterioportal shunt,APS)，APS的存在影響肝癌治療方法的選擇及治療效果[3]。

1 肝APS的概念及病因

肝APS是指肝動脈與門靜脈之間的異常通道，可繼發于外傷或者某些疾病，如肝癌、肝硬化、血管瘤、血管內皮瘤、布加綜合征等，一些醫源性操作也可導致APS，如肝活組織檢查、肝穿刺膽管引流、肝穿刺膽道造影、手術、射頻消融術等[4]，有研究[5]發現，在行經頸靜脈肝內門體分流術損傷肝動脈時，也可繼發APS。其中肝癌引起的APS最為常見，主要原因有：(1)肝癌可以直接侵蝕門靜脈，腫瘤供血動脈進入腫瘤血竇再流入門靜脈，或門靜脈旁擴張的動脈分支被迅速增長的癌栓所侵蝕，造成來自小葉間的動脈血流直接引流入門靜脈，或者腫瘤組織壓迫侵犯肝靜脈分支，造成腫瘤靜脈回流受阻，肝竇壓力升高，當超過門靜脈壓力時，腫瘤區功能性門靜脈血流減少，而肝動脈血流代償性增加，可以引起動APS；(2)腫瘤可以導致原肝動靜脈間的正常吻合支開放，而導致瘺形成；(3)門靜脈血流受阻時，膽管周圍血管叢擴張，易產生形成APS；(4)腫瘤能夠分泌多種促進血管生成因子，可促進肝動脈-門靜脈間新生血管網的形成，其中血管內皮生長因子占主要地位[6-7]。

2 肝APS的分型

依據不同的分型標準，APS可分成不同類型。根據病因可分為繼發性和特發性,其中特發性僅占25%[8]；根據APS瘺口的部位可分為中央型和周圍型，中央型是指瘺口位于門靜脈主干或一級分支，數字減影血管造影時肝動脈期可見門靜脈主干和(或)分支顯影，而周圍型是指瘺口位于門靜脈二級以下分支，動脈期可見動脈分支旁的較粗和淺淡的門靜脈同時顯影，即“雙軌征”或“網格征”；根據分流量可分輕、中、重度，輕度是指在動脈中期可見門靜脈4級分支顯影，動脈晚期清楚，病灶邊緣呈現出“蚯蚓”狀或“小草”樣，顯影的門靜脈小分支造影持續到實質期，中度表現為在動脈中期門靜脈分支2、3 級及其分支顯影，表現為“雙軌征”或“網格征”，重度的APS在動脈早期即可見門靜脈主干及其分支顯影，甚至可見門靜脈血流向肝或門靜脈血流逆肝走行，瘺口遠端的肝動脈顯影淺甚至不顯影，而門靜脈顯影清楚。由于大部分造影劑通過瘺口先進入門靜脈，隨后進入腫瘤，所以門靜脈顯影早，腫瘤則在門靜脈后顯影[9]。

3 肝APS的臨床表現

當瘺口分流量很小時大多數是無癥狀的，若瘺口較大、血流快時，可明顯影響患者預后。由于瘺口的存在，肝動脈血流沒有經過膽管周圍動脈叢的緩沖，直接流入門靜脈，導致門靜脈血流量急劇增加，引起或加重門靜脈高壓，最常見的癥狀為消化道出血(33%)、腹水(26%)和腹瀉(4.5%)。食管靜脈曲張破裂是引起消化道出血的常見原因，腹痛和腹瀉可能是腸系膜血管充血引起的，也可以造成腸缺血壞死、膽道出血、胰腺炎等發生。肝癌細胞可通過瘺口轉移至正常肝組織或者肺部，導致腫瘤肝內轉移或肺轉移癌，影響患者預后[10-11]。

4 肝癌合并APS的治療

對不適合手術治療的肝癌患者，有多種替代手段均取得良好效果[12-13]，如經肝動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization,TACE)、肝動脈灌注化療術(transeatheter arterial infusion,TAI)、射頻消融、微波消融、高能聚焦超聲消融、激光導向治療、不可逆電鉆孔治療等，靶向藥物也可改善患者預后。其中介入治療是主要治療方法，而APS的存在對肝癌介入治療又提出新的挑戰。

4.1 介入治療 過去認為，當肝癌合并APS時，尤其是中央型APS，不建議行經動脈化療或減少栓塞劑使用，因為栓塞劑可通過瘺口進入正常肝組織造成異位栓塞，引起正常肝組織壞死，加劇肝細胞損傷，引起急性肝衰竭。隨著介入技術的發展，對栓塞材料進行合理選擇，同時對瘺口進行處理，可以明顯改善患者預后。

肝癌的介入治療主要包括TACE和TAI。因為APS的出現，化療藥物常通過瘺口導致異位栓塞，且藥物在腫瘤區沉積量也會減少，Shi等[14]對23例肝癌合并APS患者進行回顧性分析，TACE治療患者中位生存時間為10個月，僅行TAI治療的患者則為4個月，表明在條件允許情況下，TACE較TAI治療效果更佳。

