新版GMP 解讀—第十章：質量控制與質量保證（下）

文/ 時立新

新版GMP 解讀—第十章：質量控制與質量保證（下）

文/ 時立新

藥品質量是設計和生產出來的，最終需要經過檢驗而證實，需要通過過程控制來保障——為了保證藥品的安全性、有效性、均一性、穩定性和品質優良，確保產品全部符合質量要求，對藥品質量的管理，不僅限于藥品生產所涉及的物料、介質、中間產品、待包裝產品的檢驗和成品的出廠檢驗，而且涉及整個生產過程的全部監控措施（如必要的環境監測等）。這就要求藥品生產企業通過實施GMP，對藥品質量形成的整個過程進行預防為主的全面管理，消除各種隱患，做到防患于未然。

新版GMP明確了持續穩定性考察批次與檢測的頻率的設置原則：范圍應涵蓋所有產品、規格；數量為每種規格、每種內包裝形式的藥品至少每年應考察一個批次（除非當年未生產）的最低頻次；檢驗頻次應參考中國藥典，能滿足趨勢分析的需要（第二百三十五條）。同時，提出了對“重大變更或生產和包裝有重大偏差的，重新加工、返工或回收的（除非已經過驗證和穩定性考察）”批次產品，需額外增加持續穩定性考察批次數的要求（第二百三十六條）。此外，還要求新版GMP第三章中所指明的關鍵人員（尤其是質量受權人）應了解持續穩定性考察的結果，提出了在出現委托檢驗或外包情況時，對持續穩定性考察結果進行信息交流、控制的要求（第二百三十七條）。

在新版GMP第二百三十八條中，提出了在持續穩定性考察過程中，應對檢驗的結果及時進行趨勢分析，對出現不符合質量標準的結果或重要的異常趨勢應調查原因、評估風險，必要時要向藥監部門報告調查的結果及所采取的措施，甚至考慮主動召回已上市銷售的藥品，避免患者和企業承擔更大的風險。此外，還要求企業根據所獲得的全部數據資料，包括考察的階段性結論（屬于產品質量回顧的內容之一），撰寫持續穩定性考察完成后的總結報告并保存，還應當定期審核總結報告（第二百三十九條）。

穩定性考察報告內容至少包括：試驗目的、產品信息描述（包括產品名稱、劑型、產品編碼、產品批號、規格、包裝形式、有效期等）、樣品儲存條件（包括溫度、相對濕度）、試驗開始時間、考察周期、檢驗項目、質量標準號、限度要求，各取樣點的實際分析數據，最好以表格形式提交。另外，必須有試驗結果分析及初步結論。

變更控制

變更控制是對已上市藥品在生產、質控、使用等各個方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面變化時，所采取的對應措施，是最重要的質量管理工作之一。

新版GMP第二百四十條要求企業建立變更控制系統，其目的是防止質量管理體系實際運行過程中的隨意變更，確保持續改進得到及時有效的執行，保證變更不會引發不期望的后果，防止變更對產品質量產生不利影響，也強調QA 的質量參與力度。建立有效的變更控制系統也便于質量追溯。同時，強調了變更控制的范圍是所有影響產品質量的變更，明確了有些變更必須得到藥監部門批準方可實施，這就與藥品注冊管理中提出的變更控制要求相協同，有助于藥品生產監管與藥品注冊管理共同形成監管合力。另外，要對變更控制建立操作規程，在其中明確變更涉及的范圍（包含原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規程、廠房、設施、設備、儀器、生產工藝和計算機軟件等）及需要控制的流程（變更的申請、評估、審核、批準和實施）。變更控制應由質量管理部門指定專人負責（第二百四十一條）。

新版GMP第二百四十二條明確了對變更須進行預先評估。目的是評估變更對產品質量的潛在影響，強調了評估應具有科學性，可根據質量風險大小對變更分類管理，體現了風險管理的原則，明確了變更實施的要求，包括變更實施應有相應完整記錄。在具體實施中，變更前首先應對法規、市場、供應、質量風險、安全環境、健康、投資等因素進行風險評估，識別出變更對這些因素的影響程度。對于變更的分類，筆者建議將其分為三類：第一類是次要變更。即指對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響的變更，可采用簡化流程，經質量負責人批準即可實施；第二類是主要變更。即指需要通過相應的研究工作（如驗證、額外檢驗等）證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響的變更；第三類是重大變更。即指需要通過系統的研究工作（如驗證、額外檢驗及穩定性考察等）證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性沒有產生負面影響。主要變更和重大變更均需經過包括質量負責人在內的變更組織集體討論決定，重大變更還應由企業負責人批準，需要上報藥監部門批準的，要經過批準后方可實施。如果遇到過了特殊時期（或事件）時，該變更的內容和范圍還要復原的臨時性變更時，該臨時變更應描述清楚關閉條件和日期，在執行完畢關閉該變更即可。

