腦蛋白水解物劑型的質量情況以及不良反應分析

趙東明+孫冬雪

摘 要：目的：通過對已上市的蛋白水解物制劑的質量標準進行分析，探討如何完善質量標準以降低不良反應的發生幾率，指導臨床合理用藥。方法：從中國國家食品藥物監督管理局網站檢索已上市藥品的基本信息，查閱文獻，對不同廠家生產的藥品的說明書進行詳細的對比分析。結果：已上市的腦蛋白水解物類藥品全部為國產藥品，以注射液、復方片劑為主，有一家生產的藥品為口服液。在其產品說明書中片劑類藥物中氨基氮、氨基酸和肽等成分含量都有明確的說明，而此類信息在注射液中標明的較少，常見的不良反應為過敏。結論：各腦蛋白水解物生產企業應完善各自的藥品生產質量標準和產品說明書，既有利于臨床用藥研究，也可在一定程度上減少因用量差異而引起的不良反應。

關鍵詞：腦蛋白水解物；質量標準；不良反應

腦蛋白水解物是以健康豬腦為原材料，使用胰蛋白酶和胃蛋白酶水解后，經過復雜的提取工藝制備的一類含有多種游離氨基酸和小肽的混合物。臨床上主要用于治療腦外傷、腦血管疾病引起的腦功能障礙（如帕金森綜合征），記憶力衰減以及嬰幼兒腦功能發育不全的輔助治療，也可用于治療神經性頭痛、失眠以及蛋白質缺乏或者蛋白質吸收障礙等疾病[1-3]。經中國國家食品與藥品監督管理局網站查詢，目前市售的腦蛋白水解物類藥品的生產廠家有50家左右，近100個品種的藥品，主要為注射劑、復方片劑和口服液。但由于豬的品種不一，豬腦來源各不相同，以及生產工藝的差別，氨基酸的組成和含量都有較大差別。鑒于此，筆直以SFDA網站檢索到的腦蛋白水解物生產廠家為依據，對不同生產廠家的說明書和產品質量標準進行詳細的分析和總結，以期達到為規范腦蛋白水解物生產標準和指導臨床用藥，減少或者降低不良反應發生的目的。

1 腦蛋白水解物的劑型

經檢索，腦蛋白水解物注射液有40家生產企業，共計86個品種；復方腦蛋白水解物片有11個生產廠家，共計11個規格的產品。復方吡拉西坦腦蛋白水解物片有6個生產廠家，共計有6個規格的產品；腦蛋白水解物片有3個生產廠家，共計4個規格的藥品；曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液有1個生產廠家，共計3個規格的藥品。腦蛋白水解物口服液有1個生產廠家，1個規格的藥品；腦蛋白水解物氯化鈉注射液有1個生產企業，1個規格的藥品。

經過對不同藥品生產企業的說明書對比發現，一些劑型的藥物僅僅表明了含有多少氨基酸或者總氮多少，如哈爾濱三聯藥業有限公司生產的嘜吉瀝注射液僅僅標明總氮為180mg，上海實業聯合集團長城藥業有限公司生產的腦蛋白水解物片，標注的為按照氨基氮計算為6.5mg，按照總氮計算為14.4mg。廣州市隆賦藥業有限公司生產的舒瑞泰則表明含有游離氨基酸175.5mg，總含氮量30.5mg。吉林省輝南長龍生化藥業股份有限公司生產的復方腦蛋白水解物片的產品說明書中僅僅標注：每片含有腦蛋白水解物180mg，谷氨酸20mg，硫酸軟骨素20mg，維生素B11mg，維生素B60.5mg。從中可以看出，不同廠家的說明書差別很大，而且其有效成分含量明顯不同，嚴重制約了藥品在臨床的應用。

2 已上市藥品質量標準

2.1 定性檢查

主要通過鑒別和檢查對腦蛋白水解物制劑進行定性檢查，各項檢查應符合國家相關標準規定的要求。

2.2 含量測定方法

2.2.1 片劑的含量測定。測定參考 2010 年版《中國藥典》中附錄Ⅶ D規定的氮的測定方法[4]。

2.2.2 注射劑和口服劑氨基酸和小肽含量的測定。

對于腦蛋白水解物中的游離氨基酸和小肽含量的檢測，事關腦蛋白水解物藥物的質量控制，因此，建立靈敏、重復性好的檢測方法有重要意義。廣東省藥品檢驗所的鄧峰和梁蔚陽[5]采用鹽酸水解多肽的方法，使用氨基酸柱前衍生技術，使用C18色譜柱進行氨基酸含量分析，來比較不同廠家產品的質量差別。經研究發現，水解后的游離氨基酸總量減去水解前的氨基酸總量所得的結果就為腦蛋白水解物中小肽的含量，該方法具有良好的線性、樣品平均回收率達到101%，重復性較好，可以用于檢測腦蛋白水解物中的肽含量。上海長城藥業有限公司的湯曉樞、陸志英和樊琪俊[6]采用分子排阻法鑒定水解物中的肽類小分子，采用高效液相色譜法測定實驗樣品中的小分子多肽的含量。經研究發現，該方法特異性強、具有快讀、簡潔、重復性良好和結果準確的優點，可用于生產腦蛋白水解物的質量控制方法。中國食品藥品檢定研究院的任麗萍、尼珍和范慧紅等人[7]采用安捷倫C18色譜柱，以0.1%三氟乙酸溶液和0.085%三氟乙酸乙腈為流動相，建立了高效液相指紋圖譜的檢測方法，經研究發現，該方法能很好地對蛋白水解物的各個組分進行分離，具有較高的精密度、穩定性和重復性，可以用于對腦蛋白水解物進行質量控制[8-10]。為了更好的控制產品質量，各生產企業的藥品說明中必須明確氨基酸的組成、含氮量、總氮量和小分子多肽的含量水平，以方便臨床應用。

3不良反應

經過多年的臨床研究發現：腦蛋白水解物制劑能刺激神經元的能量代謝，改善大腦的血液供應，促進有氧代謝，并使葡萄糖更容易通過血腦屏障，還能降低腦內乳酸濃度，提高清醒程度、有恢復記憶力的功效。目前，臨床多用于癡呆癥、腦血管病的治療或者輔助治療。由于本品為豬腦經酶水解后，經過一定工藝提取精制而成[11-12]。原料的來源渠道、提取工藝的完善程度等都可能對產品質量產生很大影響，而且動物來源的生物制品都有潛在的感染病毒的風險，經常會出現蛋白質含量超標而影響產品質量，給患者注射后，可引發過敏性休克、急性腎功能衰竭、高燒、痙攣、視覺或者胃腸道不適等現象。除了藥品本身的質量問題以外，被應用這也是一個不容忽視的因素，一些患者天生易過敏，因此在治療時，除了密切觀察患者的不良反應外，一經發現異常，馬上停藥，及時處理，最大程度的保護患者的生命安全。

4 結語

綜上所述，腦蛋白水解物作為一個臨床應用廣泛的藥物，除了從源頭上控制豬腦的質量以外，還應嚴格優化和篩選提取工藝，強化質量控制，嚴格存儲和運輸條件，盡量減少外界因素對藥品質量的影響。為了使臨床上應用有可比性和可參照性，建議腦蛋白水解物的生產廠家能完善說明書，采用檢測統一標準來確保藥品中的氨基酸、總氮和多肽小分子批次穩定和批間均一，即可指導醫生臨床用藥，也能確保患者用藥安全。

參考文獻

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作者簡介：趙東明，哈爾濱三聯藥業股份有限公司，藥師，150025，大專，1986.10.16，研究方向：藥學相關。