神經電信號記錄與刺激系統在深部腦電刺激治療中的應用

李瀟然，仲順安

(1.北京理工大學 信息與電子學院，北京 100081)

綜述與專論

神經電信號記錄與刺激系統在深部腦電刺激治療中的應用

李瀟然，仲順安

(1.北京理工大學 信息與電子學院，北京 100081)

深部腦電刺激是通過對腦部相應區域進行刺激，并記錄分析神經電信號，有效分析并治療多種神經精神障礙疾病。神經刺激器和電信號記錄器是該療法應用設備的核心。本文綜述了神經電信號、刺激和記錄系統的特點，介紹了系統的架構和基本單元模塊，分析了深部腦電刺激在神經疾病中的應用，并對未來發展趨勢做了總結。

深部腦電刺激；神經刺激器；神經信號記錄器；可植入式；治療

1 引言

通過外部電刺激對疾病進行治療、對神經電信號的采集、并檢測神經對于外部刺激的反饋，研制神經電信號的刺激、接收、采集、傳輸以及相應的信號分析設備是臨床醫學、生物醫學和電子技術的熱點交叉課題。神經電刺激、神經電信號分析的成果廣泛應用于疾病的分析、治療和監測等臨床醫學領域，對相關刺激與信號檢測模塊的性能要求也日益提升。

深部腦電刺激(deep brain stimulation，DBS)是多種神經精神障礙的有效治療手段，包括藥物治療難以治愈的帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、原發性震顫(essential tremor)、原發性肌張力障礙(primary dystonia)等[1-3]。1987年，A. Benabid發現，通過高頻電刺激傳遞雖然毀損丘腦腹中間核(VIM)，卻可以使得類似震顫的情況得到改善。這種創新的治療方法很快流行起來，因為電刺激是可逆的、可編程的，并且可以在大腦的兩側進行。這就是腦電刺激療法的起源，即深部腦電刺激[4-5]。

DBS治療方法主要是將電極通過立體定向技術、微電極記錄技術插入大腦中特定核團，用持續的高頻脈沖電刺激抑制不正常的腦核團放電，進而達到治療效果[6]；同時可通過微電極記錄神經電信號，神經信號調理與刺激系統的示意圖如圖1所示。

圖1 神經信號調理與刺激系統示意圖Fig.1 Schematic diagram of the neural signal recording and stimulation system

2 神經電信號及系統特點

2.1 神經電信號的基本特性

神經電信號主要分為局部場電位(local field potential，LFP)和動作電位(action potential，AP)或稱之為“尖峰”[7-9]。 動作電位是單個神經元的放電，描述了神經系統中信息的觸發。動作電位的尖峰的振幅通常低于500 μV，頻率約為100 Hz～10 000 Hz。局部場電位是當神經元組織被刺激時產生一組神經元的反射和放電，這種電信號的頻率較低，通常在100 Hz以下，幅度低于5 mV[10]。

2.2 系統設計特點

在實際應用中，系統需要滿足的幾個關鍵需求，比如功耗低、體積小、耐久性長、可靠性高以及盡量減少外部設備等[11-13]。為了減小在電極與組織界面處的損傷，皮質中的最大溫度增加量需要小于1℃，這相當于暴露的神經組織區域的最大功率密度為0.8 mW/mm2[14]；同時，低功耗也可以延長的電池壽命，增加設備使用時間。體積小、集成度高的神經接口芯片便于植入同時能降低成本。

神經刺激系統是通過在腦深部埋置刺激電極，將電刺激施加于與疾病相關的腦區內，使得神經元膜電位興奮，并產生相應的信號響應[13]。刺激的頻率、強度、脈沖寬度、波形的形狀等參數可以由腦外的控制器進行控制和調整[15-16]。刺激神經組織的信號通常在幾微安到幾毫安的電流范圍，將刺激電流注入高阻抗電極，需要較大的電壓工作范圍。由于長時間的直流電流和電荷積累可組織損傷，神經刺激器安全性設計的主要問題是正負電荷放電的平衡。

對于神經電信號記錄應用來說，芯片在設計制作過程中，主要考慮以下幾個關鍵問題。(1)神經電信號可以看作在較強環境噪聲中的一個低頻微弱的脈沖信號，擺幅大約是微伏特級，頻率范圍通常是從幾赫茲到幾千赫茲。(2)通常從電極檢測到的神經電信號中混合無法消除的噪聲，包括高頻電磁干擾、極化電壓干擾、50 Hz工頻干擾、周圍神經活動的干擾，以及微電極和大腦皮層接觸中產生的干擾[11]。(3)微電極的阻抗高，可以達到從幾千歐到幾兆歐，通常Pt/PtSi電極可以達到150 kΩ到300 kΩ[9]。(4)因為電極將被植入到腦組織，大功率消耗會產生強烈的熱輻射，這可能會導致永久性組織損傷[13]，安全問題也是系統關鍵要素，很多設計都針對低功耗進行改進[17-18]。