新版GMP著重對與產品質量有關的變更做出了要求（第二百四十三條）：強調這類變更實施時，要對變更申請進行評估，企業在對變更評估后應制定變更實施計劃，計劃內容一般包括變更措施、完成日期和責任人等信息，實施計劃需得到質量管理部門審核批準后才能執行。要求企業從變更發起到實施全過程應有完整的相關記錄，已證明其變更控制的完整性。

對于影響藥品質量的主要因素（原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產工藝、主要生產設備等）的變更應謹慎，依據原有質量標準進行質量評估是不夠的，還應關注患者可能承擔的風險，需做好變更實施后最初至少三個批次的產品質量評估，若可能影響到藥品的有效期，還應對變更實施后生產的藥品進行穩定性考察，確保產品質量持續穩定，確保產品在有效期內的質量不因變更而產生不利影響（第二百四十四條）。

在具體實施該條款時，特別注意以下幾點：產品發生重大變更時，應當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質量進行評估，需要補充申請或備案的，應在取得備案或藥品注冊補充申請批件以后，才可以上市。不需要補充申請或備案的，應當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質量進行評估后，才可以上市。對變更實施后生產的至少三個批次藥品進行持續穩定性考察。

不管原料藥還是制劑，改變主要物料供應商應考慮變化后的物料與原使用物料的生產工藝是否相同，是否存在新的雜質，是否影響企業自身的工藝和產品質量，還應考慮這些變化帶來的新雜質，用現有的控制手段和分析方法是否能控制而且能被檢查出來，因此，需要做工藝驗證和穩定性考察。改變內包材供應商可僅作包裝驗證，再考察穩定性。根據包裝的用途，必要時做內包材與藥品的相容性試驗。在改變輔料的供應商可能會影響到產品的有效期（如防腐劑等）時，除做三批小樣評估、三批驗證外,需要考慮進行加速穩定性考察。

新版GMP特別強調了應確保與變更相關的文件均已修訂，保證變更后所涉及相關文件內容的一致性和相互匹配性，使質量管理體系能正常有效運行（第二百四十五條），明確了由質量管理部門負責保存所有變更控制文件和記錄，以便于追溯（第二百四十六條）。

偏差處理

在藥品生產中，偏差處理是質量保證體系及GMP不可或缺的組成部分。如何對所出現的偏差進行科學、有效與及時的調查，如何分析其原因并提出糾偏措施和預防措施，乃至決定產品是否放行，關系著患者用藥安全，體現著一家制藥企業的質量保證水平與GMP實施水平。

新版GMP首先提出了偏差處理總的原則要求：各部門負責人要對防止偏差產生承擔責任，要盡可能避免偏差的出現（第二百四十七條）。明確了企業要建立偏差處理操作規程，從制度上規定偏差報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施的偏差處理流程，并要對偏差處理進行記錄，以便進行系統的管理（第二百四十八條）。強調了任何偏差都應評估其對產品質量的潛在影響，應當依據對產品質量的潛在影響程度對偏差進行分類，并規定了重大偏差處理的原則（第二百四十九條）。

在具體實施過程中要特別注意，對于發生偏差的批次產品一般需做到以下幾點方可放行銷售：對發生偏差的根本原因已調查清楚；已經根據偏差產生根本原因制定了糾正和預防措施；產品質量影響評估已經完成。但是，往往由于有些預防措施需要較長時間才能完成，所以，如果偏差調查原因明確，而且可以采取有效措施消除影響，控制產品質量，偏差未關閉前可以放行產品。

與98版相比，新版GMP增加了偏差處理記錄的控制要求，并提出偏差處理質量調查、糾正措施的制定等要求。明確了偏差處理的程序，強調采取預防措施防止類似偏差的再次發生，對于重大偏差務必要徹底調查，找到根本原因（第二百五十條）。

