子宮內(nèi)膜息肉與mTOR信號通路之間的關(guān)系研究進(jìn)展

張培茹 李魯宏 蔡佩雅

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 福建省晉江市 362000

論著·論述

子宮內(nèi)膜息肉與mTOR信號通路之間的關(guān)系研究進(jìn)展

張培茹 李魯宏 蔡佩雅

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 福建省晉江市 362000

子宮內(nèi)膜息肉是婦科常見的良性疾病，但是該病具有向惡性發(fā)展的潛質(zhì)。PI3K/Akt/mTOR是重要的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在多種細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉與mTOR信號通路之間存在著密切的聯(lián)系，可通過該通路的激活，調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附分子、血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶以及凋亡相關(guān)因子等，從而影響子宮內(nèi)膜息肉及增生，并同時(shí)受到激素的調(diào)控，促進(jìn)子宮內(nèi)膜息肉向惡性發(fā)展，與子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生發(fā)展及惡變具有密切的相關(guān)性。

子宮內(nèi)膜息肉；mTOR信號通路；相關(guān)性；研究進(jìn)展

子宮內(nèi)膜息肉是婦科常見的宮腔疾病，可位于子宮宮腔、子宮頸管的任何位置，息肉組織主要由兼職組織及內(nèi)膜腺體組成[1]。該病可引起不規(guī)則的陰道流血、經(jīng)期延長、月經(jīng)量增多及不孕。該病的發(fā)病是一個(gè)多因素參與的過程，涉及細(xì)胞凋亡、激素調(diào)節(jié)等內(nèi)容。同時(shí)與相關(guān)信號通路傳導(dǎo)具有密切的關(guān)系[2]。近年來有關(guān)mTOR信號通路于子宮內(nèi)膜息肉的相關(guān)研究得到了越來越多的證實(shí)[3,4]，本文就兩者之間的關(guān)系做一綜述，為子宮內(nèi)膜息肉的治療提供新的理論依據(jù)。

1 mTOR信號通路

mTOR分子是PI3K/Akt/mTOR這一完整通路中重要的元素，PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）、與AKt（蛋白激酶B）、mTOR（雷帕霉素靶蛋白）可通過一系列細(xì)胞外信號對細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，生長因子可作用于細(xì)胞膜表面受體，經(jīng)過PI3K的激活，從而將二磷酸磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿崃字＜〈?，從而對確實(shí)張力蛋白同源的基因去磷酸化，從而抑制PI3K的活性[5]。另一方面進(jìn)一步活化Akt，從而抑制結(jié)節(jié)性腦硬化復(fù)合物二聚體的形成，從而激活mTOR的活性。由于mTOR是一類非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在整個(gè)信號通路中處于核心地位，主要功能是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯，從而作用下游的靶蛋白，作為調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯的重要因子，在mRNA的翻譯過程中發(fā)揮著重要作用[6]。

2 mTOR通路與子宮內(nèi)膜息肉之間的相關(guān)性

2.1 mTOR通路與細(xì)胞非特異性增生之間的相關(guān)性

子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生與細(xì)胞非特異性增生有著密切關(guān)系，作為息肉發(fā)生的首發(fā)時(shí)間，細(xì)胞非特異性增生對子宮內(nèi)膜的異常增生具有重要作用，其研究發(fā)現(xiàn)該變化過程中mTOR通路參與其中[7]。

2.1.1 整合素

在整個(gè)非特異性增生過程中整合素具有舉足輕重的作用，研究發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜息肉生長的過程中整合素的表達(dá)強(qiáng)度隨之增高，可激活mTOR信號通路，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的層連，從而誘發(fā)內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，通過激活mTOR通路相關(guān)下游因子AKt調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的黏附及增殖[8]。

2.1.2 細(xì)胞間黏附分子

與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的細(xì)胞間黏附分子是重要的轉(zhuǎn)錄因子，在子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生的時(shí)候細(xì)胞間黏附分子表達(dá)呈陽性高表達(dá)，且研究發(fā)現(xiàn)該因子的高表達(dá)與mTOR信號通路的調(diào)節(jié)活性密不可分[9]。

2.2 mTOR信號通路與細(xì)胞外基質(zhì)降解

子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖與細(xì)胞外基質(zhì)的降解具有相關(guān)性，通過細(xì)胞外基質(zhì)的途徑從而激活炎癥相關(guān)因子的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，促進(jìn)合成。促使子宮內(nèi)膜的平衡調(diào)節(jié)發(fā)生異常。多種因子可通過mTOR信號通路間接調(diào)節(jié)炎癥因子的飆到，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而誘發(fā)子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生[10]。

