不同連續性血液凈化介入時機對老年多臟器衰竭合并急性腎損傷預后的影響

劉鍵++杜秀++劉麗++李菲++苗平

[摘要] 目的 探討不同連續性血液凈化（CRRT）介入時機對老年多臟器衰竭（MODS）合并急性腎損傷（AKI）患者預后的影響。方法 選擇解放軍第四六四醫院2014年12月～2016年8月老年MODS并接受CRRT治療的患者96例，根據CRRT治療前AKI分期將患者分為3組，每組各32例，A組患者在AKI 1期開始CRRT治療，B組患者在AKI 2期開始治療，C組患者在AKI 3期開始治療。觀察比較三組患者首次CRRT治療前的血常規、腎功能、電解質、C反應蛋白（CRP）、白介素（IL）-18/IL-6、尿液中性粒細胞凝膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、B型尿鈉肽（BNP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、APACHEⅡ評分，14、28 d腎功能恢復率以及14、28 d生存率。結果 A組、B組14、28 d生存率均高于C組（P < 0.05），A組腎功能恢復率高于B組、C組（P < 0.05），三組間治療前CRP、IL-18/IL-6、NGAL、BNP、TNF-α、APACHEⅡ評分差異有統計學意義（P < 0.05）。回歸分析發現：NGAL、BNP、APACHEⅡ評分是患者預后的獨立影響因子（P < 0.05）。結論 老年MODS患者如合并AKI，應盡早開始CRRT治療，可有效改善患者預后。介入時機除了AKI分期以外，還可參考NGAL、BNP、APACHEⅡ等綜合分析。

[關鍵詞] 連續性腎臟替代治療；多臟器功能不全綜合征；急性腎損傷

[中圖分類號] R459.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（b）-0106-05

Influence of timing of initiation of continus renal replacement therapy on prognosis of geriatric patients with multiple organ failure and acute kidney injury

LIU Jian1 DU Xiu1 LIU Li1 LI Fei1 MIAO Ping2 YANG Daihua3 WANG Xiangjie1

1.Department of Nephrology， 464 Hospital of PLA， Tianjin 100853， China； 2.Department of Hand and Feet Surgery， 464 Hospital of PLA， Tianjin 100853， China； 3.Department of General Surgery， 464 Hospital of PLA， Tianjin 100853， China

[Abstract] Objective To investigate the influence of timing of initiation of continues renal replacement therapy （CRRT） on the prognosis of geriatric patients with multiple organ failure （MODS） and acute kidney injury （AKI）. Methods From December 2014 to August 2016， in 464 Hospital of PLA， 96 geriatric MODS patients with CRRT were selected. The patients were divided into 3 groups according to AKI stages， with 32 patients in each group： group A （CRRT started at AKI stage 1）， group B （CRRT started at AKI stage 2） and group C （CRRT started at AKI stage 3）. The blood routine， renal function， electrolyte， CRP， IL-18/IL-6， NGAL， BNP， TNF-α， APACHEⅡ score before first CRRT， survival rate and recovery rate of renal function in 14， 28 d in different group were compared. Results The survival rate of group A and group B were higher than that of group C （P < 0.05）. Renal function recovery rate in group A than was higher group B and group C （P < 0.05）. CRP， IL-18/IL-6， NGAL， BNP， TNF-α and APACHEⅡ score before CRRT of three groups were compared， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Regression analysis showed that： NGAL， BNP， APACHE II score were independent factors for patients' prognostic （P < 0.05）. Conclusion Geriatric patients with MODS and AKI should start CRRT as soon as possible， which can effectively improve the prognosis of patients. In addition to the AKI classification， NGAL， BNP， APACHE integration should be considered as timing references.

[Key words] Continues renal replacement therapy； Multiple organ dysfunction syndrome； Acute renal injury

