關于纈沙坦分散片的研制及含量測定方法的研究

于婷+楊磊

摘 要：目的 對纈沙坦分散片進行制備并且對其含量測定方法進行研究。方法 利用正交法篩選出最佳條件的制備處方。采用高效液相色譜法對3批纈沙坦分散片的含量進行測定。結果 檢測樣品在1.5 min內可完全崩解并且含量穩定。結論用篩選出的處方所制備的纈沙坦分散片具有分散均勻，崩解快并且含量符合限度要求的特點。

關鍵詞：纈沙坦；分散片；正交法；高效液相色譜法

纈沙坦（Valsartan），化學名：N-（1-氧戊基）- N-4-2-（1H-4唑-5-基）苯基芐基-L-纈氨酸，是繼鈣離子通道阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）之后又一新型抗高血壓藥，系一種血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ） AT1受體拮抗劑，避免了鈣拮抗和ACEI的不良反應[1]。分散片兼有片劑和液體制劑的優點，具有分散狀態佳，崩解時間短，藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反應少，服用方便等特點[2]。本文介紹了對纈沙坦分散片進行制備并且對其含量測定的方法。

1 試藥與儀器

1.1 試藥 纈沙坦原料藥（珠海潤都制藥股份有限公司，批號20150813）；纈沙坦對照品（麗珠集團常州康麗制藥有限公司，批號20150522）；纈沙坦分散片（自制，80 mg/片，批號20160415、20160416、20160417）；所用輔料均為藥用輔料；所用試劑均為分析純。

1.2 儀器 電子天平（BSA224S賽多利斯）；智能溶出試驗儀 （ZRS-8天津大學無線電廠）；片劑四用測定儀（78X上海黃海藥檢儀器廠）；高效液相色譜儀（1100美國安捷倫公司）；沖壓片機（ZP-33 上海天祥-健臺制藥機械有限公司）。

2 制備

2.1 處方及制備工藝：纈沙坦和交聯聚乙烯吡絡烷酮（PVPP）、微晶纖維素（MCC）、微粉硅膠、十二烷基磺酸鈉（SLS）及乳糖混合過100目篩，混勻后用PVP醇溶液濕法制粒，過40目篩，置于干燥箱內60℃干燥4 h，30目篩整粒，加入低取代羥基丙纖維素（L-HPC）和硬脂酸鎂混合均勻，壓片即可。

2.2 處方篩選：將崩解劑和溶脹性輔料比例通過正交實驗確定最佳處方，以此進行篩選。將制備分散片的主要影響因素PVPP、 SLS 、硬脂酸鎂以及PVP醇溶液濃度，各分成3個水平，按L9（34）正交實驗表進線篩選，因素及水平見表1，以體外溶出度為考察指標。

體外溶出度正交實驗方案和結果見表2：

表2中的極差R數據表明：PVPP和PVP醇溶對分散片的影響較大，而SLS和硬脂酸鎂對分散片的影響不明顯?？紤]到藥品輔料成本，最終確定的處方為：A2B1C2D3。選用硬脂酸鎂作潤滑劑易與顆?；靹颍瑝浩笃婀饣烙^[3]。根據篩選出的處方，制備了3批纈沙坦分散片樣品，所制得的分散片溶出性好、外觀平滑。

3含量測定

3.1 色譜條件：色譜柱為Diamonsil—Cl8柱（200 mm×4.6mm，5 μm），流動相為乙腈∶水（50∶50），流速為1.0 ml/min，檢測波長為270 nm，柱溫為室溫。

3.2 線性實驗：精密稱取纈沙坦對照品80 mg，置于100 ml容量瓶中，加流動相溶解稀釋至刻度，搖勻。然后精密量取1，2，4，6，8ml至10 ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻。再各取上述溶液20 μl注入液相色譜儀中，最后以藥物峰面積A對濃度C（μg/ml）進行線性回歸。得到的回歸方程：A=16150C-8 762.7，r=1.000，結果表明纈沙坦對照品濃度在7.5～62.3 μg/ml范圍內與藥物峰面呈線性關系。

