基于中藥經典配伍的現代固定劑量組合藥探索＊

黃成鋼

（中國科學院上海藥物研究所 上海 201203）

使用單一藥物治療多因素復雜疾病往往難以獲得理想的綜合療效。為此，國際上對兩種或兩種以上藥物組成的“固定劑量組合藥（Fixed dose combination drug）”的研發日益重視。近10年來FDA批準的固定劑量復方制劑明顯增加。

中藥配伍具有悠久的臨床應用歷史和豐富的文獻記載，在研究闡明其主要有效物質和配伍藥理機制基礎上，有可能作為現代復方藥物的重要線索和參考，成為具有中國特色的固定劑量組合藥的一種創新研發模式。

在中藥復方研究的諸多難題中，由于成分復雜、數量巨大、結構多樣，藥效物質的尋找和確定是難中之難。要解決這一難題，需要思路、方法和技術創新。

中藥及復方所含成分是否為藥效物質，往往需具備兩個基本要素：一是化學上為活性結構；二是在體內（包括腸道）達到一定暴露量。因此，在復方研究中，無論是對復方提取物（體外）還是口服后進入腸道及吸收（體內）的成分分析，除定性鑒定外，還應該做定量分析（往往被忽略），這樣才可能從復方海量的成分中選擇體內（包括腸道）達到一定暴露量的若干成分（包括原形成分和代謝產物），以及體外含量與體內暴露量之間（包括體內各部位之間）差別較大的成分，作為藥理篩選的少數優先目標成分。據此從藥材提取或人工合成目標成分進行藥效篩選，包括原形成分和主要代謝產物及配伍（原形成分直接提取，代謝產物人工半合成或全合成）。可以化繁為簡，大大縮小篩選范圍，提高活性命中率。而且，通過體內（包括腸道）暴露量較高的原形成分及其代謝產物的分析和篩選，可為藥理機制、毒理機制和代謝機制研究提供直接或間接的化學與生物學信息。

通過多年探索和實踐，我們初步建立了“體內外結合中藥復方藥效物質研究策略”：定性定量分析復方提取物（體外）、門靜脈血（吸收后首站，入肝前）、肝臟（代謝及部分藥物作用場所）和外周血（出肝后）中的成分，必要時還要測定腸道中成分（口服后，吸收前或不吸收），包括原形成分和主要代謝產物；按上述原則選擇部分優先目標成分進行藥效篩選（包括單體成分及配伍組合）。在此基礎上，進行成分配伍的藥效、機理、相互作用、毒理等研究及成藥性評價，將古方：或現代驗方的藥材配伍研發成單體成分配伍，進而開發固定劑量組合藥（如圖所示）。

體內外結合中藥復方藥效物質研究策略示意圖

采用該方法，本團隊已研究確定了多個中藥經典藥對和方劑的藥效成分群。例如，研究闡明了經典配伍知母黃柏的降血糖成分群；研究確定了古方黃芪葛根湯的降血脂成分群；從經典名方百合知母湯找到抗抑郁主要有效成分；從治療肝纖維化的臨床驗方（6味藥）中確定了藥效成分群等，并以單體成分（包括半合成衍生物）配伍嘗試固定劑量組合藥研發、或以組分配伍進行組分中藥的研究開發探索。

與國外現有固定劑量組合藥的研發模式：（主要為兩種或兩種以上的已上市藥物組合）相比，基于中藥經典配伍的成分組合復方藥物模式有可能縮短研發周期，降低研發成本。當然，這樣的研發探索性很強，除了研究機構的努力，還需要國家相關部門的研發計劃布局、審評機構的業務指導和注冊法規支持，以及企業的積極參與和推動。