功能MRI鑒別膠質瘤術后復發及放射性腦損傷的影像學研究進展

劉志成， 顏林楓，孫穎志，崔光彬

高級別膠質瘤(gliomas)是中樞神經系統最常見的原發性惡性腫瘤，呈高度侵襲性生長，預后較差。臨床治療以最大范圍的切除病灶并輔以術后放化療為主。近年來隨著術后放療以及新型化療藥物的應用，高級別膠質瘤患者的預后略有改善，但中位生存期仍只有14個月[1-2]。對術后接受單純放療或同步放化療的膠質瘤患者進行MRI追蹤隨訪，常可發現在術區出現新的強化灶或原有強化灶范圍增大，這種影像學改變既可以是膠質瘤術后復發，也可能是放化療導致的放射性腦損傷所致(radiation-induced brain injury)。然而二者的治療策略卻截然不同，腫瘤復發需要再次手術或其他進一步治療，而放射性腦損傷則無需進一步干預處理，常常能自行消退或長期保持穩定。病理組織活檢是鑒別腦膠質瘤術后復發和放射性腦損傷的金標準，但組織活檢有創性限制了其臨床應用。因此，早期應用無創的影像學方法鑒別膠質瘤術后復發與放射性腦損傷，對選擇合適的治療方案和提高患者預后具有重要的臨床意義。

1 放射性腦損傷概況

放射性腦損傷主要包括早期的假性進展(pseudoprogression)和晚期的放射性壞死(radiation necrosis)[3-6]。假性進展被認為是由放化療引起一種亞急性的療效反應，主要包括無菌性炎癥反應、腦組織的術后改變、局部腦缺血以及放療的亞急性損傷[7]。一般好發于同步放化療結束后6個月內，其中約一半的病人發生在放化療結束后3個月[8]。假性進展的發生率約為20%～30%，但不同的文獻報道并不一致[7，9-10]，Sanghera等[11]進行了一次大樣本的研究，搜集了104例膠質母細胞瘤患者，MRI增強掃描提示26%患者在放療后病灶進展，但其中約32%患者后被證實為假性進展。臨床已證實在放療結合TMZ同步化療的高級別膠質瘤患者中，假性進展的發生率明顯高于接受單純放療的患者[12]。腫瘤組織中O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(MGMT)啟動子甲基化程度高的患者假性進展的發生率也更高[13]。放射性壞死主要發生在同步放化療后6～18個月或數年不等，是由放射治療等造成的慢性療效反應[4]。其潛伏期長短及發生率與接受的放射劑量、次數及聯合化療等有關。雖然放射性壞死與假性進展的發生時間及病理生理機制不盡相同[9]，但是在病理上均表現為炎性細胞滲出和組織細胞壞死，無腫瘤細胞生長[14]。

目前關于膠質瘤患者放化療后出現放射性腦損傷的生物學機制尚未完全闡明，觀點較一致的假說是多種治療因素(主要為放、化療)可以引起血管內皮細胞損傷、壞死，造成血管內皮細胞緊密連接開放，血腦屏障功能破壞、通透性增強，在MRI增強掃描上出現類似腫瘤復發的影像學表現[15-16]。

2 常規MRI影像學檢查對鑒別膠質瘤術后復發及放射性腦損傷的局限性

目前，MRI平掃及增強掃描是評估高級別膠質瘤療效及復發情況最重要的影像學指標，根據使用最為廣泛的Macdonald標準，當增強掃描提示強化灶增大超過25%即可考慮為腫瘤復發。但是，隨著對MR成像技術研究的深入和大量臨床病例的觀察，MR增強掃描強化灶大小已經不能成為準確判斷腫瘤復發與否以及評估療效的依據。

頭顱增強MRI顯示的病灶大小，只反映了血腦屏障破壞后通透性增強的范圍，而不能代表腫瘤體積的大小。對于膠質瘤術后接受了同步放化療的患者，除了腫瘤細胞本身對血腦屏障的破壞之外，非腫瘤性因素也可以導致局部血腦屏障破壞通透性增加，在增強掃描上表現為強化灶增大或新強化灶，類似于腫瘤進展，但并非腫瘤進展，而是對治療的反應[17]。