3 系統基本架構

植入式神經電信號記錄器和刺激器可分別作為一個獨立的芯片，也可以組合成一個整體系統，多采用多通道設計，基本系統框圖如圖2所示。

圖2 植入式神經刺激器和電信號記錄器系統框圖Fig.2 Block diagram of the implantable neural stimulator and electrical signal recording system

刺激器主要有電流型刺激和電壓型刺激兩種方法。電壓型刺激器是控制電極上的電壓，能量效率較高，但缺點是當神經組織的阻抗發生變化時，難以準確控制放電電荷量。電流型刺激器可直接控制電極間的電流，雖然功耗相比電壓刺激方法較高，由于向神經組織中放電的電荷量可直接正比于電流值，因此更方便于控制，安全性高，應用更廣泛[19-21]。

圖3 雙向電流刺激器脈沖示意圖Fig.3 Diagram of the biphasic current stimulation pulse divice

電流型的刺激器主要由多位的電流數模轉換器(digital to analog converter，DAC)構成，通過控制不同支路開關來調節放電的大小。很多刺激器設計都采用雙向(biphasic)的電流刺激[13,-22-24]，即一個正向脈沖放電后緊接著是等量電荷的負向脈沖，其示意圖如圖3所示。

神經信號記錄器主要由前端的低噪聲運算放大器、模數轉換器(analog to digital converter，ADC)等模塊構成，由于接收到的神經電信號比較微弱，需要放大器先將有用信號進行放大，避免有用信號淹沒在噪聲中，為了檢測和處理低振幅的神經信號，高信噪比是神經記錄電路的一個重要的考慮因素。然后將放大后的信號輸入至后級進行處理。ADC用于將模擬信號轉換為數字信號，便于信號處理電路進行分析。

為了靈活運用，減少體內植入部分和外部的連線，植入體內的部分與體外部分通常采用無線通信的方式[24-25]，因此還需要無線信號收發模塊對待發送的信號進行調制與放大，對接收的信號進行放大和相應模式的解調。

4 深部腦電刺激的應用

4.1 治療帕金森病

帕金森病是常見的神經系統退行性疾病，其發病率僅次于阿爾茨海默病 60歲以上的患病率為1%～2%[1]。帕金森病的常見癥狀有靜止性震顫、運動遲緩、姿勢步態障礙、平衡困難等。病理生理學研究表明由于基底節電路的異常，導致了神經放電的速度和模式變化異常[26]。目前，除了在丘腦VIM核，治療帕金森病主要是針對丘腦底核和蒼白球進行運動癥狀的控制[1]。DBS用于難治性帕金森病治療取得初步進展后，又在許多大型國際多中心臨床試驗中展開研究，包括美國的退伍軍人管理局[27]、德國的生活質量研究[28]、英國的PD Surge實驗[29]，以及荷蘭的NSTAPS[30]。這些試驗表明，在特定情況下，DBS的治療結果要優于藥物治療。

通過DBS控制帕金森病人的機體運動，主要是指運動癥狀惡化時，特別是在口服下一次劑量左旋多巴之前或有過多的運動障礙的出現。DBS治療使得帕金森病人開關現象(on-time和off-time)的“on-time”顯著增加，“off-time”減少，并使得左旋多巴誘導的運動障礙得到緩解。平均而言，運動障礙改善50%～80%，“off-time”減少約50%[1]。

4.2 治療原發性震顫

原發性震顫是最常見的運動障礙之一，其主要表現為雙臂顫抖，嚴重患者的日常生活。，通常采用口服藥物治療。然而大約50%的原發性震顫患者并不能通過藥物改善[31]。DBS在針對VIM核丘腦的基礎性震顫中成功地控制了手臂震顫，使部分患者的癥狀得到完全緩解[32]。在術后10～15年的長期隨訪中，DBS對雙臂震顫的改善仍達到60%～80%[33]。

4.3 治療肌張力障礙

肌張力障礙具有不自主性和持續性的特點，可分為原發性和繼發性。藥物療法對于原發性全身性肌張力障礙功效有限[34]，抗膽堿能藥物、苯二氮卓類藥物、巴氯芬和肉毒桿菌毒素注射是首選的治療藥物，然而癥狀緩解并不充分[1]。曾采用損毀術(丘腦腹外側核和蒼白球腹后部)治療某些肌張力障礙性疾病，并取得一定療效，但遠期效果不佳。而深部腦電刺激術克服了損毀術的諸多不良反應，已成為治療肌張力障礙的首選方案。原發性肌張力障礙患者手術效果較好，改善率可達到50%～60%。對于由外傷和藥物引起的肌張力障礙(也稱遲發性肌張力障礙)患者的改善也十分顯著[35]。DBS方法對運動過度性肌張力障礙、肌張力障礙性震顫、舞蹈病以及某些情況下的肌陣攣(例如肌陣攣肌張力障礙綜合征)效果更加明顯。而對于肌張力障礙繼發的關節方面的疾病似乎不能用DBS治療改善[36]。