老年多臟器功能衰竭（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是老年危重急癥之一。其誘因、發病機制、進展速度、治療效果等方面與一般成人（MODS）有許多不同之處[1-4]。早期文獻報道MODS合并腎功能衰竭患者病死率可高達86.9%[5]。而近年的研究發現，連續性血液凈化（continus renal replacement therapy，CRRT）不僅可以起到腎臟替代作用，還可以調節水電解質平衡，減輕循環負荷，清除炎癥介質[6]，維持內環境穩定[7]，促進多器官功能恢復[8]，是老年MODS理想的基礎支持治療方式，可顯著降低患者死亡率[9-12]。基于急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）RIFLE分期的研究發現MODS患者早期進行血液凈化治療可更好地改善預后[13]，但也有研究結果顯示早期CRRT治療并不能改善患者預后，甚至有害[14]。因此連續性腎臟替代治療（CRRT）作為目前重癥AKI 患者重要的治療手段，其開始時機的選擇仍然是目前爭議的熱點[15]。本研究針對老年MODS合并AKI患者，探討不同CRRT介入時機對改善預后的影響，為臨床提供參考，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇解放軍第四六四醫院2014年12月～2016年8月老年MODS接受CRRT治療的患者96例，其中男54例，女42例，年齡60～85歲，平均（70.14±6.62）歲。MODS誘發疾病：肺部感染32例，急性腦血管病19例，心血管急癥25例，急性腎功能衰竭12例，手術5例，肝硬化3例。分組：根據CRRT治療前AKI分期，將患者分為三組，每組各32例，A組患者在AKI 1期開始CRRT治療，B組患者在AKI 2期開始治療，C組患者在AKI 3期開始治療。三組患者入院時性別、年齡、腎功能、尿量、急性生理學和慢性健康評估Ⅱ評分（APACHEⅡ評分）等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。AKI的診斷及分期標準均參考KDIGO-AKI診治指南[16]，診斷標準：48 h內血肌酐上升≥26.5 μmol/L（0.3 mg/d）或7 d內血肌酐升至基線值1.5倍以上。分期標準：1期：血肌酐升至基礎值的1.5～1.9倍或增加≥26.5 μmol/L，尿量< 0.5 mL/（kg·h），持續6 ～12 h；2期：血肌酐升至基礎值的2.0～2.9倍，尿量<0.5 mL/（kg·h）持續時間 ≥12 h；3期：血肌酐升至基礎值的3.0倍或肌酐升高至≥353.6 μmol/L或開始進行腎臟替代治療，無尿 ≥12 h。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①年齡≥60歲。②診斷多器官功能不全綜合征。③存在AKI并接受CRRT治療的患者。

排除標準：①入院前曾接受CRRT治療者；②因經濟或其他非病情因素被迫中止CRRT治療者；③臨床資料不完整者。

1.3方法

1.3.1 治療方案 所有患者首先經內科保守治療，患者病情仍無改善，多器官損傷逐漸加重，合并AKI后行CRRT治療。血管通路采用股靜雙腔靜脈置管建立血管通路。血液凈化設備為GAMBRO PRISMA FLEX，管路使用配套的耗材。置換液使用GAMBRO U200在線生成，成分與標準血液濾過液相同。全過程嚴格無菌操作。治療模式均采用CVVH模式，置換液為后稀釋。血流量150～200 mL/min。置換液治療劑量為40 mL/（kg·mL）。每次治療時間持續8～48 h。超濾速度結合患者血壓及當天出入平衡每天調整。抗凝：有出血傾向者生理鹽水沖洗管路，50～150 mL/h。無出血傾向者肝素鹽水預沖管路后，追加低分子肝素2～4 U/（kg·h）。

1.3.2 觀察指標 患者14、28 d生存率、腎功能恢復率。治療開始前血常規、腎功能、電解質、C反應蛋白（CRP），血清白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、B型尿鈉肽（BNP），尿液中性粒細胞凝膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、白介素18（IL-18），APACHEⅡ評分[17]。腎功能恢復率=肌酐恢復至基線例數/總例數×100%。

1.3.3 檢測方法 血常規采用庫貝爾MC-300自動檢測。血肌酐、尿素氮采用美國貝克曼-庫爾特公司LX20全自動生化分析儀酶電極法測定。CRP采用芬蘭quikread檢測儀免疫比濁法測定。BNP采用Biosite公司的BNP-TRIAGE免疫熒光法檢測。NGAL、IL-18、IL-6、TNF-α采用酶聯免疫法（enzyme linked immune sorbent assay，ELISA）檢測，試劑盒由美國R&D公司提供，均按說明書操作。

1.4 統計學方法

采用統計軟件SPSS 22.0對數據進行分析，正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。等級計數資料采用秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者生存率及生存曲線

A組患者14、28 d生存率高B組和C組，差異有統計學意義（P < 0.05）（表2）。Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

2.2 腎功能恢復率

三組患者14、28 d腎功能恢復率比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 首次CRRT治療前各指標