由于已經意識到MRI增強掃描在評估膠質瘤放化療效果以及腫瘤進展的局限性，國際上已提出較完善的評估膠質瘤療效的RANO標準，其明確指出在完成同步放化療后的前12周，當增強掃描顯示病灶較上一次增大或出現新增強化灶時，只有當強化灶出現在放療照射野外或組織活檢中找到腫瘤細胞，才能考慮復發，因此，常規MRI及增強掃描在新的診斷標準中仍不能達到準確診斷。近年來，多種磁共振功能成像方法在高級別膠質瘤術后復發的診斷和鑒別診斷中發揮了越來越重要的作用，為早期診斷膠質瘤術后復發提供了有力的依據。

3 功能磁共振影像評估高級別膠質瘤術后復發和放射性腦損傷的臨床應用

3.1 磁共振擴散加權成像(DWI)

磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)技術可以通過測量表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值無創定量地評估人體組織中水分子微觀運動。在人體組織中，水分子的擴散運動主要包括細胞外、細胞內、跨細胞膜運動及微循環灌注，因此，組織內任何結構和生理狀態的變化均會改變組織的擴散系數ADC值。腫瘤組織由于腫瘤細胞的異常增殖，細胞密度高，細胞外間隙減小，組織結構對水分子擴散的限制作用明顯，水分子的擴散受限，ADC值較正常組織降低。相反地，壞死組織，大量細胞崩解、壞死，結構較松散，ADC值相對增大。目前應用DWI鑒別膠質瘤術后復發和治療后改變的臨床研究較多，但結果不一。Prager等[18]研究發現病變平均ADC值大于1.313×10-3mm2/s時，診斷假性進展的敏感性和特異性達到98.3%和100.0%。然而，也有學者認為平均ADC值在鑒別診斷中不具有診斷價值[19]。研究結果不同可能與手工放置感興趣區等因素有關，因為部分增強病灶區可能既有復發的腫瘤成分，又有屬于療效反應的組織成分，單點或多點的手工放置感興趣區很容易造成片面的診斷。為了減少取樣誤差，目前通常是分析整個病變ADC值來代替手工放置感興趣區，通過ADC直方圖可以得到峰度、偏度、平均數以及百分位數等參數。Chu等[20]通過在同步放化療結束后2個月內，對疑似為膠質瘤術后復發或假性進展的患者進行高/低b (3000 s/mm2、1000 s/mm2) DWI檢查，獲取整個強化病變的ADC值分布，并計算累積頻率ADC直方圖上第5百分位數值，研究發現，無論是高或低b值DWI，膠質瘤術后復發組ADC第5百分位數均顯著低于假性進展組，差異有統計學意義，并且當b=3000 s/mm2，診斷的準確率更高。Song等[21]研究也證實累積頻率ADC直方圖上第5百分位數在鑒別膠質瘤術后復發與假性進展中顯示出了較好的診斷效能，其敏感度和特異度均可達到90%。也有研究顯示ADC直方圖上的峰度、偏度在鑒別腫瘤復發與假性進展中不具有統計學意義[22]。Zhang等[23]通過對以往的獨立研究結果進行系統的綜合分析，提出ADC值有助于鑒別二者，并建議DWI檢查應該作為常規MRI序列的一種重要補充。雖然ADC值有助于鑒別二者，但也必須指出膠質瘤術后的膠質增生、纖維瘢痕以及組織水腫會影響ADC值的測量結果，限制了其臨床應用價值[24]。擴散張量成像(diffusion tensorimaging，DTI)是DWI的延伸，能夠通過其參數各向異性分數(fractional anisotropy，FA)，定量評估組織中水分子運動的各向異性。目前，常用于白質纖維束的追蹤以及評估放化療后腦白質損傷、恢復的情況以及白質纖維束的完整性。有研究發現在假性進展中，腦白質纖維束被大大破壞，相比腫瘤復發FA值更低，因此，研究認為DTI有助于鑒別膠質母細胞瘤術后復發與假性進展[25]。但由于受設備、序列及b值選擇不同的影響，現 DTI應用于早期診斷膠質瘤術后復發的研究較少。基于體素內不相干運動(intravoxelinoherentmotion，IVIM)的磁共振擴散加權成像，在無需使用對比劑下，可以對腫瘤內微循環灌注和水分子擴散信息進行量化，已逐步應用于全身多類腫瘤的研究[26-27]。Kim等[28]對51例經病理證實為膠質瘤術后復發(31例)及治療后改變(20例)的患者進行IVIM-DWI掃描，得到灌注相關參數(f)、擴散參數(D)和ADC值，并計算累積頻率直方圖上第90百分位數和第10百分位數的參數值，分別標記為f90，D10，ADC10。結果發現膠質瘤術后復發組f90明顯高于治療后改變組，而D10、ADC10在膠質瘤術后復發組明顯低于治療后改變組。通過ROC曲線分析顯示f90能較好的鑒別膠質瘤術后復發與治療后改變，敏感性為87.1%，特異性達到95.0%。

