活血消癥中藥治療糖尿病腎病的隨機對照臨床試驗系統綜述及Meta分析

楊 濤 李瀟然 王世東 肖永華 趙進喜 倪博然 陳 默呂仁和 李佳玥 韓媛媛 李 彤

(1 北京中醫藥大學，北京，100029； 2 北京中醫藥大學東直門醫院腎病內分泌科，北京，100700；3 中國中醫科學院博士后科研流動站，北京，100700)

活血消癥中藥治療糖尿病腎病的隨機對照臨床試驗系統綜述及Meta分析

楊 濤1李瀟然1王世東2,3肖永華2趙進喜2倪博然1陳 默1呂仁和2李佳玥2韓媛媛2李 彤2

(1 北京中醫藥大學，北京，100029； 2 北京中醫藥大學東直門醫院腎病內分泌科，北京，100700；3 中國中醫科學院博士后科研流動站，北京，100700)

目的：探討活血消癥中藥辨證治療糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)的有效性及安全性。方法：檢索5個主要的電子數據庫(中文數據庫：中國知網(CNKI)、萬方、維普(VIP)，英文數據庫：Medline、CENTRAL)，檢索日期從建庫至2016年7月。篩選納入并Meta分析活血消癥中藥治療DN的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trials，RCT)。結果：活血消癥中藥對于改善患者24 h尿蛋白定量(quantitative test of 24 h urinary protein，24 hUTP)(MD=-0.08 g，95%CI=[-0.13,-0.03]，I2=0%)和中醫證候積分(MD=-3.82，95%CI=[-4.84,-2.79]，I2=0%)療效優于ACEI/ARB類藥物。對于SCr和BUN的影響，組間差異無統計學意義。結論：活血消癥中藥降低DN患者24 hUTP和改善臨床癥狀療效優于ACEI/ARB類藥物。

活血消癥中藥；糖尿病腎病；系統綜述；Meta分析

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病重要的微血管并發癥，也是導致終末期腎衰竭的重要原因。DN的主要治療方法通常為降血糖、降血壓、ACEI/ARB類藥物的使用，療效較為局限，疾病的進展往往難于控制。相對而言，中醫藥在改善患者臨床癥狀和延緩病情進展，藥物安全性等方面顯示出一定優勢。

DN屬于中醫學“消渴病腎病”，其病機常常虛實夾雜,涉及臟腑主要為脾腎,尤以腎損害為主,可累及多臟腑病變。對于DN復雜多變的病機，在治法上體現出多樣性。但治療上概括起來，除選用健脾益腎、益氣養陰的補虛之法外，對于痰、瘀、濕、毒、風、熱等標實之邪，不同的專家學者重視的方面不同，多選用祛痰化瘀、清熱解毒或疏風散邪等治法。自上世紀90年代初呂仁和教授提出糖尿病腎病“微型癥瘕”病機學說并采用具有活血消癥、化結消聚治法以來，不少學者探索了活血消癥治法對DN的治療效果。為提供活血消癥治法治療DN療效的循證醫學證據，本研究在已有文獻基礎上，篩選使用活血消癥治法干預DN的臨床研究，進行系統評價及Meta分析，以便更好地指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 納入文獻標準

1.1.1 研究設計為隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 1)糖尿病診斷均符合ADA診斷標準；糖尿病腎病分期符合Mogensen分期標準III-IV期。2)不受患者糖尿病類型、年齡、性別、病程及種族的限制。

1.1.3 干預措施 試驗組辨證采用活血消癥中藥；對照組采用ACEI/ARB或安慰劑/空白對照。其余干預措施或常規治療2組一致，治療時間4周及以上。

1.1.4 結局指標 主要指標：1)24 hUTP，2)SCr，3)BUN；次要指標：1)HbA1c，2)TC，3)TG，4)癥狀和體征改善的總有效率。

1.2 文獻檢索 主要檢索5個數據庫：中國知網、萬方、維普、Medline、CENTRAL。篇名檢索以“糖尿病腎病”“消渴腎病”“消渴病腎病”。主題詞檢索“中醫”“中草藥”“中藥”“中成藥”“成藥”“中西醫結合”。全文檢索“隨機”“血瘀”“癥瘕”。日期從建庫到2016年7月。

同時，灰色文獻檢索了中國臨床試驗注冊中心，以“糖尿病腎病為檢索詞”，檢索到19個臨床試驗。

1.3 文獻篩選和資料提取 遵循Cochrane系統評價手冊5.0.2版，由兩名評價員獨立篩選，如有分歧，通過第三者協助判斷。

1.4 文獻質量評價 采用ROB偏倚風險評估工具進行文獻質量評價，兩人單獨對最終納入的RCT文章進行偏倚風險評估，參考Cochrane手冊偏倚風險評價表評價標準[1]，對文章進行偏倚風險評估。

1.5 統計學方法 計量資料采用均數差(MD)及其95% CI表示。采用Cochrane Q檢驗分析各研究間的異質性，P<0.10認為研究間異質性存在統計學意義。采用I2統計量定量評估異質性的大小。在臨床同質性好的前提下，當I2<25%時選用固定效應模型，當I2位于25%～75%之間時，選用隨機效應模型，若研究間異質性較大(I2>75%)時，則放棄meta分析。Meta分析采用Revman軟件5.3版。