與急性腎損傷相關的指標（尿液IL-18、NGAL），與心衰的指標（BNP），與炎癥相關的指標（血清CRP、TNF-α、IL-6），與患者多器官狀態有關的APACHEⅡ評分，三組差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 首次治療前各指標對患者28d生存率的預測作用

以28 d是否生存為因變量，以首次CRRT治療前NGAL、BNP、TNF-α、CRP、IL-18、IL-6、 APACHEⅡ為自變量。單因素Logistic回歸分析：NGAL、BNP、CRP、IL-18、APACHE Ⅱ為預后的影響因素（表5）。采用向前進入法進行多因素回歸分析：NGAL、BNP、APACHE Ⅱ三項指標進入回歸方程，為預后的影響因子（表6）。

2.5 預后影響因素與AKI臨床分期的相關性

作為CRRT主要介入指征的AKI臨床分期，與首次治療前NGAL正相關（r = 0.665，P < 0.01），與首次治療前BNP正相關（r = 0.489，P < 0.01），與首次治療前APACHEⅡ正相關（r = 0.376，P < 0.01）。

3 討論

改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）[18]出版了急性腎損傷的診治指南。指南中提出CRRT在AKI 中的應用指征：①存在危及生命的水、電解質及酸堿平衡紊亂時應緊急啟動 RRT。②應全面考慮患者的臨床背景，是否存在能被CRRT 改善的病情，綜合實驗室檢測結果的變化趨勢，而非僅觀察尿素氮和肌酐水平。

但各種指南中，均未明確提出CRRT治療MODS合并AKI的具體介入時機。Ronco等[19]的研究發現，早期CRRT 治療可阻斷單器官功能障礙向多器官功能障礙發展的連鎖反應，從而改善預后。Karvellas等[20]的Meta分析結果也顯示，早期腎臟替代治療能降低重癥AKI 患者的病死率。但胡振杰等[21]根據AKIN 標準將危重患者分為AKIN 1、2、3級組，結果顯示早期（AKIN 1級或2級）CRRT治療不能改善重癥AKI患者的預后。但該研究樣本量小、容易出現選擇性偏倚。還有回顧性研究[22]根據KDIGO分級標準，發現AKI 1級或2級階段進行CRRT治療，可有效改善危重患者預后。但該研究中患者的AKI分級構成比不均衡，未比較患者入院時基線資料，以轉出ICU為存活標準過于籠統。

本研究以老年MODS合并AKI患者為觀察目標，為保證數據的詳細和完整性，采用了前瞻性設計。入組時的基線資料，各組患者差異無統計學意義（P > 0.05），可比性較好。CRRT治療開始后，A組患者14、28 d生存率均高于另外兩組（P < 0.05），而B組患者預后又高于C組（P < 0.05）。提示老年MODS患者，一旦合并AKI，應盡早進行血液凈化治療。腎功能恢復率三組差異有統計學意義（P < 0.05），提示早期CRRT的介入，更有利于AKI的恢復。而MODS發展的過程中，炎性介質、細胞因子均起到一定作用。三組間首次CRRT治療前NGAL、BNP、TNF-α、CRP、IL-18、IL-6、APACHEⅡ差異有統計學意義（P < 0.05），說明患者AKI進展常伴隨MODS的加重，上述指標可為更合理的介入時機提供參考依據。進一步的回歸分析發現，首次CRRT治療前NGAL、BNP、APACHEⅡ是28 d生存率的獨立影響因子（P < 0.05）。其中尿NGAL[24]是反映急性腎損傷的指標，敏感度優于傳統的肌酐、尿素氮，近年越來越受到重視。血清BNP的增高，與充血性心力衰竭密切相關。APACHEⅡ是目前臨床上重癥監護病房應用較廣泛的危重病病情評價系統[24]。涉及患者一般狀況，生命體征，血常規、血氣分析、電解質、腎功能等，理論最高分71分，分值越高病情越重。且這三項指標均和AKI分期有一定的相關性，提示CRRT的介入時機不僅應考慮AKI分期，還應結合首次治療前的NGAL、BNP、APACHEⅡ綜合作出判斷，早期干預治療。

綜上所述，本研究結果顯示，對于老年MODS合并AKI的患者，基于KDIGO-AKI分級的早期CRRT介入，可以有效改善重癥AKI 患者的預后，但考慮到本研究同時也存在一些不足之處：單中心，樣本量較小，CRRT治療對藥物的清除作用等因素未考慮在內，因此需今后進一步擴大樣本量進行研究。

[參考文獻]

[1] 黃清明.老年多器官功能衰竭60例臨床分析[J].世界最新醫學信息文摘，2015，15（48）：68-71.

