圍受孕期增補葉酸預防神經管缺陷指南(2017)

圍受孕期增補葉酸預防神經管缺陷指南工作組

神經管缺陷(neural tube defects,NTDs)，又稱神經管畸形，是由于胚胎發育早期神經管閉合不全所引起的一類先天缺陷，主要臨床類型包括無腦、脊柱裂和腦膨出。無腦和嚴重腦膨出常引起死胎、死產，少數雖可活產，但存活時間很短；脊柱裂和輕度腦膨出患兒雖可存活，但無法治愈，常導致終身殘疾，表現為下肢癱瘓、大小便失禁、智力低下等。脊柱裂患兒還易并發腦積水，患兒多過早夭折。因此，NTDs是重大公共衛生問題，給患兒家庭帶來沉重的精神和經濟負擔，消耗有限的社會醫療衛生資源，影響出生人口素質。

為預防NTDs，原國家衛生部于2009年6月啟動了“增補葉酸預防神經管缺陷”重大公共衛生項目，為農村戶籍有生育計劃的婦女免費提供葉酸增補劑[1]；此后，有生育計劃的城鎮戶籍婦女也被納入葉酸增補劑發放對象。

為了解答婦幼保健人員和公眾在增補葉酸預防NTDs方面存在的疑問，中國婦幼保健協會出生缺陷防治與分子遺傳分會組成圍受孕期增補葉酸預防神經管缺陷工作組，制定本指南。

本指南是在充分復習國內外文獻，參考其他國家和世界衛生組織的指南或建議，并結合NTDs在中國的分布特點、居民膳食葉酸攝入情況及血液葉酸水平等因素后制定的。

本指南標記的證據強度和推薦分級依據加拿大預防保健專業委員會(The Canadian Task Force on Preventive Health Care)的標準[2]，見表1和表2。

表1　本指南標記的證據強度[2]

表2　本指南標記的推薦分級[2]

核心推薦

對每名備孕或孕早期婦女，應采集夫妻雙方的疾病史、生育史、家族史、飲食情況、藥物服用情況、行為習慣等信息，并進行必要的體格檢查和實驗室檢查。根據以下情況，提出婦女增補葉酸的建議。

1.無高危因素的婦女：建議從可能懷孕或孕前至少3個月開始，每日增補0.4 mg(II-1A) 或0.8 mg葉酸(IA)，直至妊娠滿3個月。

2.有神經管缺陷生育史的婦女：建議從可能懷孕或孕前至少1個月開始，每日增補4 mg葉酸，直至妊娠滿3個月(IA)。鑒于國內沒有4 mg而有5 mg葉酸劑型，亦可每日增補5 mg葉酸。

3.夫妻一方患神經管缺陷或男方既往有神經管缺陷生育史的婦女：建議從可能懷孕或孕前至少1個月開始，每日增補4 mg葉酸，直至妊娠滿3個月(II-2A)。鑒于國內沒有4 mg而有5 mg葉酸劑型，亦可每日增補5 mg葉酸。

4.患先天性腦積水、先天性心臟病、唇腭裂、肢體缺陷、泌尿系統缺陷，或有上述缺陷家族史，或一、二級直系親屬中有神經管缺陷生育史的婦女：建議從可能懷孕或孕前至少3個月開始，每日增補0.8～1.0 mg葉酸，直至妊娠滿3個月(II-2A)。

5.患糖尿病、肥胖或癲癇的婦女：建議從可能懷孕或孕前至少3個月開始，每日增補0.8～1.0 mg葉酸，直至妊娠滿3個月(II-2A)。

6.正在服用增加胎兒神經管缺陷風險藥物的婦女：正在服用卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、撲米酮、苯巴比妥、二甲雙胍、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、甲氧芐啶、氨苯蝶啶、考來烯胺等藥物的婦女，建議從可能懷孕或孕前至少3個月開始，每日增補0.8～1.0 mg葉酸，直至妊娠滿3個月(II-2A)。

7.患胃腸道吸收不良性疾病的婦女：建議從可能懷孕或孕前至少3個月開始，每日增補0.8～1.0 mg葉酸，直至妊娠滿3個月(II-2A)。

個性化增補

婦女如有以下情況，可酌情增加補充劑量或延長孕前增補時間：①居住在北方，尤其北方農村；②飲食中新鮮蔬菜和水果食用量小；③血液葉酸水平低；④MTHFR 677位點TT基因型；⑤備孕時間短。

