色胺酮合成方法研究

陳芳林

?

色胺酮合成方法研究

陳芳林

（溫州大學 化學與材料工程學院，浙江 溫州 325035）

闡述了色胺酮及其衍生物的合成方法。色胺酮廣泛存在于植物中，由于色胺酮及其衍生物具有良好的抗癌、殺菌和消炎藥用活性,回顧梳理色胺酮及其衍生物的合成方法是十分必要的。

色胺酮；衍生物；吲哚醌；吲哚酮；靛紅酸酐；合成

含氮雜環化合物在天然的產物中廣泛存在，是一類具有良好生物活性的雜環化合物[1]，具有高度醫用、藥用價值，其中含氮雜環化合物色胺酮是喹唑啉酮衍生物中的一種，在青黛、大青葉、馬藍、蓼和菘藍等植物中廣泛存在。色胺酮具有突出的藥用價值，且毒副作用小，在臨床治療藥物中具有十分廣闊的應用前景，具有抗炎[2]、抗腫瘤[3-5]、調節免疫[6]的活性，尤其對瘧疾、利什曼原蟲肺結核病菌有良好的藥物活性[7-10]，因此研究該類化合物、梳理合成思路具有十分重大的意義。

1915年Friedlander 等[11]用高錳酸鉀水溶液催化氧化靛紅得到色胺酮, 但產率極低，無任何實際意義(Scheme 1)。

Zeide等[12]用2-氯苯甲酸、2-氨基喹啉作為底物, 反應生成中間體后在CrO3氧化下得到色胺酮。該方法操作簡單，可用于合成色胺酮及其衍生物(Scheme 2)。

1971年Schindler[ 13]從用色胺酸培養的解脂假絲酵母的代謝物中分離提純得到了色胺酮。Honda等[ 14 -17]先后從馬藍和蓼藍這兩種植物中分離提純得到了色胺酮, 1998年Takharu等[ 18]也從蓼藍中提取出了色胺酮。我國科學家阮金蘭[ 19]，李彬[ 20]等先后從大青葉的乙醇溶解物中、菘藍根的乙酸乙酯解物中提純得到色胺酮。

Lygin[21]等人用溴苯腈和苯甲脂取代物作為原料，用叔丁基鋰在零下78℃，于四氫呋喃中得到色胺酮(Scheme 3)。

絕大多數文獻報道的合成方法基本都是用靛紅作起始原料[22],再和其它原料反應生成色胺酮。合成色胺酮及其衍生物最有效、最常用的實驗方法是靛紅和靛紅酸酐在三乙胺催化下甲苯溶劑中回流若干小時,產率達75 %～95 % (Scheme 4)。

2013年Chen Wang[23]報道的最新一篇色胺酮的合成方法是以吲哚為原料合成色胺酮，其實是以靛紅為原料合成方法的向前一步延生，在合成上并無太大突破(Scheme 5)。

2015年Mahmoud等[24]利用Co作為催化劑，用靛紅酸酐及靛紅作為反應底物，得到色胺酮及其衍生物。該反應能得到較多色胺酮的衍生物，且其底物易得，操作簡單，反應條件溫和時間較短。使用水作為溶劑對環境友好，污染小。然而催化劑合成十分繁瑣(Scheme 6)。

2016年Feng-cheng Jia等[25]利用靛紅在叔丁基過氧化氫催化下，在室溫二甲基亞砜溶液中二聚生成了色胺酮。該方法底物來源廣，使色胺酮衍生物易得，但從反應機理來看還是經過靛紅酸酐的中間狀態后得到色胺酮(Scheme 7)。

縱觀色胺酮及其衍生物的合成方法,我們不難發現文獻報導的色胺酮合成方法，無論是最初還是近兩年，都是以靛紅和靛紅酸酐為最初底物,合成方法上并無任何突破，希望今后色胺酮的合成有完全創新的方法，底物不僅僅拘泥于靛紅及靛紅酸酐。色胺酮合成最常用的方法，是以靛紅和靛紅酸酐為底物，在三乙胺催化下甲苯溶液中回流制得色胺酮，此方法不僅操作簡單產率高，且反應條件十分溫和,能用于合成色胺酮及其衍生物，且原料來源廣泛。近年來國內色胺酮相關的合成文獻相繼發表, 也有從天然植物中提取色胺酮的文獻。

從合成色胺酮合成原料來看, 靛紅、靛紅酸酐及其衍生物國內均有批量生產, 基于色胺酮及其衍生物具有良好的抗癌、消炎以及殺菌的活性, 且毒副作用較小, 該類化合物未來一定會擁有良好的應用前景。

此外, 通過對色胺酮衍生物的篩選, 有希望得到副作用小、安全性高的新型抗癌藥物。因此, 對此類天然物合成方法加以重視和研究非常必要。

[1] (a) Crowley, P. J. In CoMp:rehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R., Rees, C.W., Eds.; Pergamon: New York, NY, 1984; (b) Xiao, X.; Antony, S.; Pommier, Y. et al. Total Synthesis and biological evaluation of 22-hydroxyacuminatine [J]. J. Med. Chem. 2006, 49: 1408?1412.

