維藥新藥治療慢性胃炎的臨床研究指導原則（草案）

阿不都外力?阿不都克里木，斯拉甫?艾白，王平山，玉蘇甫?買提努爾，莫合買提?烏斯曼，阿里甫?恩提，古哈爾?麥合木特，吐爾洪?阿西木，張宏，白連省，李金鳳，李治建，阿布都吉力力?阿布都艾尼，李攻戍，劉炳林，裴小靜，周貝

1.新疆維吾爾自治區維吾爾醫醫院，新疆 烏魯木齊 830049；2.新疆維吾爾自治區維吾爾醫藥研究所，新疆 烏魯木齊 830049；3.新疆維吾爾自治區食品藥品監督管理局，新疆 烏魯木齊 830002；4.國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心，北京 100045

標準與規范

維藥新藥治療慢性胃炎的臨床研究指導原則（草案）

阿不都外力?阿不都克里木1，斯拉甫?艾白2，王平山3，玉蘇甫?買提努爾1，莫合買提?烏斯曼3，阿里甫?恩提1，古哈爾?麥合木特1，吐爾洪?阿西木1，張宏3，白連省3，李金鳳3，李治建2，阿布都吉力力?阿布都艾尼2，李攻戍4，劉炳林4，裴小靜4，周貝4

1.新疆維吾爾自治區維吾爾醫醫院，新疆 烏魯木齊 830049；2.新疆維吾爾自治區維吾爾醫藥研究所，新疆 烏魯木齊 830049；3.新疆維吾爾自治區食品藥品監督管理局，新疆 烏魯木齊 830002；4.國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心，北京 100045

本研究針對慢性胃炎維醫診療方案進行多中心臨床病例回顧性調查，收集人口學、診斷學、治療學、療效評價、護理學資料等信息，進行整理分析，確定其維醫證候要素的診斷指標，建立以維醫主癥和次癥為證候要素的辨證分型標準，結合慢性胃炎的內鏡檢查和胃黏膜活組織學檢查指標，建立該病的療效評價標準。在此基礎上，按照國家新藥審評的技術要求，研究制訂維藥新藥治療慢性胃炎的臨床研究指導原則（草案）。

慢性胃炎；維醫藥；臨床研究指導原則

慢性胃炎分為萎縮性和非萎縮性，按照病變部位分為胃竇為主胃炎、胃體為主胃炎和全胃炎。多數慢性胃炎患者無任何癥狀[1]，有癥狀者主要為消化不良，且為非特異性；有無消化不良癥狀及其嚴重程度與慢性胃炎的內鏡所見和胃黏膜的病理組織學分級無明顯相關性[2]。部分慢性胃炎患者可出現上腹痛、飽脹隱痛、燒灼痛等，疼痛無明顯節律性。亦見食欲不振、噯氣、反酸、惡心等消化不良癥狀。有胃黏膜糜爛者可出現少量上消化道出血，長期少量出血可引起缺鐵性貧血。少數患者可伴有乏力及體質量減輕等全身癥狀。有消化不良癥狀的慢性胃炎與功能性消化不良患者在臨床表現和精神心理狀態上無明顯差異[3]。

維醫認為慢性胃炎是由飲食、環境、精神因素及寒熱失調等，使機體合力體和胃脘氣質失調，繼而“庫外提”發生變化，引起胃脘部長期發生炎腫為主要特征的慢性整體損傷型疾病。維醫謂之“胃痛”“胃弱”“胃衰”“消化不良”。本病按“密雜吉”分為熱性和寒性，按“合力體”分為異常膽液質型、異常黏液質型、異常黑膽質型。

1 試驗設計

新藥臨床試驗要遵循隨機、對照、盲法的臨床試驗原則。不同藥物有不同的藥理作用特點、不同的研究基礎和背景，同時研究過程中又有不同的研究階段、分期。在慢性胃炎的臨床試驗研究中，應關注藥物臨床試驗目的與定位、疾病診斷標準、納入人群、試驗設計與研究方法、給藥方案、療程及療效觀察時點、療效觀察指標、安全性研究與評價以及統計學要求等問題。

2 臨床定位

慢性胃炎的治療目的是緩解癥狀、改善胃黏膜組織學變化和防治并發癥，臨床試驗的有效性主要體現在對胃黏膜改善上，因此，盡可能針對病因進行臨床定位。臨床定位應考慮：①黏膜改善情況，如黏膜充血、黏膜水腫、黏膜增生、黏膜下出血、黏膜糜爛、腺體萎縮等胃鏡下病變的改善情況；②癥狀改善情況，如腹痛、腹脹、反酸減輕情況；③對幽門螺桿菌（Hp）感染的有效性；④相關證候癥狀的改善情況、脈象、舌象等；⑤睡眠障礙或有明顯精神因素者以及常規治療無效和療效差者，可考慮精神和心理狀況。