3.2 磁共振灌注成像(PWI)

磁共振灌注成像(perfusion imaging，PWI)技術主要用于檢測病變血管內、外或跨血管的血流灌注信息，與MRI增強掃描提供的信息不同。在增強上明顯強化的病灶未必是血供豐富或者說高灌注的病灶；而在增強上沒有強化的病變也未必是血供不豐富或者說低灌注的病變。這種增強和灌注上的不一致在顱內腫瘤性病變中更明顯。目前，不少研究認為腫瘤病變的新生血管形成程度是決定腫瘤良惡性重要的指標，而PWI是量化腫瘤血管形成程度最重要的無創評價方法。因此，PWI對于鑒別膠質瘤術后增強病灶是治療后改變還是腫瘤復發具有重要臨床意義。目前臨床上常用的磁共振灌注成像主要包括動態磁敏感對比增強MRI (dynamic susceptibility contrast MRI，DSCMRI)、動態對比增強MRI成像(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)和動脈自旋標記成像(arterial spin labeling，ASL)。

DSC-MRI是臨床上最常用的MRI灌注成像技術，基于單室血流動力學模型，利用時間-信號強度曲線，計算出腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、平均通過時間(mean transittime，MTT)和達峰時間(time to peak，TTP)等反映血流動力學的參數，可以對目標區域內微血管結構與功能進行定量評估，不少研究顯示相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)在鑒別膠質瘤術后復發和治療后改變中具有良好的診斷效能。Prager等[18]研究認為膠質瘤術后復發組rCBV明顯高于治療后改變組，當rCBV＞1.27時診斷膠質瘤術后復發的敏感度和特異度分別為86.5%和83.3%。Blasel等[29]研究顯示rCBVmax在膠質瘤術后復發組中為3.40±1.25，而在治療后改變組中為2.21±0.62，兩組的差異有統計學意義。有研究證實rCBV直方圖上第90百分位數取閾值為2.892時，診斷膠質瘤術后復發的敏感度和特異度分別為83.9%和95.0%[28]。也有研究認為rCBV直方圖參數在鑒別診斷中不具有診斷價值[21]。為了盡量縮小由于對比劑滲出導致CBV測量值影響，也有不少研究利用治療前后rCBV的變化趨勢進行鑒別診斷。Boxerman等[30]通過對膠質瘤同步放化療前基線rCBV與復查rCBV圖進行分析，并計算前后差值，發現治療后改變組的rCBV縱向比較明顯降低，平均差值為-0.84，而膠質瘤術后復發組rCBV縱向比較明顯升高，平均差值為0.84。Mangla等[31]研究也發現同步放化療結束后1個月，復發組rCBV上升41%，而治療后改變組rCBV下降12%。DSC-MRI因采集速度快，后處理簡單，已被廣泛應用于膠質瘤術前分級以及顱內腫瘤的鑒別診斷，但其也存在一些缺陷，其使用的rCBV、rCBF等半定量參數難以做到絕對定量，易受大血管和骨質的磁敏感偽影影響。另外，DSC-MRI是在血腦屏障完整的前提下提出的單室模型，忽視了血腦屏障的通透性。有文獻證實在血腦屏障破壞的腦腫瘤中，DSC灌注成像并不能真實地反映病變的灌注水平，并指出這可能與對比劑在感興趣區的滲透導致無法建立有效的磁敏感對比差別有關[32]。