3.3 回收率實驗：分別精密稱取纈沙坦對照品40，60，80 mg，共9份，分別置于100 ml容量瓶中，模擬纈沙坦分散片處方工藝制成樣品，加流動相溶解稀釋至刻度，搖勻。然后精密量取2ml置100ml容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另外精密稱取纈沙坦對照品10 mg，加流動相稀釋制成濃度為10 μg/ml的溶液，作為對照品溶液；取供試品與對照品溶液各20μl注入液相色譜儀中，按外標法測定峰面積，并計算回收率。三種不同濃度的樣品平均回收率分別為（99.26±1.53）%，（99.17±1.12）%，（99.22±1.28）%（n=9），三種不同濃度的纈沙坦樣品的RSD分別為1.53%，1.12%，1.28%（n=9），回收率良好。

3.4 樣品含量測定：取本品15片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于纈沙坦80 mg），置于100 ml容量瓶中，加適量流動相其使溶解，定容，搖勻。再精密量取2 ml溶液置于50 ml容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻。最后取20μl溶液注入液相色譜儀分析；另外精密稱取纈沙坦對照品，用流動相溶解稀釋成10 μg/ml的溶液，按外標法以峰面積計算分散片的含量。批號為20160415、20160416、20160417的纈沙坦分散片的檢測含量分別為99.9%、100.6%、105.2%。結果表明：三批樣品的百分含量均在90.0%—110.0%范圍內。

3.5 崩解時間與分散均勻性[3-4]檢測：根據《中國藥典》2015版，崩解時限與分散均勻性檢查法的規定：分散片崩解樣品在溫度為15—25℃時，崩解時限應小于3 min并且崩解后的顆粒應全部通過710 μm篩網。檢測結果表明：3批樣品完全崩解的時間均在1.5 min內，分散后的顆粒全部可以通過710 μm篩網，符合《中國藥典》2015版的要求。

4討論

為了篩選出制備纈沙坦分散片的最佳處方，本文在試驗中對PVPP、 SLS 、硬脂酸鎂以及PVP醇溶輔料進行正交篩選。分散片由至少1種崩解劑和遇水形成高黏度的溶脹性輔料而制成，改變處方輔料組成比例，可在一定范圍內調節片劑的崩解時限，使之符合分散片的要求[5-6]。因此本實驗篩選出最佳處方，并制備3批樣品，樣品的外觀及溶出均符合要求。

通過最佳處方制備的3批樣品采用高效液相進行含量測定，結果表明：回收率高，含量均在90.0%—110.0%內。3批樣品的崩解時限性和分散均勻性均符合《中國藥典》2015版的要求。

通過對纈沙坦分散片的制備方法和含量測定方法的研究，表明本次實驗方法可行，所制備樣品具備分散片特點。

參考文獻

[1]賈慶忠， 馬桂林. 抗高血壓藥纈沙坦的合成[J]. 中國醫藥工業雜志， 2001， 32（9）：385-387.

[2]謝燕萍，吳杏梅.布南色林分散片的處方研究[J].中國藥房，2011，22（13）：11931196

[3]畢殿洲.藥劑學[M]. 北京：人民衛生出版社，1999：325.

[4]國家藥典委員會.中花人民共和國藥典[S].一部.北京：化學工業出版社，2015.0101片劑：通則0921.

[5]李 莉，熊守軍.羧甲司坦分散片的制備及其相關質量評價[J]. 中國生化藥物雜志，2001，22（1）：38.

[6]農聰. 纈沙坦分散片聯合前列地爾注射液治療慢性腎小球腎炎療效觀察[J]. 亞太傳統醫藥， 2014， 10（2）：200-200.

作者簡介：于婷，哈爾濱三聯藥業股份有限公司，工程師，150025，本科，1990年08月27日，凍干粉針劑方向。