3 診斷標準

3.1 西醫診斷標準

參照《中國慢性胃炎共識意見》[4-5]。慢性胃炎的確診主要依賴內鏡檢查和胃黏膜活組織學檢查，尤其是后者的診斷價值更大。

3.1.1 內鏡部分

1）慢性胃炎的內鏡診斷系指內鏡下肉眼或特殊成像方法所見的黏膜炎性變化，需與病理檢查結果結合作出最終判斷。慢性萎縮性胃炎的診斷包括內鏡診斷和病理診斷，而內鏡下判斷的萎縮與病理診斷的符合率較低，確診應以病理診斷為依據。

2）內鏡下將慢性胃炎分為慢性非萎縮性胃炎（舊稱“慢性淺表性胃炎”）和慢性萎縮性胃炎兩大基本類型。如同時存在平坦或隆起糜爛、出血、粗大黏膜皺襞或膽汁反流等征象，則可診斷為慢性非萎縮性胃炎或慢性萎縮性胃炎伴糜爛、膽汁反流等。由于多數慢性胃炎的基礎病變均為炎癥反應（充血滲出）或萎縮，因此，將慢性胃炎分為慢性非萎縮性胃炎和慢性萎縮性胃炎是合理的，亦有利于與病理診斷的統一。

3）慢性非萎縮性胃炎內鏡下可見黏膜紅斑、黏膜出血點或斑塊、黏膜粗糙伴或不伴水腫、充血滲出等基本表現。其中糜爛性胃炎分為2種類型，即平坦型和隆起型。前者表現為胃黏膜有單個或多個糜爛灶，其大小從針尖樣到直徑數厘米不等；后者可見單個或多個疣狀、膨大皺襞狀或丘疹樣隆起，直徑 5～10 mm，頂端可見黏膜缺損或臍樣凹陷，中央有糜爛。

4）慢性萎縮性胃炎內鏡下可見黏膜紅白相間，以白相為主，皺襞變平甚至消失，部分黏膜血管顯露；可伴有黏膜顆粒或結節狀等表現。

5）根據病變分布，內鏡下慢性胃炎可分為胃竇炎、胃體炎、全胃炎胃竇為主或全胃炎胃體為主。內鏡下較難作出慢性胃炎各種病變的輕、中、重度分級，主要是由于現有內鏡分類存在主觀因素或過于繁瑣等缺點，合理而實用的分級有待進一步研究和完善。

6）放大內鏡結合染色對內鏡下胃炎病理分類有一定幫助。放大胃鏡結合染色能清楚顯示胃黏膜的微小結構，對胃炎的診斷和鑒別診斷以及早期發現上皮內瘤變和腸化生具有參考價值。目前亞甲藍染色結合放大內鏡對腸化生和上皮內瘤變仍保持了較高的準確率。蘇木素、靛胭脂染色亦顯示了對上皮內瘤變的診斷作用。

7）內鏡電子染色技術結合放大內鏡對慢性胃炎的診斷和鑒別診斷有一定價值。共聚焦激光顯微內鏡可實時觀察胃黏膜的細微結構，對于慢性胃炎以及腸化生和上皮內瘤變與組織學活檢的診斷一致率較高。

8）電子染色結合放大內鏡對慢性胃炎及胃癌前病變具有較高的敏感性和特異性，但其具體表現特征和分型尚無完全統一的標準。共聚焦激光顯微內鏡等光學活檢技術對胃黏膜的觀察可達到細胞水平，能實時辨認胃小凹、上皮細胞、杯狀細胞等細微結構變化，對慢性胃炎的診斷和組織學變化分級（慢性炎癥、活動性、萎縮和腸化生）具有一定的參考價值。同時，光學活檢可選擇性對可疑部位進行靶向活檢，有助于提高活檢取材的準確性。

9）活檢應根據病變情況和需要，取2塊或更多。內鏡醫師應向病理醫師提供取材部位、內鏡所見和簡要病史等資料。有條件時，活檢可在色素或電子染色放大內鏡引導下進行。活檢重點部位應位于胃竇、胃角、胃體小彎側及可疑病灶處。