對于高同型半胱氨酸血癥婦女，建議每日增補至少5 mg葉酸，直至血液同型半胱氨酸水平降至正常后再考慮受孕，且持續每日增補5 mg葉酸，直至妊娠滿3個月(II-3A)。

在建議增補葉酸的同時，應告知婦女多食用富含葉酸的食物，如綠葉蔬菜和新鮮水果；同時，養成健康的生活方式，保持合理體重，采取綜合措施，降低胎兒神經管缺陷的風險(II-2A)。

一、NTDs的胚胎發生特點

正常情況下，人類的胚胎神經管在受孕后第21天(相當于末次月經后第35天)開始閉合，至第28天(相當于末次月經后第42天)完成閉合[3]。如果在此期間母親體內葉酸水平不足，胎兒神經管閉合就可能會出現障礙，從而導致NTDs。神經管前端閉合障礙會導致無腦，后端閉合障礙會導致脊柱裂，前端后部局限性閉合障礙會導致腦膨出，整個神經管閉合障礙將會導致顱脊柱裂(屬于無腦的一種類型)。由于胚胎神經管開始閉合時許多婦女并不知道已受孕，而得知受孕后再增補葉酸就錯過了預防NTDs的最佳時機，因此，增補葉酸應從孕前開始。鑒于許多妊娠并非計劃之中，所以建議可能懷孕的育齡婦女均應每日增補葉酸。

二、NTDs在中國的分布特征

NTDs患病率分布在中國呈現北方高于南方的特點。原國家衛生部1986～1987年間對全國29個省、自治區和直轄市的出生缺陷發生情況進行了調查，結果顯示，除西藏自治區外，長江流域以北15個省、自治區、直轄市的NTDs圍產期患病率平均為4.5‰，最高為10.5‰；長江流域以南13個省、自治區、直轄市的NTDs圍產期患病率平均為1.1‰，最低為0.7‰[4]。可見，NTDs患病率在中國北方和南方之間差異巨大。NTDs患病率地域之間的差異至今仍然存在[5]。中國NTDs患病率分布的另一個特點為農村高于城鎮。根據全國出生缺陷監測網的數據，2006～2008年全國城鎮居民的NTDs圍產期患病率為1.0‰，農村居民為2.2‰；這一差距在北方地區更明顯，分別為1.2‰和3.0‰[5]。如果將因產前診斷而引產的NTDs病例計算在內，2014年北方部分農村地區的NTDs總患病率高達31.5‰[6]。

三、葉酸的生物利用率及需要量

葉酸又稱維生素B9，在人體內不能合成，只能外源性攝入。深綠色蔬菜、柑橘類水果、豆類、堅果、動物肝臟等食物內富含天然葉酸(folate)。藥物、增補劑、強化食品內添加的葉酸多為人工合成葉酸(folic acid)。天然葉酸的生物利用率低，只有人工合成葉酸的60%左右。在估計葉酸總攝入量時，以1μg天然葉酸為1個單位的膳食葉酸當量，將增補的人工合成葉酸進行折算：1μg人工合成葉酸按1.7μg膳食葉酸當量計算。總膳食葉酸當量(μg)=膳食葉酸(μg)+1.7×合成葉酸(μg)[7]。

非妊娠婦女的葉酸平均需要量(estimated average requirement,EAR)為每日320 μg膳食葉酸當量，推薦攝入量(recommended dietary allowance,RDA或recommended nutrient intake,RNI)為每日400 μg；妊娠婦女的EAR為每日520 μg，RDA為每日600 μg[8]。平均需要量指的是滿足一半(50%)婦女所需的劑量，而推薦攝入量指滿足絕大多數(97%～98%)婦女所需的劑量[8]。可能懷孕或有生育計劃的婦女，應通過食用富含葉酸食品(蘆筍、菠菜、西蘭花、黃豆、柑橘類水果、干果等)達到推薦攝入量。

妊娠期從增補劑或強化食品獲取的葉酸可耐受最高攝入量(tolerable upper intake level,UL)為每日1 mg。UL是平均每日可以攝入某種營養素的最高量，這一劑量對一般人群中的幾乎所有個體都不至于產生健康損害[8]。

四、不同地區育齡婦女的膳食葉酸攝入量和血液葉酸水平

中國北方地區育齡婦女膳食葉酸攝入量低于南方地區育齡婦女；在北方地區，農村育齡婦女膳食葉酸攝入量低于城鎮婦女；在南方地區，農村育齡婦女的膳食葉酸攝入量接近或略高于城鎮婦女[9]。