偏差處理流程可概括為以下幾個階段：偏差確認、調查評估、實驗室調查、全面偏差調查、總結調查結果、偏差處理（含預防措施，以及物料或產品是否放行的決定）。在具體實施時應特別注意，預防措施不是糾正措施，應評估預防措施的有效性。另外，新版GMP第二百五十一條還明確了質量管理部門對偏差管理的責任：負責偏差的分類，保存偏差調查、處理的文件和記錄。

糾正措施和預防措施

GMP是一個預防型的法規，只有采取有效的糾正措施和預防措施，以及風險管理措施，才能保證藥品的安全有效、質量可控。

新版GMP第二百五十二條明確要求企業建立糾正措施和預防措施系統，提出了糾正措施和預防措施發起的主要信息來源途徑（投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢），并指出了糾正措施和預防措施是基于對問題科學分析和理解的基礎上提出問題解決方案。糾正措施和預防措施系統有助于企業持續改進產品和工藝，持續改進質量管理體系。

糾正措施和預防措施作為質量體系的重要組成部分，應按照新版GMP第二百五十三條要求的內容，建立單獨的糾正措施和預防措施操作規程，規范企業的糾正措施和預防措施處理方法，盡可能對已發現的不符合和其他不期望現象的根源采取糾正措施，防止重復出現；盡可能對潛在的已發現的不符合和其他不期望現象的根源采取預防措施，防止發生。

糾正措施和預防措施實施流程是：首先應識別出所有的不符合和其他不期望現象，進行風險評估并對已識別的風險進行分級，根據風險等級的不同制定糾正預防措施，對于糾正預防措施進行跟蹤、檢查，確認糾正預防措施按照預定的標準按時完成，同時確認糾正預防的合理性、有效性，最后關閉。實施糾正措施和預防措施必須有相應的文件記錄，并由質量管理部門保存（第二百五十四條）。

供應商的評估和批準

供應商提供的各種用于生產的物料，直接影響著最終產品的質量。對供應商質量體系的評估，是制藥企業GMP實施的外延，是保證生產出高質量藥品的重要因素。

新版GMP第二百五十五條明確了質量管理部門負責對“所有生產用物料”供應商獨立進行質量評估，牽頭對“主要物料”供應商進行現場質量審計的職責。明確了主要物料的確定原則（應綜合考慮企業所生產的藥品質量風險、物料用量以及物料對藥品質量的影響程度等因素，通常是指原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料）；物料供應商管理的重點是生產商。強調了質量管理部門評估工作的獨立性，企業法定代表人、企業負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙其對質量評估不符合要求的供應商行使否決權。在實際供應商確定工作中，可能需要考慮如價格、交貨周期、付款方式等問題，需多個部門參與，每個部門在其中承擔不同的職責，應各自批準其職責范圍內的相關內容，質量部門負責質量評估，行使質量審核權與質量否決權。

新版GMP第二百五十六條強調了企業應建立物料供應商評估和批準操作規程，明確了物料供應商的審計方式。對物料供應商的質量評估方式有多種，如對樣品進行檢驗；對供應商進行問卷調查；現場質量審計；樣品小批量試生產等。其中，需采用現場質量審計方式的，還應當明確審計內容、周期、審計人員的組成及資質。需采用樣品小批量試生產的，還應當明確生產批量、生產工藝、產品質量標準、穩定性考察方案。在具體實施過程中要注意，如果原輔料、內包裝材料的供應商不同，生產、合成工藝或者使用的溶劑、產生的雜質等就有可能不一樣，對藥品質量的影響也不盡相同，所以必須在研發階段開始進行質量評話，考察選定的生產廠家的物料對藥品的影響，對于內包材還應考察與藥品的相容性。

質量管理部需指定具有相關的法規與專業知識及經驗的人來管理供應商，負責物料供應商質量評估和現場質量審計，分發經批準的合格供應商名單（第二百五十七條）。

新版GMP第二百五十八條明確了供應商現場質量審計的具體內容和管理要求。特別強調了應核實供應商資質證明文件及檢驗報告的真實性，防止偽造；核實其是否具備檢驗條件；進一步對其質量保證體系進行第二方審核，最終出具現場質量審計報告。在實際實施中，若集團內企業已對物料供應商進行審計，集團內其他企業可以直接使用其審計結果和報告，但應保證審計內容和結果符合本企業的相關要求。