2.3 mTOR信號通路與血管生成之間的關(guān)系

子宮內(nèi)膜息肉同樣需要血液供應(yīng)和維持，因此為了保證息肉組織的生長需求，需要新生血管供血，因此血管生成是子宮內(nèi)膜息肉的關(guān)鍵條件。目前認(rèn)可性較高的促血管內(nèi)皮生長因子與特異性的受體結(jié)合之后，可促進(jìn)血管內(nèi)皮的生長，為息肉的生長提供物質(zhì)基礎(chǔ)，研究還顯示mTOR信號通路與血管內(nèi)皮生長因子在息肉中的陽性表達(dá)起到重要的作用。另外，環(huán)氧化酶-2主要存在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中，通過過表達(dá)白介素，從而刺激環(huán)氧化酶-2的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮生長銀子的表達(dá)。而異常增殖的子宮內(nèi)膜息肉，受到巨噬細(xì)胞移動抑制因子與受體的調(diào)控，兩者結(jié)合之后激活mTOR信號通路，從而進(jìn)一步促進(jìn)血管生成相關(guān)因子的表達(dá)[11]。

2.4 mTOR信號通路與子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡

正常的子宮內(nèi)膜存在周期性、自發(fā)性的細(xì)胞凋亡，而凋亡異常，一定程度上促進(jìn)了子宮內(nèi)膜細(xì)胞的異常表達(dá)，誘發(fā)病理性子宮內(nèi)膜息肉的增生，而凋亡降低。子宮內(nèi)膜凋亡調(diào)控，收到促進(jìn)基因和抑制基因的雙向調(diào)節(jié)，通過mTOR信號通路的調(diào)控異常，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的吊娃娃那個(gè)異常[12]。

2.4.1 Bcl-2

凋亡相關(guān)基因Bcl-2 促進(jìn)基因Bax之間相互作用促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生于mTOR信號通路中mTOR蛋白的過度活化有關(guān)，可誘導(dǎo)Bcl-2 /Bax之間的協(xié)調(diào)平衡出現(xiàn)異常，Bcl-2 增多，從而抑制了細(xì)胞的凋亡。Bcl-2具有凋亡作用，其可以使mTOR信號通路中PI3K/Akt活化，而活化的Akt又可以使相關(guān)蛋白磷酸化增強(qiáng)，從而產(chǎn)生凋亡的抑制作用[13]。

2.4.2 survivin

該基因具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡的雙重作用，是凋亡一直基因，主要處于細(xì)胞的線粒體內(nèi)，通過與caspase結(jié)合，產(chǎn)生特異性的抑制細(xì)胞凋亡作用。研究發(fā)現(xiàn)不同的細(xì)胞因子可以與mTOR信號通路中調(diào)節(jié)survivin因子想結(jié)合，產(chǎn)生抑制凋亡的作用。如位于內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中的趨化因子可以通過mTOR信號通路促進(jìn)survivin表達(dá)，從而進(jìn)一步促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)，而抑制細(xì)胞凋亡；趨化因子CCL2位于內(nèi)膜兼職細(xì)胞，也可以通過mTOR信號通路促進(jìn)survivin表達(dá)，從而抑制凋亡的產(chǎn)生[14]。

2.4.3 雌激素

子宮內(nèi)膜息肉的一個(gè)重要原因是雌激素過度升高，已有研究通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雌二醇的過度表達(dá)可以激活mTOR信號通路中PI3K/Akt活化，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的細(xì)胞增殖，并且這一過程存在著正反饋循環(huán)，雌二醇活化之后導(dǎo)致NFkB的失活，從而多度的磷酸化可以繼續(xù)促進(jìn)NFkB的活化，子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生于體內(nèi)的雌激素受體的表達(dá)有著密切的關(guān)系。雌激素受體β，通過誘導(dǎo)花生四烯酸-2的合成，從而快速激活PI3K/Akt的磷酸化，從而抑制凋亡，促進(jìn)增殖。同時(shí)從另外一方面可以抑制凋亡促進(jìn)基因Bax和Bad等的釋放，從而抑制caspase介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，另外還可以抑制子宮上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞之間黏附性，從而誘發(fā)黏膜息肉的發(fā)生[15]。

3 小結(jié)

mTOR信號通路與其上游、下游相關(guān)因子之間構(gòu)成一個(gè)龐大的復(fù)雜信號通路，在子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用，近年來隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)mTOR信號通路不僅僅在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要調(diào)節(jié)作用，在子宮內(nèi)膜息肉這一良性組織的發(fā)生發(fā)展中同樣有著重要的調(diào)控中作用。因此深入研究mTOR信號通路有助于進(jìn)一步了解和完善子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病機(jī)制。在臨床研究方面，信號通路與子宮內(nèi)膜息肉的促進(jìn)和抑制作用也越來越多的被報(bào)道，由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，受到多條信號通路及相關(guān)因子以及外環(huán)境的影響，因此多通路聯(lián)合作用的研究也將會被不斷的深入探討，機(jī)制研究將不斷深入，對子宮內(nèi)膜息肉的治療也提供了新的方向。

[1]Chang KK,LiuLB,JinLP,et al.NME1 suppression of endometrial stromal cells promotes angiogenesis inthe endometriotic milieu via stimulating the secretion of IL-8 and VEGF[J].Int J ClinExp Pathol,2013,6(10)：2030-2038.