3.1.2 病理組織學

1）各種病因所致的胃黏膜炎癥稱為胃炎。以急性炎性細胞（中性粒細胞）浸潤為主時稱為急性胃炎，以慢性炎性細胞（單個核細胞，主要是淋巴細胞、漿細胞）浸潤為主時稱為慢性胃炎。當胃黏膜在慢性炎性細胞浸潤的同時見到急性炎性細胞浸潤時稱為慢性活動性胃炎或慢性胃炎伴活動。胃腸道黏膜是人體免疫系統的主要組成部分，存在著生理性免疫細胞（主要為淋巴細胞、組織細胞、樹突細胞、漿細胞），常規鏡檢時，免疫細胞與慢性炎性細胞在病理組織學上目前難以區分。

2）為準確判斷并達到高度的可重復性，胃黏膜活檢標本的基本要求為：活檢取材塊數和部位由內鏡醫師根據需要決定；活檢組織取出后盡快固定，包埋應注意方向性。

3）慢性胃炎觀察內容包括 5項組織學變化和 4個分級。5項組織學變化包括Hp感染、慢性炎癥（單個核細胞浸潤）、活動性（中性粒細胞浸潤）、萎縮（固有腺體減少）、腸化生（腸上皮化生）。4級為：0提示無，+提示輕度，++提示中度，+++提示重度。

3.2 維醫證候診斷標準

參照國家科技支撐計劃《維醫藥治療慢性前列腺炎等 5種優勢病種特色療法臨床療效評價研究》（2010BAI27B03）課題相關資料及《中國醫學百科全書·維吾爾醫學》[6]和維吾爾醫文獻[7-12]綜合制訂。

3.2.1 異常膽液質型 主癥：上腹痛，上腹脹，反酸。次癥：干嘔，消瘦，食少，晨起時口味苦，皮膚干熱，面部發黃，眼球發黃，尿少，尿顏色淺黃，睡眠少，情緒差，乏累。舌象：舌象尖，舌苔黃。脈象：脈細快。

3.2.2 異常黏液質型 主癥：上腹痛，上腹脹，反酸。次癥：食少，噯氣，干嘔，晨起口味較黏，皮膚濕寒，面部淡，眼黯淡無光，尿較多色白，睡眠多，情緒差，乏累。舌象：舌象較大，舌苔白厚。脈象：脈粗慢淺。

3.2.3 異常黑膽質型 主癥：上腹痛，上腹脹，反酸。次癥：食少，消瘦，頭痛，晨起時口味苦澀，皮膚干寒，面部發黑，眼白發藍，尿較少色白，睡眠少，乏累，憂郁。舌象：舌干，舌苔黑。脈象：脈細慢沉。

4 納入標準

①符合西醫診斷標準；②符合維醫證候診斷標準；③根據各期臨床試驗目的及本病特點，確定受試者年齡范圍；④簽署知情同意書。

5 排除標準

①合并消化性潰瘍、胃黏膜有重度異型增生，或病理診斷疑有惡變者。②合并心、腦、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患者。③妊娠或準備妊娠婦女，哺乳期婦女。④過敏體質和對多種藥物過敏者。

6 終止或退出標準

根據慢性胃炎的臨床特點，制定嚴格的終止和退出標準及緊急情況處理措施。在研究中出現病情加重或并發癥的，應立即停止試驗，進行相應的治療，以保證受試者的安全。試驗中出現嚴重不良事件的，應及時終止試驗，并按相關管理規定上報。

7 對照藥選擇

對照藥必須是公認安全有效的法定藥物。在選擇維醫藥對照時，應考慮受試藥物與對照藥在功能與主治上的可比性。在選擇化學藥或中藥作為對照時，在適應病種上應具有可比性。在雙盲試驗中，陽性對照藥與受試藥物在形、味等方面差異較大時，可采取雙模擬方法進行雙盲設計。

8 療程與觀察時點設計

建議用于控制癥狀的藥物臨床試驗療程不超過1個月，其他需要根據臨床研究目的和公認標準制定。根據臨床試驗目的、藥物處方特點和主要療效指標的變化特點，設定合理的療程和觀察時點。

9 合并用藥

試驗期間禁止用其他治療慢性胃炎的藥品。試驗屬于維醫證候為基礎的維醫新藥，按照維醫辨證論治理論，考慮使用調理劑或成熟劑和清除劑等。

合并疾病所必須繼續服用的藥物或其他治療，必須在研究病歷中記錄藥名（或其他療法名）、用量、使用次數和時間等，注意對療程的各個極端用量變化的記錄，以便總結時加以分析和報告。