在北方NTDs高發的農村地區調查發現，婚檢婦女每日葉酸攝入量中位數(四分位間距)為103 μg(69～147 μg)，不及EAR(320 μg)的1/3；99%的婦女每日葉酸攝入量達不到EAR，所有婦女每日葉酸攝入量均未達到RDA(400 μg)[10]。

血液葉酸水平與膳食葉酸攝入量的分布相似，即北方地區育齡婦女血液葉酸水平低于南方地區育齡婦女；北方農村育齡婦女血液葉酸水平低于城鎮婦女[9,11]；在南方，農村育齡婦女血液葉酸水平低于城鎮婦女[11]，但亦有前者高于后者的報道[9]。最近調查發現，在中國北方某神經管缺陷高發地區，近期有生育計劃的婦女中，88%血漿葉酸濃度低于18 nmol/L[12]；46%孕早中期婦女的紅細胞葉酸濃度低于906 nmol/L(未發表資料)。因此，對于生活在北方，尤其是生活在北方農村地區的育齡婦女，可以適當提高葉酸增補劑量。

五、婦女膳食葉酸攝入量高可降低胎兒NTDs風險

美國南卡羅來納州的一項以人群為基礎的病例對照研究發現，在調整混雜因素后，與膳食葉酸攝入量最低四分位組相比，攝入量最高四分位組的NTDs風險降低60%(OR=0.40,95%CI:0.19～0.84)[13]。美國加利福尼亞州的另一項病例對照研究也獲得了類似結果，與膳食葉酸攝入量最低四分位組相比，最高四分位組NTDs風險降低31%(OR=0.69,95%CI:0.47～1.0)[14]。因此，通過改變膳食結構，增加葉酸攝入量，具有降低胎兒NTDs風險的作用(II-2A)。

六、圍受孕期葉酸缺乏增加胎兒NTDs風險

妊娠婦女血液葉酸水平與胎兒NTDs風險之間存在密切的負相關。比如，紅細胞葉酸濃度<340 nmol/L時，NTDs發病率為6.6‰，而當紅細胞葉酸濃度升高至906 nmol/L以上時，NTDs發病率降低至0.8‰[15]，表明婦女圍受孕期血液葉酸濃度低，生育NTDs患兒的風險增加。

七、圍受孕期增補葉酸降低胎兒NTDs風險

20世紀80年代初，英國醫學研究會(British Medical Research Council)在7個國家的33所醫院，開展了一項多中心隨機對照臨床試驗，以驗證增補大劑量葉酸是否能夠預防NTDs的再發(前次妊娠為NTDs的婦女再次生育NTDs患兒)。1 817名高危婦女被隨機分為4組：單純葉酸(4 mg)、多種維生素(維生素A、D、B1、B2、B6、C以及煙酰胺)、含葉酸多種維生素、無維生素(硫酸鐵及磷酸二鈣)。從妊娠之前開始服用，直至妊娠滿12周。1 195名婦女有完整妊娠結局資料，且知道胎兒是否患NTDs。共發生27例NTDs病例，其中6例在葉酸組(單純葉酸組與含葉酸多種維生素組)，21例在非葉酸組(多種維生素組與無維生素組)。增補葉酸可降低72%的NTDs再發風險；全程服藥可降低83%的再發風險；不含葉酸的多種維生素無預防作用[16]。證明每日增補4 mg葉酸可有效降低NTDs的再發風險(IA)。

同期，在匈牙利進行了一項增補葉酸預防NTDs初發的隨機對照研究。計劃懷孕的婦女(大多數為初次懷孕)被隨機分配到含葉酸維生素組(0.8 mg葉酸和11種其他維生素、4種礦物質、3種微量元素)或微量元素組(含銅、鋅和很低劑量的維生素C)，從妊娠前至少28天開始每日服用1次，直至妊娠滿2個月。4 753名婦女確診妊娠，其中含葉酸維生素組2 104名和微量元素組2 052名婦女的妊娠結局明確。微量元素組發生NTDs 6例，含葉酸維生素組無NTDs病例。兩組之間NTDs發病率差異具有統計學意義(P=0.029)；另外，含葉酸維生素組的總先天畸形發病率(13.3‰)低于微量元素組(22.9‰)[17]。該研究證明，圍受孕期每日增補含0.8 mg葉酸的多種微量營養素可降低NTDs的初發風險(IA)。