DCE-MRI亦屬于灌注成像范疇，其主要是利用時間-信號強度曲線計算半定量和定量參數，以反映組織灌注及微血管通透性。由于不同系統之間背景信號有差異使得半定量參數在不同MR掃描中不易比較，因此美國國家癌癥研究院推薦將定量參數作為研究的重點[33]。其定量參數主要包括轉移常數(Ktrans)、速率常數(Kep)、血管外細胞外容積分數(Ve)及血漿容積分數(Vp)；其中，Ktrans主要反映微血管通透性，Ve反映血管外或細胞外空間容量，Vp反映血管內或血漿內空間容量。Yun等[34]對膠質母細胞瘤放、化療后第一次復查出現新發強化灶或強化灶增大的33例患者進行DCE-MRI檢查，結果發現復發組的Ktrans和Ve平均值均高于假性進展組。Ktrans和Ve均反映對比劑漏出至血管外間隙的能力，研究認為兩個參數不同可能是由腫瘤復發和假性進展的組織學差異所致。腫瘤復發時，不成熟腫瘤血管大量增殖，并且腫瘤細胞浸潤嚴重破壞血腦屏障，血管通透性明顯增高，大分子對比劑可以順利通過，而假性進展可能是放化療導致的血管內皮細胞損傷，血管通透性僅輕度增高。Thomas等[35]研究發現復發組Ktrans和Vp均高于假性進展組，Ktrans值和Vp值具有較高的診斷效能，當Vp＜3.7時，診斷為假性進展的敏感度和特異度分別為85%和79%，當Ktrans＞3.6時，診斷為復發的敏感度和特異度分別為69%和79 %。國內學者錢的研究也證實了DCE-MRI有助于鑒別真性進展與假性進展[36]。盡管隨著MRI設備及后處理技術的不斷發展，DCE-MRI的實用性和可行性大大提高，但該技術也面臨一些挑戰，現階段各研究機構所推薦的圖像掃描和后處理方法欠統一，不同后處理模型測量的結果不穩定，難以橫向比較，并且各種疾病與之相適應的分析模型也有待多中心研究證實。

ASL技術是一種無需使用對比劑的磁共振灌注成像技術，已得到了臨床的廣泛認可，目前主要應用于腦部疾病的臨床診斷及功能研究[37-38]。Ye等[39]對證實為膠質瘤術后復發(16例)與放射性壞死(5例)的患者進行ASL和DSC檢查并分別測定血流動力學參數rCBV，結果發現術后復發組ASL和DSC的rCBV均明顯高于放射性壞死組，腫瘤復發組ASL-rCBV和DSC-rCBV分別為4.45±2.72，3.38±2.08，放射性壞死組ASL-rCBV和DSC-rCBV分別為1.22±0.61，1.09±0.55，兩組之間均有明顯統計學差異，并且ASL-rCBV與DSC-rCBV呈明顯正相關。Choi等[40]研究也證實ASL有利于鑒別復發與假性進展。雖然ASL將自由擴散的水作為內源性示蹤劑，不易受血腦屏障破壞的影響，但ASL掃描時間長，分辨率及信噪比低，并且對運動偽影較敏感，這些缺點一定程度上限制了其臨床運用[41]。

3.3 磁共振波譜分析(MRS)

磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)通過定量檢測組織內代謝產物的含量，可以無創反映組織局部代謝情況。臨床上常用的是氫質子波譜分析(1H-MRS) ，常用于檢測的代謝產物包括N-乙酰天冬氨酸(NAA) 、肌酸(Cr) 、膽堿(Cho) 、磷酸肌酸(PCr) 、脂質(Lip) 、乳酸(Lac)等。其中，NAA是神經元的標志物，峰值降低反映神經元損傷或數量減少。Cho與磷脂的合成分解與髓鞘形成有關，細胞增殖旺盛Cho峰升高。Cr是能量儲存利用的主要代謝物，組織壞死時Cr降低。