[2] 蘇建宏.60例老年內科疾病多器官功能衰竭分析[J].中外醫學研究，2015，13（30）：114-115.

[3] 譚清武，李慶華.老年多器官功能不全綜合征的研究現狀[J].中國康復理論與實踐，2007，13（1）：48-50.

[4] 朱鵬立.重視老年多器官功能不全的綜合評估[J].創傷與急診電子雜志，2014，2（3）：1-4.

[5] 錢小順，薛橋，劉雪紅，等.1605例老年多器官功能衰竭的臨床分析[J].中華老年多器官疾病雜志，2002，1（1）：7-10.

[6] 楊新軍，吳廣禮.連續性血液凈化對多器官功能障礙綜合征患者免疫狀態的調節[J].臨床誤診誤治，2014，27（5）：108-112.

[7] 胡麗蓉.連續性血液凈化（CBP）治療危重癥患者對機體氧化抗氧化指標的影響研究[J].黑龍江醫藥，2014，27（6）：1299-1301.

[8] 許傳潔.連續血液凈化治療ICU中多器官功能障礙綜合征患者的臨床分析[J].吉林醫學，2015，36（13）：2782.

[9] 趙黎，阮華玲，陳華茜，等.不同血液凈化方式治療多器官功能障礙綜合征的療效比較[J].中國血液凈化，2010， 9（10）：542-545.

[10] 周艷萍，梁偉.血液凈化在全身多器官功能衰竭中的應用[J].世界最新醫學信息文摘，2016，16（68）：70.

[11] 費沛，張慶紅，程鵬.連續血液凈化治療多器官功能障礙綜合征療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2016，25（4）：426-428.

[12] 包紅珠.連續性血液凈化對重癥肺炎合并多器官功能衰竭的影響[J].中國醫學前沿雜志（電子版），2014，6（11）：44-47.

[13] Vinsonneau，C，Monchi，M. Timing of initiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury [J]. JAMA，2016，316（14）：1497-1498.

[14] Vinsonneau，C，Monchi，M. Too early initiation of renal replacement therapy may be harmful [J]. Crit Care，2011， 15（1）：112.

[15] 單福軍，李鑫宇，劉丹穎，等.連續性血液凈化在急性腎損傷伴MODS患者中的治療時機及預后分析[J].山東醫藥，2014，54（28）：70-72.

[16] 雷瑩，聶晟，孫丹華，等.中國危重癥住院患者急性腎損傷的流行病學分析[J].南方醫科大學學報，2016，36（6）：744-750.

[17] 杜昀澤，崔金鈴，金濤，等.APACHE II及MODS評分預測ICU危重癥患者預后的價值[J].天津醫藥，2004，32（3）：149-151.

[18] 郭錦洲.改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）臨床實踐指南：急性腎損傷[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2013， 22（1）：57-60.

[19] Ronco，C，Bellomo，R. Acute renal failure and multiple organ dysfunction in the ICU： from renal replacement therapy （RRT） to multiple organ support therapy （MOST）[J]. Int J Artif Organs，2002，25（8）：733-47.

[20] Karvellas，CJ，Farhat，MR，Sajjad，I，et al. A comparison of early versus late initiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury：a systematic review and meta-analysis [J]. Crit Care，2011， 15（1）：R72.

[21] 胡振杰，劉麗霞，趙聰聰.連續性腎臟替代治療開始時機對合并急性腎損傷重癥患者預后的影響[J].中華危重病急救醫學，2013，25（7）：415-419.

[22] 周景霞，尤丕聰，劉春濤，等.探討急性腎損傷分期的KDIGO標準在選擇連續性血液凈化治療介入時機中的指導意義[J].中華危重病急救醫學，2013，25（7）：420-423.

[23] 徐磊，徐曉萍，應春妹.NGAL在成人心臟術后急性腎損傷中的早期應用價值探討[J].檢驗醫學，2014，29（2）：139-142.

[24] 包玉華，沈浩亮，王霆，等.連續性血液凈化對膿毒癥合并多器官功能障礙綜合征血流動力學和炎癥介質清除效能的臨床研究[J].南京醫科大學學報（自然科學版），2015，35（1）：99-101.

（收稿日期：2016-11-20 本文編輯：蘇 暢）