4.3 治療藥物難治性癲癇

癲癇在人群中的發病率約為0.5-1%，其中約1/3的患者癥狀不能被抗癲癇藥物所控制，發展為難治性癲癇，在顳葉癲癇中難治性癲癇大于60%～70%。目前對于此部分患者主要采取手術切除癲癇灶的方案，但有40%的難治性癲癇患者為多發病灶，并不適合手術治療，且手術常會損傷正常腦功能，有些術后還有復發可能。難治性癲癇一直是臨床治療的一個難題[15]。1978年開始將DBS應用在癲癇治療，電刺激癲癇灶點及與癲癇密切相關的結構，如丘腦、尾狀核、下丘腦后部、Papez環路的結構和小腦等部位均可抑制癲癇發作。DBS的療效與刺激的部位、癲癇的類型以及刺激的參數密切相關。確定不同類型的癲癇所需要的最優化刺激參數和刺激靶點及刺激模式，尚需要大規模、多中心的隨機雙盲臨床試驗和Meta分析結果[15]。

此外，DBS還可用于頑固性疼痛、抽動穢語綜合征、重度抑郁癥等疾病的治療。

5 結束語

DBS是治療神經系統疾病的一個有效手段，在相關領域具有很廣泛的應用前景。進一步研究方向重點為闡明作用機理、拓寬適應癥、減小副作用，同時尋找更多刺激靶點；對于硬件開發工作者也提出了更加嚴格的性能要求，制備體積更小、功耗更低、精確度更高的神經刺激和神經電信號記錄設備，從而提高臨床治療效果。

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專家問答

問1： 尾靜脈注射時的注意事項

答：尾靜脈注射是動物試驗常用的操作方法，但嚙齒類動物因其體積小，尾靜脈細，尾靜脈注射時難度大。在操作時，應注意以下幾點：

(1)動物固定：尾巴拉直，防止尾巴擺動，動物固定好是注射成功的關鍵。

(2)尾部靜脈擴張：可以用酒精棉球擦拭尾巴，或者將尾巴泡在熱水中。

(3)注射位置：一般選擇嚙齒類動物尾部兩邊的靜脈，比較清楚并便于操作。

(4)注射點：注射時血管從遠端向近端注射，如果太遠血管太細，不好操作。

(5)避免靜脈栓塞：在靜脈注射時，如果有氣泡產生，或在注射細胞時細胞成團，可以引起靜脈栓塞，嚴重者可引起動物死亡。

(6)注射量：小鼠單次最大注射量為0.6 mL/只，大鼠單次最大注射量為4 mL/只，靜脈推注時速度不宜過快，否則會引起動物心臟負荷增加，給動物造成傷害。

問2：動物實驗中灌胃與將受試物添加到飼料中哪個更好一些？

答：在動物實驗時，常需要將受試物口服給予動物。可采用動物灌胃、添加到飼料中或飲水中。對于不溶于水的受試物，常采用動物灌胃和添加到飼料中，這兩種方法各有利弊。

動物灌胃：給藥劑量和給藥時間準確，可以保證動物在規定時間內全部服下。對操作人員技術要求高，操作不當可以造成動物窒息死亡。捉拿動物和灌胃操作時會對動物造成不適，嚴重時動物會抓傷咬傷操作人員。

添加到飼料中：動物自由進食，符合生理過程，沒有灌胃對動物造成的不良刺激，但不能準確掌握給藥劑量和給藥時間，不同動物之間易造成食用差異。對照動物與給藥動物可能因食物中藥物存在而造成攝食量的差異。

在選擇口服方法時，要綜合考慮以下因素：

(1)受試物的種類：如果是藥物，要準確確定給藥劑量和給藥時間，應采用灌胃法；如果是食品(含保健食品)，盡量模擬自然界人類食用的方法，最好采用添加到飼料中。

(2)受試物的味道：如果有特殊味道，動物不愿意接受，味道影響食欲，多采用灌胃法；如果無特殊異味或味道芳香，動物喜食，可采用添加到飼料中。

(3)受試物的保存條件：如果不能常溫保存，應現用現配，在規定時間內服用，只能采用灌胃法。

(4)受試物的體積：如果體積太大，不能一次灌胃，短期內可采用分次灌胃；長期服用只能添加到飼料中。

(感謝中國醫學科學院醫學實驗動物研究所高虹研究員的解答)

Application of neuroelectrical signal recording and neural stimulation system in deep brain stimulation therapy

LI Xiao-ran, ZHONG Shun-an

(School of Information and Electronics, Beijing Institute of Technology, Beijing 100081, China)

Deep brain stimulation is a therapy that stimulates the corresponding areas of the brain, records and analyzes neural signals, and to effectively treat a variety of neuropsychiatric disorders. Neural stimulator and electrical signal recording system is the key device of this therapy. This paper reviews the characteristics of neuroelectrical signals, stimulation and recording systems, introduces the architecture and basic module of the system, analyzes the application of deep brain electrical stimulation in neurological diseases, and summarizes the future trend.

Deep brain stimulation; Neural stimulation; Neural signal recording; implantable; Therapy

李瀟然(1989-)，女，博士生，集成電路設計，E-mail: xiaoran.li@aliyun.com。

仲順安(1957-)，教授，博士生導師，電子科學與技術，E-mail: zhongsa@bit.edu.cn。

R-33

A

1671-7856(2017) 02-0093-05

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.02.017

2016-10-10