新版GMP第二百五十九條提出了對新主要物料供應商物料進行小批量試生產，并對試生產的藥品進行穩定性考察的要求。質量管理部對物料供應商的評估至少包括資質證明文件、質量標準、檢驗報告、企業對物料樣品的檢驗數據和報告。如進行現場質量審計的，還包括現場質量審計報告。進行樣品小批量試生產的，還包括小試產品的質量檢驗報告和穩定性考察報告（第二百六十條）。

新版GMP第二百六十一條明確對供應商變更的管理要求，進一步強調了改變主要物料供應商時，應對產品按常規生產規模和批量進行驗證，并對驗證批進行相應的穩定性考察。對主要物料供應商的定義，企業應根據自身產品質量風險來酌情規定。主要物料的供應商宜穩定，不宜經常改變。評估不是經檢驗符合原定產品的質量標準就結束了，還要從產品的預定用途去考慮。質量管理部門分發到物料采購、倉庫、質量控制實驗室等部門崗位的，經批準的合格供應商名單應符合第二百六十二條規定，名單內容至少包括物料名稱、規格、質量標準、生產商名稱和地址、經銷商（如有）名稱等，要注意控制版本，有變動時立即更新。

與98版相比，新版GMP增加了與主要物料供應商簽訂質量協議的要求（第二百六十三條），以利于制約供應商，形成有效的質量鏈，確保供貨質量穩定。簽訂的雙方主體應是法人單位。主要物料是指對產品質量有影響或有較大影響的物料，如原料，重要輔料、內包材等。不是所有的物料都需要簽訂質量協議。

新版GMP要求企業對物料供應商進行持續管理。質量管理部門要定期對物料供應商進行評估或現場質量審計，回顧分析物料質量檢驗結果、質量投訴和不合格處理記錄。當物料出現質量問題或物料的生產條件、工藝、質量標準和檢驗方法發生重大改變時，還應進行現場質量審計（第二百六十四條）。企業合格供應商一般包括主要供應商及備用供應商，有時可能相當長時間都未購買備用供應商物料，若是下次購買前，就應該重新進行評估。

新版GMP第二百六十五條要求企業對每家物料供應商建立質量檔案，質量檔案是對供應商進行管理的文件、記錄和報告（包括供應商的資質證明文件、質量協議、質量標準、樣品檢驗數據和報告、供應商的檢驗報告、現場質量審計報告、產品穩定性考察報告、定期的質量回顧分析報告等）。

新版GMP第二百五十七條至二百六十五條明確了被批準供應商的具體要求，進一步規范了制藥企業的供應商考核體系。

產品質量回顧分析

產品質量回顧分析是制藥企業實施GMP不可缺少的環節，它以PDCA（計劃、執行、檢查、糾正）為基礎，目的在于確認工藝穩定可靠，以及物料、產品現行質量標準的適用性，及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向，持續改進產品質量，是持續改進理念的具體體現。

新版GMP第二百六十六條明確了產品質量回顧分析的目的：確認藥品生產工藝穩定性與可靠性；原輔料與成品現行質量標準的適用性；及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進方向、頻次（每年）、范圍（所有生產的藥品）、方式（通常按品種，有合理的科學依據時也可按劑型分類進行）。同時，要求企業建立產品質量回顧分析操作規程，按照操作規程的規定，對上一年度生產的每一種或每一類產品進行質量回顧和分析，詳細說明所有生產批次的質量情況、不合格產品的批次處理及其偏差調查處理情況、各種變更情況、穩定性考察情況、生產廠房設施或設備確認情況、委托生產/檢驗的技術合同履行等情況。另外，對上次產品回顧報告中建議改進措施的適合性、有效性也應進行回顧。出具產品質量回顧分析報告，以規范該項工作，促進企業時時重視產品質量。

另外，要求企業對產品質量回顧分析的結果進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，及時而有效地完成整改（第二百六十七條）。筆者特別提醒，是否需要進行再確認或再驗證由回顧分析的結果決定，但無論回顧分析的結果如何，培養基模擬灌裝和最終滅菌產品的滅菌工藝驗證應定期進行。

對于委托加工生產的藥品，委托方和受托方之間應當在書面的技術協議中規定產品質量回顧分析中各方的責任，以達到產品質量回顧分析按時進行并符合要求的目的（第二百六十八條）。