20世紀90年代，原北京醫科大學和美國疾病控制中心在中國河北、江蘇和浙江3省進行了一項葉酸預防NTDs的大規模人群干預試驗。對接受婚前醫學檢查或產前檢查的婦女，建議每日增補0.4 mg的單純葉酸增補劑，直至妊娠滿3個月。共確認了247 831名婦女的妊娠結局和孕期葉酸增補情況。以未服用葉酸增補劑和募集時妊娠已滿3個月的婦女作為對照。在NTDs高發的北方地區，服用葉酸組的NTDs發病率為1.3‰，未服葉酸組為6.5‰，葉酸降低79%的NTDs風險；在南方地區，服用葉酸組的NTDs發生率為0.7‰，未服用組為0.8‰，降低16%的NTDs風險。如果將依從性好(實際服用葉酸片數>應服片數的80%)組婦女與未服用葉酸組婦女比較，在北方地區，服用葉酸增補劑可以降低85%的NTDs風險；在南方地區，可降低41%的NTDs風險[18]。證明圍受孕期每日增補0.4 mg單純葉酸可有效降低胎兒NTDs的風險(II-1A)。

八、藥物、疾病與NTDs風險

某些抗驚厥藥，如卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、撲米酮、苯巴比妥；降糖藥，如二甲雙胍；抗癌藥，如甲氨蝶呤；抗菌藥，如柳氮磺胺吡啶和甲氧芐啶；利尿藥，如氨苯蝶啶；降血脂藥，如考來烯胺，妊娠早期服用會增加胎兒NTDs的風險[19-22]。孕前糖尿病增加胎兒NTDs和先天性心臟病等多種先天缺陷的風險[23-26]，而膳食葉酸攝入量高或增補葉酸，有助于降低婦女生育NTDs患兒的風險[23,25]。因此，具有上述危險因素的婦女，應在增加膳食葉酸攝入的同時，每日增補0.8～1.0 mg葉酸(II-2A)。婦女肥胖也與胎兒NTDs風險升高存在關聯性[27-29]，因此也應每日增補0.8～1.0 mg葉酸(II-2A)。

九、葉酸增補劑服用方案與血液葉酸濃度

通過口服葉酸增補劑提高血液葉酸水平取決于基礎血液葉酸水平、增補劑量和增補時間。在中國北方農村地區自然居住非妊娠育齡婦女中所做的一項隨機對照實驗發現，0.4 mg葉酸，每日1次，服用至3個月時，平均紅細胞葉酸濃度達到914 nmol/L(880～950 nmol/L)；4 mg葉酸，每日1次，服用至1個月時，平均紅細胞葉酸濃度為866 nmol/L(820～914 nmol/L)，接近906 nmol/L。每日增補0.1 mg葉酸，服用至6個月時，平均紅細胞葉酸濃度仍未達到906 nmol/L[30]。該研究證明，每日服用1片0.4 mg葉酸，至少需要服用3個月，紅細胞葉酸濃度才能達到預防NTDs的有效水平(IA)；每日服用4 mg葉酸，需要服用1個月以上(IA)。

一項在德國非妊娠育齡婦女中所做的隨機對照試驗發現，每日增補含0.4 mg葉酸的多種微量營養素，4周后平均紅細胞葉酸濃度為805 nmol/L，尚未達到906 nmol/L；只有每日增補含0.8 mg葉酸的多種微量營養素，4周后平均紅細胞葉酸濃度才能達到906 nmol/L[31]。該研究所用多種微量營養素內所含葉酸為1∶1的合成葉酸與5-甲基四氫葉酸。德國婦女的基線紅細胞葉酸濃度高于中國婦女，表明對葉酸營養狀況相對較好的婦女，每日增補0.8 mg葉酸，需要增補1個月的時間，紅細胞葉酸濃度才能達到有效預防NTDs的水平(IA)。