10 觀察指標

10.1 安全性觀測指標

包括一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規，肝、腎功能和心電圖等安全性指標。每個試驗均應根據試驗藥物作用特點、臨床前毒理試驗結果、可能出現的不良反應的臨床表現、檢測指標異常、嚴重程度及其處理措施，確定安全性觀測指標，以便客觀評價其安全性。試驗過程中應加強對受試者的保護，若出現不良事件和實驗室指標的異常，應及時觀察患者伴隨癥狀，并及時復查、跟蹤，分析原因，合理報告不良反應。應根據試驗目的的不同，設計觀測的時點[13]。

10.2 療效性觀測指標

10.2.1 主要療效指標 ①內鏡檢查和胃黏膜活組織學檢查指標。②Hp檢查，采用侵入性試驗尿素酶試驗（HPUT）。

10.2.2 次要療效指標 ①慢性萎縮性胃炎的癥狀和體征[4]。②維醫證候癥狀轉化率[11-12]。

11 療效評價

11.1 綜合療效

臨床痊愈：臨床癥狀消失，胃鏡復查黏膜正常，治療后總積分為0；顯效：臨床癥狀大部消失，胃鏡檢查胃黏膜水腫明顯減輕、無明顯充血，治療后比治療前總積分降低≥2/3；有效：臨床癥狀基本消失，胃鏡復查黏膜水腫減輕、輕度充血，治療后比治療前總積分降低≥1/3但＜2/3；無效：臨床癥狀，胃鏡復查無改善，治療后比治療前總積分降低＜1/3[13]。

11.2 主癥療效

臨床痊愈：胃鏡復查黏膜病變恢復正常；顯效：胃鏡復查黏膜病變程度恢復至少2級；有效：胃鏡復查黏膜病變程度恢復至少1級；無效：胃鏡復查黏膜病變改善未達到以上標準，甚至加重者。

11.3 次癥療效

臨床控制：療程結束后，癥狀消失，積分為0；顯效：治療后比治療前總積分降低≥2/3；有效：治療后比治療前積分降低≥1/3但＜2/3；無效：達不到上述標準者。

11.4 維醫證候療效

臨床痊愈：維醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，維醫證候癥狀轉化率≥95%；顯效：維醫臨床癥狀、體征明顯改善，維醫證候癥狀轉化率≥70%但＜95%；有效：維醫臨床癥狀、體征均有好轉，維醫證候癥狀轉化率≥30%但＜70；無效：維醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，維醫證候癥狀轉化率＜30%。

12 安全性分析

采用χ2檢驗或 Fisher精確概率法計算不良事件發生率，并描述所發生的不良事件；列表顯示試驗檢驗結果在試驗前后正常或異常的變化情況，以及研究結束時實驗室檢查結果異常且有臨床意義者清單。

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Clinical Research Guidelines for Treatment of Chronic Gastritis with New Uyghur Medicine(Draft)

Abuduwaili Abudukelimu1, Silafu Aibai2, WANG Ping-shan3, Yusufu Maitinuer1, Muhamaiti Wusiman3, Alifu Enti1, Guhaer Maihemute1, Tuerhong Aximu1, ZHANG Hong3, BAI Lian-sheng3, LI Jin-feng3, LI Zhi-jian2, Abudujilili Abuduaini2, LI Gong-shu4, LIU Bing-lin4, PEI Xiao-jing4, ZHOU Bei4(1. Xinjiang Uyghur Medicine Hospital, Urumqi 830049, China; 2. Institute of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine, Urumqi 830049, China; 3. Xinjiang Uyghur Autonomous Region Food and Drug Administration, Urumqi 830002, China; 4. Center for Drug Evaluation, CFDA, Beijing 100045, China)

In this study, retrospective multi-center study on medical records of Uyghur Medicine diagnosis and treatment program of chronic gastritis was done and demographic, diagnostic, therapeutic, efficacy evaluation and nursing data and other information were collated and analyzed. Diagnostic criteria were set to determine the elements of the symptoms of Uygur Medicine. Uygur Medicine syndrome differentiation standard was established with primary symptoms and secondary symptoms of Uygur Medicine as syndrome feature. Combined with endoscopy and gastric biopsy examination indicators of chronic gastritis, the efficacy evaluation of the disease was established. On this basis, in accordance with the technical requirements of the national medicine review, the study developed clinical research guidelines for the treatment of chronic gastritis with new Uyghur Medicine (draft).

chronic gastritis; Uyghur Medicine; clinical research guidelines

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.04.001

R291.5；R259.733

A

1005-5304(2017)04-0001-04

2016-06-08）

（

2016-06-23；編輯：陳靜）

新疆維吾爾自治區科技計劃（201333101）

斯拉甫?艾白，E-mail：aibai@263.net