藥品生產企業應制定產品質量回顧計劃，由質量部負責分派各部門/車間工作任務（如信息收集等），由QA人員對相關信息/數據進行趨勢分析，必要時組織相關部門進行討論和評價，對重大事項進行風險評估，形成產品質量回顧分析報告。產品質量回顧分析報告由質量負責人審批并分發各相關部門，原件永久保存。質量部向相關部門下達整改指令，各部門采取措施實施改進。QA負責CAPA的實施與跟蹤，將執行情況匯總在下年度回顧報告中。

投訴與不良反應報告

藥品質量關系到生命安危，制藥企業必須重視用戶對藥品質量的投訴，按照《藥品不良反應報告的監測管理辦法》及GMP要求，依法搞好藥品不良反應的報告與監測工作。

制藥企業必須建立藥品不良反應報告和監測管理制度，設立專門機構并配備專職人員負責管理（第二百六十九條）。這不僅是GMP的要求，也是一系列藥品管理法規及規章的要求。特別是《藥品不良反應報告的監測管理辦法》第五十八條規定了生產企業未建立藥品不良反應報告和監測管理制度，或者無專門機構、專職人員負責本單位藥品不良反應報告和監測工作的，“由所在地藥品監督管理部門給予警告，責令限期改正，可以并處五千元以上三萬元以下的罰款”。另外，管理不良反應的專門機構未必是質量管理部，可成立獨立的部門，也可歸屬于其他部門（如醫學部門），但質量受權人和質量負責人也應參與不良反應的工作。

制藥企業享有通過藥品獲取利潤的權利，就必須承擔藥品不良反應監測的義務，就應當主動收集、記錄、評價、處理藥品不良反應信息，主動對藥品嚴重不良反應組織調查、確認和及時處理（必要時召回產品），并按照法規要求向藥監部門報告（第二百七十條），主動控制可能存在的風險。投訴是患者或客戶對已上市產品的意見反饋，企業必須高度重視，應建立投訴處理操作規程，規定投訴登記、評價、調查和處理的程序，以及因可能的產品缺陷發生投訴時所采取的措施（包括必要時召回市售藥品），確保上市產品的質量（第二百七十一條）。

企業應安排具有一定資質的人，以及足夠的輔助人員負責調查和處理投訴，所有投訴、調查的信息應當向質量受權人通報，以便其了解投訴處理情況，全面掌握產品特性和知識（第二百七十二條）。

此外，所有投訴都應登記與審核，與產品質量缺陷有關的投訴要詳細記錄投訴的各個細節，并進行調查（第二百七十三條）。對于懷疑或存在缺陷藥品，還要考慮擴大調查的范圍，查明其他批次的藥品否受到影響（第二百七十四條）。

向投訴人換貨、退賠貨款不等于企業對投訴處理完畢，應發現投訴產品的質量缺陷，找到根本原因，并采取糾正和預防措施。因此，新版GMP第二百七十五條強調了作為投訴的結果而做出的所有決定和采取的措施都應予以記錄，并注明所調查相關批次產品的信息。

新版GMP第二百七十六條強調了定期對投訴進行回顧的管理要求，以便發現產品質量缺陷問題，必要時，應采取適當的后續措施，包括產品召回。若是出現重大質量問題（如生產失誤、藥品變質等）要及時采取相應措施，必要時還應當向當地藥品監督管理部門報告（第二百七十七條）。

目前，藥品安全性問題越來越受到重視。歐美等發達國家已通過建立一系列的風險管理制度體系降低藥品的風險，監測的范疇也從單純上市后監測擴展到貫穿于藥物研究、藥品審批、藥品上市的全過程監測，即“藥物警戒”。

藥物警戒貫穿藥品整個生命周期，是對于藥品相關所有問題的警戒，不僅局限于安全性，更包含有效性等其他與藥品相關的所有活動和問題，體現了對藥品問題的全方位管理。因此，藥物警戒在諸多方面對藥品不良反應監測加以了拓展，而這些拓展符合了對于藥品認識的客觀規律，因而藥物警戒是藥品不良反應監測發展的客觀需要和必然趨勢，我們必須跟上形勢的發展。

本文作者供職于江蘇蘇中藥業集團股份有限公司。