[2]Choi JY,JoMW,LeeEY,etal. Differential induction of autophagy by mTOR is associated with abnormal apoptosis in ovarian endometriotic cysts[J].Mol Hum Reprod,2014,20(04)：309-317.

[3]GovatatiS,KodatiVL,Deenada yalM,etal.Mutations in the PTEN tumor gene and risk of endometriosis：acasecontrol s t u d y [ J ] . H u m Reprod,2014,29(02)：324-336.

[4]Li MQ,LuoXZ,MengYH,et al.CXCL8 enhances proliferation and growth and reduces apoptosis in endometrial stromal cells in an autocrine manner via a CXCR1-triggered PTEN/Akt signal pathway[J]. Hum Reprod,2012,27(07)：2107-2116.

[5]BulunSE,MonsavaisD,PavoneME,et al.Role of Estrogen Receptorβin Endometriosis[J].SeminReprod Med,2012,30(01)：39-45.

[6]Lee JH,BanuSK,BurghardtRC,etal. Selective Inhibition of Prostaglandin E2 Receptors EP2 and EP4 Inhibits Adhesion of Human Endometriotic Epithelial and Stromal Cells Through Suppression of Integrin-Mediated Mechanisms[J].Biol Reprod,2013,88(03)：1-11.

[7]MakkerA,GoelMM,DasV,et al.PI3KAkt-mTOR and MAPK signaling pathways in polycystic ovarian syndrome,uterineleiomyomas and endometriosis：an update[J].Gynecol Endocrinol,2012,28(03)：175-181.

[8]Li MQ,ShaoJ,MengYH,et al.NME1 suppression promotes growth,adhesion and implantation of endometrial stromal cells via AKt and MAPK/Erk1/2 signal pathway in the endometriotic milieu[J]. Hum Reprod,2013,28(10)：2822-2831.

[9]Kim KH,ParkJK,ChoiYW,etal.Hexane extract of aged black garlic reduces cell proliferation and attenuates the expression of ICAM-1 and VCAM-1 in TNF-αactivated human endometrial stromal cells[J].Int J Mol Med,2013,32(01)：67-78.

[10]Wang Y,FuYL,XueSG,etal.The M2 polarization of macrophage induced by fractalkine in the endometriotic milieu enhances invasiveness of endometrial stromal cells[J].Int J ClinExp Pathol,2014,7(01)：194-203.

[11]Li MQ,LiHP,MengYH,etal.Chemokine CCL2 enhances survival and invasiveness of endometrial stromal cells in an autocrine manner by activating Akt and MAPK/ Erk1/2 signal pathway[J].Fertil Steril,2012,97(04)：919-929.

[12]Mei J,JinLP,DingD,etal. Inhibition of IDO1 suppresses cyclooxygenase-2 and matrix metalloproteinase-9 expression and decreases proliferation,adhesion and invasion of endometrial stromal cells[J].Mol Hum Reprod,2012,18(10)：467-476.

[13]Mei J,LiMQ,DingD,etal.Indoleamine 2,3-dioxygen-ase-1(IDO1)enhances survival and invasiveness of endometrial stromal cells via the activation of JNK signaling pathway[J].Int J ClinExp Pathol,2013,6(03)：431-444.

[14]Li MQ,HouXF,LvSJ,et al.CD82 gene suppression in endometrial stromal cells invasiveness in the endometriotic milieu[J].J Mol Endocrinol,2011,47(02)：195-208.

[15]Huang FY,CaoJ,LiQH,etal.MAPK/ERK signal pathway involved expression of cox-2 and VEGF by IL-1βinduced in human endometriosis stromal cells in vitro[J].Int J ClinExp Pathol,2013,6(10)：2129-2136.

Research Progress on the Relationship between Endometrial Polyps and mTORSignaling Pathway

Endometrial polyps are common benign diseases of gynecology, but the disease has the potential to malignant development. PI3K / Akt / mTORis an important intracellular signal transduction pathway that plays an important role in a variety of cellular responses. In recent years, we have found that there is a close relationship between endometrial polyps and mTOR signaling pathway. Through this pathway activation, cell adhesion molecules, vascular endothelial growth factor, matrix metalloproteinases and apoptosis-related factors can be regulated by the pathway Endometrial polyps and hyperplasia, and at the same time by the regulation of hormones to promote the development of endometrial polyps to malignant development, and the development of endometrial polyps and malignant transformation is closely related.

endometrial polyp; mTOR signaling pathway; correlation; research progress

張培茹（1983-），女，福建省晉江市人。大學(xué)本科學(xué)歷。主治醫(yī)師。研究方向?yàn)閷m頸癌診治及進(jìn)展；子宮內(nèi)膜癌診治。