十、血液葉酸濃度的正常值及葉酸測定方法

血液葉酸濃度包括血清(血漿)葉酸濃度和紅細胞葉酸濃度。前者反映近期膳食葉酸攝入量，而紅細胞葉酸濃度反映近3個月內的膳食葉酸攝入量[32]。臨床上，血液葉酸濃度的正常值是為預防巨幼細胞貧血而制定的，血清葉酸濃度<6.8 nmol/L(<3 ng/ml)或紅細胞葉酸濃度<226.5 nmol/L(<100 ng/ml)為葉酸缺乏[7]。當用于預防NTDs時，紅細胞葉酸濃度<906 nmol/L(<400 ng/ml)為葉酸缺乏。事實上，紅細胞葉酸濃度升高至1292 nmol/L時NTDs風險更低，但由于觀察人數少，尚不能將這一濃度作為葉酸缺乏的界值[15]。有研究建議將1000 nmol/L作為預防NTDs的“最佳”紅細胞葉酸濃度[33]。目前，尚無針對預防NTDs的血清葉酸濃度界值[7]。在Daly的研究中，血清葉酸濃度16 nmol/L組的NTDs發病風險為0.9‰，與紅細胞葉酸濃度906 nmol/L組的NTDs風險0.8‰相似[15]。同樣，尚未觀察到將NTDs風險降低至最低時的最高血清葉酸濃度。有研究認為，血清葉酸濃度>18.0 nmol/L時，對NTDs的預防作用“最佳”[34]。

血液葉酸測定的金標準是微生物法，但臨床上多利用葉酸結合蛋白原理的各種高通量自動化檢測方法，如化學發光免疫法或放射性蛋白結合法。對比研究發現，化學發光免疫法所測血清葉酸濃度比微生物法低48%，而紅細胞葉酸濃度則比微生物法高17%[35]；放射性蛋白結合法所測血清葉酸濃度比微生物法低29%[36]。906 nmol/L的紅細胞葉酸濃度界值是采用微生物檢測法確定的，因此，在解讀血液葉酸濃度及應用葉酸缺乏界值時，應注意所用的檢測方法。

十一、含葉酸復合微量營養素

服用含葉酸的多種微量營養素對預防NTDs也有效，但應服用針對育齡或妊娠婦女的多種微量營養素，葉酸含量不低于0.4 mg。多種微量營養素內的某些其他營養素對預防NTDs可能也有一定的效果。

1.維生素B12

葉酸和同型半胱氨酸在體內的代謝過程中，需要維生素B12的參與。理論上，維生素B12有助于增加體內活性葉酸水平，降低同型半胱氨酸水平，進而有利于降低NTDs的風險。有研究發現，婦女血漿葉酸水平和維生素B12水平是NTDs的獨立危險因素[37]。婦女血清維生素B12水平低于185 pmol/L，生育脊柱裂后代的風險增加2.5倍[38]。NTDs胎兒的羊水內維生素B12濃度低于健康胎兒[39,40]。還有研究發現，與轉鈷胺素II(transcobalamin II)結合的維生素B12減少，增加NTDs發生的風險。因此，在增補葉酸的基礎上補充維生素B12，有助于預防NTDs[41]。

對12項葉酸降低同型半胱氨酸的臨床試驗進行綜合分析[42]，結果發現，在每日增補0.5～5.0 mg葉酸降低血液同型半胱氨酸水平25%的基礎上，每日補充維生素B120.5 mg可進一步降低同型半胱氨酸水平7%。因此，同時增補葉酸與維生素B12可能比單純增補葉酸預防NTDs的作用更強[43]。

2.維生素B6

維生素B6參與體內同型半胱氨酸的代謝，而同型半胱氨酸水平升高與NTDs和多種其他不良妊娠結局的風險增加存在關聯性。但在對12項研究進行綜合分析后[42]，未發現在增補葉酸的基礎上再補充維生素B6有助于進一步降低同型半胱氨酸水平。

英國醫學研究會預防NTDs再發的研究中，所使用的增補劑內含維生素B61.0 mg和5種其他維生素[16]，但既未發現多種維生素具有預防NTDs的作用，也未發現維生素B6能夠增強葉酸的作用。因此，尚缺乏增補維生素B6能夠增強葉酸預防NTDs作用的直接證據。

3.其他微量營養素

妊娠中后期，隨著胎兒的生長，對鐵的需要量增加。而妊娠前和妊娠早期母體適宜的鐵儲備可以降低母親鐵缺乏和貧血的風險。因此，同時增補葉酸和鐵既可預防NTDs，又可預防貧血。世界衛生組織推薦育齡和妊娠婦女同時增補鐵和葉酸[44]。

十二、圍受孕期增補葉酸的安全性

增補葉酸的潛在健康危害是科學界和公眾非常關心的問題，主要有以下幾個方面。

1.大劑量增補葉酸的安全性

在前述應用4 mg葉酸預防NTDs再發的隨機對照研究中[16]，未發現任何不良反應。最近，在英國完成的一項肌醇預防NTDs再發的隨機對照研究中，肌醇組和非肌醇組婦女均從妊娠之前開始每日服用5 mg葉酸，直至妊娠滿3個月，未發現不良反應[45]。對高危婦女，美國和加拿大等國家建議每日服用4 mg葉酸；英國、法國、西班牙、巴西等國家以及世界衛生組織建議每日服用5 mg葉酸[46,47]。