[2] Takel, Y.; Kunikata, T.; Aga, M.; Inoue, S.; Ushio, S.; Iwaki, K.; Ikeda, M.; Kurimoto, M.. 2003, 26, 365.

[3] Sharma, V. M.; Prasanna, P.; Seshu, K. V. A.; Renuka, B.; Rao, C.V. L.; Kumar, G. S.; Narasimhulu, C. P.; Babu, P. A.; Puranik, R. C.;Subramanyam, D.; Venkateswarlu, A.; Rajagopal, S.; Kumar, K. B.S.; Rao, C. S.; Mamidi, N. V. S. R.; Deevi, D. S.; Ajaykumar, R.;Rajagopalan, R.. 2002, 12(17), 2303.

[4] Yu, S. T.; Chern, J. W.; Chen, T. M.; Chiu, Y. F.; Chen, H. T.; Chen,Y. H.. 2010, 31, 259.

[5] Pathnia, A. S.; Kumar, S.; Guru, S. K.; Bhushan, S.; Sharma, P. R.;Aithagani, S. K.; Singh, P. P.; Vishwakarma, R. A.; Kumar, A.; Malik, F.，2014, 9, e110411.

[6] Pergola, C.; Jazzar, B.; Rossi, A.; Northoff, H.; Hamburger, M.; Sautebin, L.; Werz, O.. 2012, 165, 765.

[7] A K Bhattacharjee , M G Hartell , D A Nichols et al.Eur .J .Med .Chem ., 2004, 39 :59-67.

[8] L A Mitscher , W Baker .Med .Res .Rev ., 1998 , 18(6):363-374.

[9] K B Apurba , J S David , J Barton .Bioorg .Med .Chem ., 2002 , 10 :1979-1989 .

[10] 高婷, 孫啟玲, 羅強.中國生化藥物雜志, 2004 , 25(1):48-50.

[11] Friedlander, N.; Roschdestwensky, P.1915,, 1841.

[12] A Witt , J Bergman .Current Org.Chem ., 2003, 7 :659-677.

[13] F Schindler , H Zahner .Arch Mikrobiol , 1971 , 79 :187-203.

[14] G Honda, M Tabata .Planta Medi ca, 1979 , 36 :85-86.

[15] H Aga, S Arai , S Fukuda et al .USP :6 524 625, 2003.

[16] G Honda,V Tosirisuk, M Tabata.Planta Medica,1980, 38 (3):275-276.

[17] A V Muruganandam , S K Bhattacharya.Indian J .Chem ., Sect.B:Org .Chem .Incl.Med .Chem ., 2000, 39B(2):125-131.

[18] H Takaharu, A Hajime , C Hiroto et al.Nat.Med ., 1999, 53(1):27-31 .

[19] 阮金蘭, 鄒建華, 蔡亞玲.中國中藥雜志, 2005 , 30(19):1525-1526 .

[20] 李彬,陳萬生, 鄭水慶等.藥學學報, 2000 , 35(7):508-510.

[21] Lygin,A.V,de Meijere,A2009.11.389-392.

[22]Yu,ST Chern,JW Chen,Y.H.,2010,31,259-264

[23] Chen Wang, Lianpeng Zhang, Anni Ren, Ping Lu,, 2013,12, 2982-2985.

[24] Mahmoud Abd El Aleem Ali Ali El-Remaily , O. M. Elhady, Tetrahedron Letters, 2016, 57: 435-437.

[25] Feng-Cheng Jia, Zhi-Wen Zhou, Cheng Xu, Yan-Dong Wu, and An-Xin Wu,. 2016, 18, 2942?2945.

Research on Synthesis Methods of Tryptanthrin

（School of Chemistry and Materials Engineering, Wenzhou University, Zhejiang Wenzhou 325035, China）

Synthesis methods of tryptanthrin and its derivatives were described. It is very necessary to review the synthetic methods of tryptanthrin and its derivatives because of good anticancer, antibacterial and anti-inflammatory activities.

tryptanthrin; derivatives ;isatin ;indolone ;isatoic anhydride ; synthesis

TQ 201

A

1004-0935（2017）04-0387-02

2017-02-18

陳芳林（1990-），女，甘肅省天水市人，在讀碩士，就讀于溫州大學金屬有機催化合成專業。