由于患者肝功能基礎及瘺口的大小不同等因素，諸多學者對TACE實施方法、栓塞材料選擇進行探索。對于先行瘺口封堵再灌注化療栓塞劑還是先灌注化療栓塞劑再封堵瘺口存在一定的爭議。有研究[15]表明，若條件允許，先對瘺口進行封堵，再施行動脈灌注化療栓塞治療，可明顯延長患者生存時間，不良反應也較少。因為先對APS口進行封堵，可以減少藥物在癌區沉積不佳的情況，還能使化療藥物慢慢釋放，減少碘油流入下腔靜脈，并且便于醫生操作。

目前常用的栓塞材料有碘油、明膠海綿、金屬線圈、無水酒精、氰基丙烯酸酯膠、聚乙烯醇顆粒、海藻酸鈉微球、欖香稀乳劑等。也有學者將幾種栓塞材料聯合使用，如氰基丙烯酸酯膠與碘油、明膠海綿與酒精等。每種栓塞材料各有優缺點，碘油僅能栓塞末稍血管，而且側支血管也很快形成，單獨應用對APS患者效果不好。金屬線圈對單純型APS是有效的，相比液體栓塞劑，其更容易使用，而且造成其他意外栓塞的可能性更小；但對于復雜APS的有效性頗具爭議，因為金屬線圈很小，不可能栓塞每一個供應血管，也很難到達末梢的位置。明膠海綿也不用于重度APS，它在栓塞后2～4周可能被重吸收，血管再通率較高，有報道[16]使用明膠海綿栓塞APS，栓塞后64%的患者顯示血管閉塞，但1個月后栓塞的血管再通率高達83%。酒精對血管壁的毒性效應，可導致血管硬化、閉塞；酒精對腫瘤細胞也有殺傷作用，可以減輕腫瘤負荷。一項對比酒精及明膠海綿治療肝癌合并重度肝動靜脈分流的治療效果研究[17]表明，酒精治療的再通率是17.8%，完全閉塞率82.8%，明顯優于明膠海綿組。但是，酒精在治療過程中，有較多的患者會有腹痛癥狀，而且無法在透視下顯影，栓塞劑量難以控制，栓塞門靜脈分支的風險較高，并且輔助使用海綿等栓塞材料時，同步性差，對肝功能損傷較大，動脈內注射過敏率也較高。所以對復雜型APS有學者選擇氰基丙烯酸酯膠作為栓塞材料，因為其安全性、有效性、準確性較酒精更高，而劉圣等[18]認為對復雜型APS聚乙烯醇顆粒更適用，因為它不可重吸收，就有可能產生永久性閉塞，并且血管再通的可能性也會更小。

當瘺口較大時，通過瘺口血流速度快，造影時瘺口的位置和大小通常顯示不清，此時需要實施必要干預來降低血流速度，預防栓塞材料泄漏到門靜脈。Sondmura等[19]經股動脈插入一球囊導管至肝動脈，用球囊來控制血流速度，氣球不完全阻斷肝動脈，從而保證了肝動脈順向血流，從微導管注入栓塞劑。Murata等[20]對患者先行經皮肝穿刺門靜脈造影術，識別APS的門靜脈分支并放置球囊導管，然后行TACE，操作完成后拔出球囊導管。Takao等[21]則在TACE前行同軸雙氣囊閉塞組織黏合劑治療，即近端球囊放置在肝動脈，控制血流量，另一個同軸微球，定位在3個動脈分支中離瘺口最近的一支，用來注射氰基丙烯酸酯膠，該治療方法的優勢是可以防止近端栓塞和遠端遷移，并對氰基丙烯酸酯膠分布進行精確控制。Kim等[22]認為蘑菇傘血管塞在直徑大、血流量高的APS的血流控制方面是更有效、更方便的，因為它是一個圓柱形、能夠自我膨脹的鎳鈦合金網塞，對血管壁有足夠的膨脹徑向力，防止血管塞在大流量血管內移動，可以準確、可靠閉塞血管，適用于大的動脈和靜脈。而且它的位置可以很容易通過造影劑顯示，蘑菇傘血管塞還有一個重要的優勢是很容易地重新定位。

4.2 微波消融 微波消融是一種熱消融技術，微波消融可以產生2450 MHz的電場，引起組織中的極性分子做高速圓周運動，分子間的摩擦引起的加熱效果，導致局部組織和細胞的溫度突然升高，從而引起組織凝結、脫水和最終壞死，它的消融區較大，腫瘤內的溫度更高，能夠更快的燒灼組織，并且受腫瘤近端血管影響較小[23]。周忠斌等[24]對24例不能采用手術和TACE治療的HCC合并APS患者在超聲引導下行微波消融治療，術后觀察腫瘤完全消融率、腫瘤體積變化、生存期等情況，結果顯示首次治療后患者腫瘤完全消融率75.0%，腫瘤體積明顯變小，大部分患者APS消失，門靜脈高壓癥狀明顯緩解，表明微波消融可能是介入和手術禁忌的HCC合并APS患者較好的補充治療手段。