有研究人員為25名復發性流產(3～5次)伴高同型半胱氨酸血癥，并攜帶MTHFR基因TT純合突變的婦女每日服用15 mg葉酸及750 mg維生素B6。1個月后，大多數婦女的血液同型半胱氨酸濃度降至正常。同型半胱氨酸濃度降至正常后的3個月內，22名婦女懷孕。妊娠滿3個月后，改服每日5 mg葉酸，并停用維生素B6。其中2名婦女在妊娠8～16周流產，其余20名婦女懷孕至分娩。共發生4例早產，其中2例非重度宮內發育遲緩。未發現母親和胎兒其他不良反應[48]。因此，孕前及孕早期每日服用5 mg葉酸對具有高危因素的婦女是安全的。

2.掩蓋維生素B12缺乏

由于維生素B12缺乏和葉酸缺乏均可引起巨幼細胞貧血，增補葉酸可能使因維生素B12缺乏而導致的巨幼細胞貧血血常規得以改善，掩蓋維生素B12缺乏的癥狀，使這些患者不能得到及時發現和治療，從而使因維生素B12缺乏而導致的神經損害進行性發展，甚至加重[49]。但這種情況只可能出現在長期、大劑量增補葉酸且維生素B12缺乏的個體。由于維生素B12缺乏多見于老年人[50]和嚴格素食人群[51]，因而對短期增補葉酸的育齡婦女造成危害的可能性極小。

3.增加結腸癌風險

一項長期(3～5年)、大劑量(每日1 mg)增補葉酸預防結直腸腺瘤再發的臨床試驗發現，與安慰劑組相比，葉酸無預防結直腸腺瘤再發的作用。進一步分析發現，增補葉酸可能增加惡性腺瘤、3個以上腺瘤及除結直腸癌外的其他癌癥的風險[52]。隨后，有報道認為，美國和加拿大分別自1996年和1998年開始，結直腸癌發病率結束了之前多年持續下降趨勢，轉而開始上升，認為可能與這兩個國家實施葉酸強化面粉有關(1996年開始自愿添加葉酸，1998年強制添加葉酸)[53]。有研究人員對這2篇報道提出了不同的意見[54,55]，認為隨機對照研究的結果基于的是二次亞組分析，樣本量小，不能排除機會的作用；另外，大規模葉酸強化自1998年1月開始，1996年或1998年結腸癌發病率的一過性升高與葉酸強化在時間上并不一致，且結直腸癌的死亡率沒有上升。因此，發病率的上升可能與結腸鏡檢查率升高，檢出增多有關。最近一項Meta分析顯示，增補葉酸與結直腸癌風險無關聯性[56]。有觀點認為，對于無癌癥病灶的人來說，增補葉酸具有預防癌癥的作用；而對于已患癌者，增補葉酸則可能促進癌的進展[57]。

4.增加兒童期哮喘風險

最初，研究人員對一個小規模出生隊列數據分析發現，母親孕晚期(孕30～34周)增補葉酸，后代3.5歲時哮喘的風險增加26%(95%CI:1.08～1.43)[58]。隨后的報道結果并不一致[59,60]。一項研究發現，母親孕晚期(平均孕35周)血液葉酸水平與哮喘等過敏性疾病的風險之間無關聯性；相反，母親血液葉酸水平與后代6～7歲時的哮喘風險存在負相關，且呈劑量反應關系[61]。也有研究顯示，母親孕期每日服用5 mg葉酸[62]，或孕期總服用劑量>72 mg(相當于每日0.4 mg，服用天數180天以上)與后代哮喘的風險增加存在關聯性[63]；而孕期總服用劑量<36 mg(相當于每日0.4 mg，服用天數低于90天)與后代哮喘風險降低存在關聯性[63]。因此，尚無確鑿證據表明圍受孕期增補葉酸增加后代哮喘的風險。