Anbarloui等[42]研究發現術后復發組平均Cho/NAA和Cho/Lipid (2.72，2.78)均明顯高于放射性壞死組(1.46，0.6)，兩組間有顯著統計學差異，當Cho/NAA大于1.8或Cho/Lipid大于1時，對兩者鑒別的敏感度為84%，特異度為75%，準確度為81%，作者認為膠質瘤術后復發時細胞增生活躍，正常的神經元細胞破壞，NAA值降低和Cho值升高，放射性壞死時，細胞崩解、壞死，NAA峰及Cho峰均下降。Elias等[43]研究認為Cho/NAA值大于1.2時，敏感度為86%，特異度為90%。MRS進行鑒別診斷亦存在一些缺陷，MRS容易受顱骨、腦脊液及病變內出血、鈣化、壞死成分信號影響，當病變位置距腦表或者腦室較近時，MRS鑒別能力較差；感興趣區的選擇也會影響MRS結果，體素框一般依病變大小而定，當病變太小時，MRS鑒別能力較差。另外，Wang等[25]指出當放射性壞死合并炎性改變及膠質細胞增生時也可出現 Cho峰升高，此時利用Cho比值鑒別也較困難。

3.4 磁共振氨基質子轉移(APT)成像

磁共振氨基質子轉移(amideproton transfer，APT)成像是一種基于化學交換飽和轉移(chemical exchange saturation transfer，CEST)機制的成像方法，可以通過參數APT加權(APT weighted，APTw)信號強度來反映生物組織中內源性游離蛋白和肽類的含量以及氨基質子的交換速率。APTw信號強度隨內源性游離蛋白和肽類含量的增加而升高。APT-MRI在中樞神經系統應用廣泛，可有效鑒別低級別與高級別膠質瘤，研究顯示高級別膠質瘤APTw信號強度顯著高于低級別膠質瘤[44]。并且APT-MRI有助于評估膠質瘤的療效以及鑒別高級別膠質瘤術后復發與假性進展。

Ma等[45]研究發現真性進展的平均APTw信號強度(2.75%±0.42%)明顯要高于假性進展(1.56%±0.42%)，兩組之間有明顯統計學差異，取平均APTW信號強度為2.42%作為臨界值，敏感度和特異度分別為85.0%和100%，文中指出二者APTw差異明顯，可能和組織病理有關，真性進展細胞密度和細胞分裂活躍，細胞內游離蛋白和肽類的含量增高，導致APTw信號強度顯著升高。Park等[46]通過分析膠質瘤治療前后，感興趣區內APT磁化轉移率不對稱值與Cho/Cr及Cho/NAA比值，結果顯示APT磁化轉移率不對稱值與相應病灶內Cho/ Cr呈中度相關，與Cho/ NAA呈輕度相關。在膠質瘤分級中APT-MRI與MRS診斷效能相似，在鑒別腫瘤進展和假性進展中準確度高于MRS。

4 展望

膠質瘤術后復發和治療后改變的鑒別直接關系到患者治療方式的選擇和預后。組織病理學檢查是鑒別二者的“金標準”，但其有創性限制了其臨床運用，磁共振增強掃描長期動態隨訪觀察能有效鑒別腫瘤復發以及治療后改變，但缺乏時效性。DWI、PWI、MRS以及APT成像能從多角度、多方面反映組織的功能和代謝等信息，有助于鑒別腫瘤復發和治療后改變，但盡管這些檢查應用了最先進的技術，由于各自技術上缺陷以及術后復發、治療后改變組織異質性極高，其鑒別的敏感性和特異性仍需要大樣本多中心研究進行科學評估。有研究利用基于像素的容積加權多參數聚類(VVMC)方法處理MR成像數據，并與單參數測量ADC和rCBV等診斷效能進行比較；結果顯示VVMC觀察者間一致性最高，與單參數測量方法相比較，VVMC值鑒別膠質母細胞瘤放化療后假性進展及早期進展診斷效能更高[47]。國內有研究學者發現，單參數測量值rCBVmax)和ADCmin早期診斷膠質瘤復發的準確度僅分別為82.7%和76.9%，兩者聯合應用的準確度可提高至90.4%[48]。因此，針對各種檢查手段的優缺點，聯合應用多種功能影像學檢查或圖像融合技術是提高診斷準確性的途徑和趨勢。

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