4.3 射頻消融 射頻消融是通過高頻電極產生的電磁波使組織離子相互磨擦產生熱量，導致組織變性壞死，而達到縮小腫瘤的目的，同時也可以使腫瘤內血管變性閉塞。單極射頻消融治療小肝癌有確切臨床效果，在肝癌合并APS的治療中也有優勢，有許多學者發現，單極射頻消融聯合TACE可明顯延長該類患者的生存期。多電極同步射頻消融是內冷循環電極的脈沖射頻消融系統的其中一種，它能夠在短時間內產生更大的消融灶[25]。Pua[26]報道了1例采用多電極射頻消融成功閉塞肝癌合并高流量APS，認為該技術可能為肝癌合并高流量APS患者后續經動脈栓塞治療提供輔助作用。

4.4 放射治療 放射治療能夠使動脈內膜增生，導致血管閉塞，Hsu等[27]對20例肝癌合并APS的患者行放射治療，每周5 d，每次2～2.5 Gy,總劑量45～64 Gy(平均劑量60 Gy)，彩色多普勒超聲進行術后治療效果隨訪，證明放射治療可以延長生存期，并且能夠給預后差的患者接受進一步肝動脈栓塞的機會。最近，有學者[28]對肝癌合并APS患者先行化療栓塞后放射治療，證明該治療方案可以改善門靜脈血流、破壞腫瘤血管，可明顯降低瘺口分級。

4.5 手術治療 由于肝癌易侵襲門靜脈，導致APS，當瘺口較大、血流速度快時，會導致門靜脈高壓癥危及生命。有文獻[29]報道，1例肝癌合并重度APS患者突發消化道出血，對該患者行內鏡下食管靜脈曲張結扎術，先后行2次動脈栓塞治療，2 d后行左半肝切除治療，術后患者出血癥狀消失，未發生衰竭，證明在評估手術風險后，對患者進行適當手術治療有可能提高患者生存期。但肝癌存在門靜脈侵犯時大多處在晚期，大部分患者因為各種原因已經喪失了手術機會，其他原因引起的APS手術治療還是有效的，如肝內APS，該疾病可能由朗-奧-韋三氏病或者遺傳出血性毛細血管擴張病引起，或者繼發于醫源性損傷，如經皮肝穿刺活組織檢查術，肝移植是主要治療方法。但移植過程中肝動脈重建是非常困難的，因為血流量通過瘺口，導致肝動脈擴張，而移植肝動脈太細，Uchzyama等[30]在肝移植過程中成功用胃網膜右動脈完成肝動脈重建。

5 小結

APS的存在影響常用的肝癌治療方法的選擇，也嚴重影響了患者的預后。現階段最主要的治療方法為介入栓塞治療，但在臨床治療過程中，仍需要根據瘺口的位置、血流的情況，選擇合適的栓塞劑及控制血流方法。仍有很多學者在不斷探索其他有效的治療方法，如多電極射頻消融等，但患者例數少，缺乏多中心、多例數的臨床試驗，治療效果仍需進一步探究。

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引證本文：YANG Y,GUO WH.Research advances in diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma complicated by arterioportal shunt[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):364-368.(in Chinese)

楊洋，郭武華.肝細胞癌合并動-門靜脈瘺的診治進展[J].臨床肝膽病雜志,2017,33(2):364-368.

(本文編輯：王 瑩)

Research advances in diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma complicated by arterioportal shunt

YANGYang,GUOWuhua.

(DepartmentofGastroenterology,TheSecondAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang330006,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) complicated by arterioportal shunt (APS) is commonly seen in clinical practice,with an incidence rate of 28.8%-63.2%.It is manifested as abdominal pain,diarrhea,and ascites and can also lead to serious complications of portal hypertension including gastrointestinal bleeding.Although there are various therapeutic methods,they tend to have poor clinical effects.APS is one of the most important causes of death in patients with HCC.This article introduces the etiology,typing,clinical manifestation,and therapies of HCC complicated by APS and points out that although there are various therapeutic methods for HCC complicated by APS,interventional treatment remains the most important method.The exploration of interventional treatment helps to improve patients′ prognosis.

carcinoma,hepatocellular; arteriovenous fistula; diagnosis; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.036

2016-10-10；

2016-10-24。

國家自然科學基金資助項目(91029720)

楊洋(1991-)，女，主要從事消化內科疾病學習及研究。

郭武華，電子信箱:guowuhua@aliyun.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)02-0364-05