十三、個性化增補

葉酸代謝通路關鍵酶(如MTHFR)的基因突變影響葉酸的吸收和代謝[64]。MTHFR677位點TT純合突變及血液葉酸濃度低與血液同型半胱氨酸濃度升高有關[65,66]，而高同型半胱氨酸血癥增加NTDs及其他多種不良妊娠結局的風險[67,68]。因此，醫生可根據婦女的膳食葉酸攝入量、血液葉酸濃度、血液同型半胱氨酸濃度、葉酸代謝酶關鍵基因的突變情況、服用藥物情況、慢性病患病情況及備孕時間長短等因素，對葉酸增補劑量和增補期限進行個性化調整。對無NTDs高危因素的婦女，每日增補劑量不宜超過1.0 mg。

有研究報道，對于高同型半胱氨酸血癥并攜帶MTHFR677位點TT純合突變的婦女，孕前及孕早期葉酸增補劑量每日高達15 mg[48]。因此，對高同型半胱氨酸血癥婦女，建議每日增補至少5 mg葉酸，直至血液同型半胱氨酸水平降至正常后再考慮受孕，且持續每日增補5 mg葉酸，直至妊娠滿3個月(II-3A)。

對預防神經管缺陷而言，增補葉酸至妊娠滿3個月已經足夠。但由于葉酸對孕婦或胎兒有其他益處，中國和國外的某些學術團體建議，無高危因素的婦女可每日增補0.4 mg葉酸至妊娠結束，甚至持續整個哺乳期；對具有高危因素的婦女，可每日增補0.8～1.0 mg葉酸，直至妊娠結束。醫生可根據婦女的具體情況給出妊娠3個月之后的增補建議。

十四、其他國家及世界衛生組織的相關建議

針對低風險或一般風險婦女，大多數國家的政府部門或學術機構推薦的葉酸增補劑量為每日0.4 mg，但美國預防服務專業委員會(US Preventive Services Task Force) 推薦的劑量為每日0.4～0.8 mg[69]。開始增補時點從孕前4周～孕前3個月不等；增補結束時點為妊娠8～12周不等。有組織建議增補更長時間，如中國營養學會《中國居民膳食指南(2016)》建議增補葉酸持續整個孕期[70]；加拿大婦產科學會建議，增補葉酸持續整個孕期，并至產后4～6周，或持續整個哺乳期[71]。

對于高風險婦女，英國[72]、法國[73]等國家和世界衛生組織[74]建議每日增補5 mg葉酸。每日增補5 mg葉酸的主要考慮是，包括中國在內的很多國家沒有4 mg葉酸劑型，而有5 mg劑型。如果每次服用10片0.4 mg葉酸，由此帶來的不便可能會影響依從性，花費也會相應增加。而就吸收和效果而言，4 mg和5 mg兩種劑量無明顯差異。高危婦女服用葉酸的結束時間為妊娠滿12周或3個月。同樣，加拿大婦產科學會建議，大劑量增補至妊娠滿12周后，每日繼續增補0.4～1.0 mg至分娩，并可進一步增補至產后4～6周或持續整個哺乳期[71]。

值得注意的是，包括美國、加拿大、智利、澳大利亞等在內的87個國家和地區實施了葉酸強化主糧措施[75]。澳大利亞婦女從強化面粉內每日額外攝取約160 μg葉酸[76]；美國婦女從強化面粉內每日攝取約200 μg葉酸[77]。在這些采取葉酸強化主糧措施的國家，同樣建議可能懷孕的育齡婦女每日服用葉酸增補劑。

十五、健康教育和指導

婦幼保健人員應告知備孕及孕早期婦女，每人都有生育NTDs患兒的風險；曾經生育過NTDs患兒的婦女再次妊娠，生育NTDs患兒的風險更高。增補葉酸可有效降低生育NTDs患兒的初發和再發風險。

在建議增補葉酸的同時，應告知育齡婦女多食用富含葉酸的食物，養成健康的生活方式，保持合理體重，預防孕早期高熱，采取綜合措施，降低胎兒NTDs風險。

有些綜合征或染色體異常也會表現有NTDs。因此，增補葉酸不能預防所有的NTDs。如果全程增補葉酸的婦女生育了NTDs患兒，應建議其去做遺傳咨詢，并進行必要的實驗室檢查，以明確病因。

執筆：任愛國，張雪娟，劉慧姝，朱麗萍，劉凱波，賈艷菊

指南工作組成員(按姓氏筆畫排序)：

呂康模(四川省成都市婦女兒童中心醫院)

朱麗萍(上海市婦幼保健中心)

任愛國(北京大學生育健康研究所/衛生部生育健康重點實驗室)

劉凱波(北京婦產醫院北京婦幼保健院)

劉慧姝(廣東省廣州市婦女兒童醫療中心)

李進華(河北省婦幼保健中心)

