不對稱催化脫羧-Mannich反應的研究進展

羅真理

（溫州大學 化學與材料工程學院，浙江 溫州 325035）

脫羧-Mannich反應的研究對多數含β-氨基取代結構單元的天然產物和藥物活性中間體存有潛在的應用價值。因此，基于催化β-羰基羧酸與亞胺類化合物發生脫羧-Mannich反應合成天然產物和藥物中間體的研究被大量報道。例如 1917年Robinson課題組選用廉價易得的甲胺、1，4-二丁醛等原料，在水溶液中通過脫羧-Mannich反應合成得到了藥物中間體（±）托品酮。這是第一例直接催化脫羧-Mannich反應合成藥物分子的研究報道[1]。

Scheme 1

1976年，Herbert小組報道了甲醇溶液中β-羰基羧酸化合物與1-吡咯啉發生脫羧-Mannich反應，反應產物β-氨基取代的酮化合物在苯溶劑室溫下與 3，4-二甲氧基苯乙醛發生縮合，反應產物經過后續氫化還原順利轉化得到生物堿 septicine7，而septicine7是抗癌藥物的重要中間體[2]。

Scheme 2

1985年，Hootele.C小組選用苯甲酰乙酸對環狀亞胺發生脫羧-Mannich反應，得到的反應產物β-氨基取代酮經過硼氫化鈉進一步氫化還原可以成功轉化為含氮六元環結構的β-氨基醇類生物堿，通過手性拆分可以分離得到非對映異構體[3]。

Scheme 3

1 手性金屬試劑催化的不對稱脫羧-Mannich反應

脫羧-Mannich反應早有報道，但是不對稱催化脫羧-Mannich反應近年來才有研究報道。2009年，由Shibasaki和Kanai兩課題組合作報道了氰基乙酸與亞胺類化合物可以良好的收率和中等至優異的對映選擇性發生不對稱脫羧-Mannich反應，這是第一例利用手性金屬試劑催化不對稱脫羧-Mannich反應合成β-取代氨基酸衍生物的研究報道。通過對不同類亞胺化合物的探究發現，該反應條件對芳香族亞胺與脂肪族亞胺均適用[4]。

Scheme 4

以上Shibasaki和Kanai研究工作大大激發了有機化學研究工作者對不對稱催化脫羧-Mannich反應的探索熱情。2012年，Tian小組選用3% mol三氟甲磺酸鑭或者5% mol三氟甲磺酸鐿催化β-羰基羧酸化合物與手性受體亞磺?；鶃啺被サ牟粚ΨQ脫羧-Mannich反應，以良好的產率與優異的非對映選擇性得到一系列β-氨基取代的酯類化合物。值得注意的是，作者利用高分辨質譜檢測到了反應中間體，提出了反應先進行親核加成后脫羧的機理[5]。

Scheme 5

隨后，Nakamura 噁課題組選用溴化鈀與手性 唑啉配體絡合形成的手性金屬試劑作催化劑，用三氟甲磺酸銀作脫羧輔助劑，不對稱催化氰基乙酸和Ts-亞胺發生脫羧-Mannich反應，通過對受體的研究發現，一系列不同的亞胺在這一反應中都適用。該報道提供了一種簡單有效合成β-氨基取代腈類及其衍生物的方法[6]。

Scheme 6

2 手性小分子催化的不對稱脫羧-Mannich反應

2007年，Ricci和Pettersen合作報道了有機小分子金雞納堿衍生物不對稱催化丙二酸半硫酯與亞胺發生脫羧-Mannich反應，以良好的收率和中等的對映選擇性得到β-氨基取代硫酯。這是第一例有機小分子催化的不對稱脫羧-Mannich反應，而所得產物β-氨基取代硫酯是合成光學活性β-氨基酸的重要前體，體現了該研究在方法學與合成上潛在的應用和研究價值[7]。

Scheme 7

為進一步探究該反應脫羧加成反應的機理，Ricii小組把底物變更為甲基硫酯丙二酸酯時發現，反應進行得非常緩慢。基于這些實驗觀察，提出了該反應的機制：在丙二酸半硫酯通過催化劑去質子化之后，可發生脫羧反應以形成硫代乙酸烯醇化物，其被催化劑的酸性羥基活化,然后最終產物由該硫代乙酸烯醇化物對亞胺的不對稱加成反應形成。

Scheme 8

2011年Tan課題組開發了一種雙環胍手性小分子催化劑，可高效催化取代丙二酸單硫酯與 Ts-亞胺的不對稱脫羧-Mannich反應，通過使用電噴霧電離（ESI）質譜分析和 DFT計算表明，丙二酸單硫酯經過活化產生中間體烯醇化合物，進而對 Ts-亞胺發生加成反應，之后脫去羧基得到最終反應產物[8]。

Scheme 9

隨后2012年，Lu教授課題組研究報道了在雙功能小分子催化劑的作用下，β-酮酸和亞胺發生不對稱脫羧-Mannich反應并以優異的產率和中等至良好的對映選擇性制備了一系列的β-氨基取代酮及其衍生物[9]。

Scheme 10

同年，由Shibata和Nakamura小組共同研究了8-喹啉磺?；痣u納堿催化的丙二酸單硫酯與靛紅BOC亞胺之間的高立體選擇性脫羧-加成反應。X-射線晶體學分析顯示，催化劑中磺酰胺活潑氫和8-喹啉基氮原子之間的氫鍵在實現該反應的對映體選擇性方面起重要作用[10]。

Scheme 11

第一個氫鍵導向的不對稱催化β-酮酸與酮亞胺發生脫羧曼尼希反應的研究由馬亞軍教授課題組2013年報道。在基于糖基衍生的氨基-硫脲催化劑作用下，反應物以高產率和優異的對映選擇性獲得產物，可用于合成一系列含季碳手性中心的喹唑啉酮衍生物。研究人員使用該方法成功合成了抗HIV非核糖核苷酸類逆轉錄酶抑制劑DPC 083[11]。

Scheme 12

3 結 語

脫羧-Mannich反應構建碳雜鍵的是一類重要反應，本文介紹了最近幾年不對稱催化脫羧-Mannich反應的研究進展，可以看出不對稱脫羧-Mannich反應具有重要的研究意義。

[1]Robinason, R.J. Chem. Soc. 1917, 876-899.

[2]Herbert, R.J.Chem. Soc. Chem. Commun., 1976, 450-451.

[3]Halin, F.Tetrahedron., 1985,41, 2891.

[4]Masakatsu Shibasaki,J. Chem.Soc.2009,131, 9620-9611.

[5]Yang, C. F.Org. Lett., 2012,14(12); 3092-3095.

[6]K. Hyodo,Chem, Eur. J.2013,19, 4128

[7]A. Ricci, D.Adv. Synth. Catal. 2007,349, 1037-1040.

[8]Y. H. Pan,Chem. Eur. 2011,17, 8363-8370.

[9]Jiang, C.J. Org. Chem., 2012,8: 1279-1283

[10]N. Hara, S.Chem. Eur. J. 2012,18, 9276-9280.

[11]Yuan, H.Angew. Chem., Int. Ed., 2013,52, 3869-3873.