李練兵(重慶市人口和計劃生育科學技術研究院)

吳青青(北京婦產醫院)

張雪娟(山西省婦幼保健院)

張霆(首都兒科研究所)

陳耀勇(廣州醫科大學第三附屬醫院)

賈政軍(湖南省婦幼保健院)

賈艷菊(天津市中心婦產科醫院)

高華方(國家衛生計生委科學技術研究所)

龔波(上海市長寧區婦幼保健院)

蔡艷(山東省濟南市婦幼保健院)

冀小平(內蒙古自治區婦幼保健院)

GuidelineforthePreventionofNeuralTubeDefectsbyPericonceptionalFolicAcidSupplementation(2017)

TheFolicAcidSupplementationWorkingGroup,BirthDefectsPreventionandMolecularGeneticsBranch,ChinaMaternalandChildHealthAssociation

KeyRecommendations

During preconception care or in clinical encounters with women who are capable of becoming pregnant,information on personal medical history,reproduction,family disease history,diet,medication,and lifestyles should be collected.Physical examination and laboratory assessment may also be conducted as necessary.The following recommendations regarding folic acid supplementation should be provided based on the information gathered.

1.Women without known risk factors for neural tube defects should take a daily supplement containing 0.4 mg (II-1A*) or 0.8 mg (IA) folic acid whenever pregnancy is possible or at least 3 months before pregnancy until the end of the third month of pregnancy.

2.Women with a previous pregnancy affected by a neural tube defect should take 4 mg folic acid daily whenever pregnancy is possible or at least 1 month before pregnancy until the end of the third month of pregnancy (IA).Because no supplements containing 4 mg folic acid are available,the prescription form of 5 mg folic acid may be used.

3.Women or their partners with a personal neural tube defect,or women whose partners have had a previous pregnancy affected by a neural tube defect should take 4 mg folic acid daily whenever pregnancy is possible or at least 1 month before pregnancy until the end of the third month of pregnancy (II-2A).Because no supplements containing 4 mg folic acid are available,the prescription form of 5 mg folic acid may be used.

4.Women who have congenital hydrocephaly,congenital heart defects,orofacial clefts,defects of the urinary tract or a positive family history of these defects,or a family history of neural tube defects in first- or second-degree relatives should take a daily supplement containing 0.8 mg to 1.0 mg folic acid whenever pregnancy is possible or at least 3 months before pregnancy until the end of the third month of pregnancy (II-2A).

5.Women with diabetes or epilepsy,or who are obese,should take a daily supplement containing 0.8 mg to 1.0 mg folic acid whenever pregnancy is possible or at least 3 months before pregnancy until the end of the third month of pregnancy (II-2A).

6.Women who are taking teratogenic medications,such as carbamazepine,valproic acid,phenytoin,primidone,phenobarbital,metformin,methotrexate,sulfasalazine,triamterene,trimethoprim,and cholestyramine,should take a daily supplement containing 0.8 mg to 1.0 mg folic acid whenever pregnancy is possible or at least 3 months before pregnancy until the end of the third month of pregnancy (II-2A).

7.Women with gastrointestinal malabsorption conditions should take a daily supplement containing 0.8 mg to 1.0 mg folic acid whenever pregnancy is possible or at least 3 months before pregnancy until the end of the third month of pregnancy (II-2A).

Personalizedsupplementation

A higher dose or extended use of folic acid supplements may be considered if women 1) live in one of the northern provinces,especially in northern rural areas; 2) have a diet containing inadequate amounts of fresh fruit or vegetables; 3) have a low blood folate concentration; 4) carry a homozygous mutation at the 677 locus of theMTHFRgene; or 5) have a short interval of pre-pregnancy preparation.

Women with hyperhomocysteinemia should take 5 mg folic acid daily until their homocysteine concentration is normalized,and continue through the end of the third month of pregnancy (II-3A).

Comprehensivemeasuresforthepreventionofneuraltubedefects

In addition to taking a folic acid supplement,women should consume a folate-rich diet,adopt healthy lifestyles,and maintain a healthy body weight.These measures help to reduce the risk of fetal neural tube defects as well (II-2A).

*Quality of evidence and classification of recommendations.

1中華人民共和國衛生部.衛生部關于印發《增補葉酸預防神經管缺陷項目管理方案》的通知.http://www.nhfpc.gov.cn/zhuzhan/wsbmgz/201304/02c3c3d51117464aa054c08de04b0468.shtml.2009-09-14.

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