2 結果

2.1 文獻篩選流程 我們檢索了5個中英文醫學數據庫：中國知網(CNKI)、萬方、維普(VIP)；Medline，CENTRAL；檢索日期從建庫起至2016年7月。共得到645篇臨床研究報告。經過查重及篩選工作，14篇RCT報告納入到本系統綜述中。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻特征 納入的14篇RCT報告中，7篇[2-8]出自學位論文，占總體50%，其余均來自醫學期刊發表的文獻。其中英文報告1篇[14]，中文報告13篇。納入研究中，試驗組均使用活血消癥中藥，有10項研究的對照組使用ACEI/ARB藥物，余4項[5,9,14-15]研究使用安慰劑或空白對照,治療時間均≥4周。見表1。

2.3 方法學質量 隨機序列的生成方式，3項[8-9,11]通過隨機數字表產生，4項[2,4，13,15]通過計算機隨機數字生成器產生，偏倚風險較低。1項[6]通過就診順序分組，存在高偏倚風險。其余6項研究為僅描述“隨機”二字，未對具體隨機方法進行報告，無法判斷偏倚風險；隨機隱藏方面，2項研究[7,15]通過密封不透明信封進行隱藏，偏倚風險較低。1項研究[6]未進行隨機方法的隱藏，具有高偏倚風險，余11項研究未描述隨機序列的隱藏情況，無法判斷偏倚風險；在盲法的實施上，共4項研究[4-5，7，13]提及設盲，其中2項[4，7]明確說明使用單盲，未報告具體的盲法，無法判斷偏倚風險；在不完整結局數據偏倚評估中，13項研究均無缺失數據情況，具有低偏倚風險。1項研究[10]未述明確數據，無法評估偏倚風險；在選擇性報告結局方面，13項研究完整報告結局，為低偏倚風險；其他偏倚方面，本系統綜述主要評估不良事件的報告情況，5項研究[10-14]未報告不良事件，無法判斷偏倚風險，其余均為低偏倚風險。見圖2。

表1 納入研究特征表

2.4 療效評價 由于納入的研究中對照組的干預措施不同，考慮混雜因素的存在，不能合并分析。因此，根據對照組干預措施不同進行分組：1)活血消癥中藥組vs ACEI/ARB組；2)活血消癥中藥組vs安慰劑/空白對照組。

2.4.1 活血消癥中藥對照ACEI/ARB療效分析

2.4.1.1 活血消癥中藥對24 hUTP的效力 在活血消癥中藥對照ACEI/ARB的研究中，有5項研究[3-4,6-7,12]以24 hUTP作為療效指標，其中有1項試驗[6]隨機分組以患者就診順序分組，隨機序列和隱藏風險較高，故不做合并分析。其余4項試驗共納入試驗組161例，對照組162例，Meta結果：MD=-0.08 g，95%CI=[-0.13,-0.03]，I2=0%。活血消癥中藥組較對照組優效降低降0.08 g，P=0.002<0.05，差異有統計學意義。見圖3。

圖2 納入研究的偏倚風險評估

2.4.1.2 活血消癥中藥對腎功的影響 有8項研究[3-4,6-7,10,12-14]主要就血肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)對腎功能進行療效評價，其中有1項試驗[9]納入的研究對象為III-V期患者，余試驗納入的研究對象均為III-IV期患者，臨床異質性較大，不作合并分析。余7項研究各項試驗組間無明顯異質性(I2=0%)，采用固定效應模型進行效應量合并，Meta結果示P>0.05，試驗組和對照組對DN患者SCr與BUN的影響，組間差異無統計學意義。見圖4、圖5。

2.4.1.3 活血消癥中藥對中醫證候積分的影響 中醫證候積分方面，所納入研究中有3項研究[2-3,6]對試驗前后患者的證候進行評分，其中有2項試驗[2-3]統一根據《中藥新藥臨床研究指導原則》使用尼莫地平法，臨床同質性較好，進行合并分析，meta結果：MD=-3.82，95%CI=[-4.84,-2.79]，I2=0%，活血消癥中藥對于中醫證候積分改善優于ACEI/ARB治療，P<0.05，差異有統計學意義。見圖6。

2.4.1.4 活血消癥中藥對總有效率的影響 活血消癥中藥vs ACET/ARB的試驗中，有7項[3,5,7,9-13]研究結果評價總有效率。其中1篇研究[3]ROB評估具有高偏倚風險，排除該研究。其余6項試驗試驗組共200例，其中總有效例數為150例，總有效率為75%。對照組共198例，總有效例數為113例，總有效率為57%。

2.4.2 活血消癥中藥對照安慰劑/空白療效分析

2.4.2.1 活血消癥中藥對2 hUTP的效力 本亞組研究中，有3項[5,9,14]對照組使用安慰劑或空白對照，其中有2項[5,14]研究結果中測定24 hUTP，試驗組共43例，對照組共23例，合并分析后Meta結果示：試驗組較對照組優效改善24UTP水平0.31 g，差異有統計學意義。見圖7。

2.4.2.2 活血消癥中藥對總有效率的影響 3項試驗中共納入活血消癥中藥治療組120例，安慰劑或空白對照組77例，治療組總有效例數為102例，總有效率為85%，對照組總有效例數為32例，總有效率為41.6%。

2.4.2.3 終點事件 所有納入文獻中，有1篇[15]通過對活血消癥中藥干預和安慰劑對照，綜合分析了活血消癥中藥對DN終點事件的影響，該項研究結果示：315例患者24個月的隨訪中，28例發生終點事件，其中試驗組7例(4.5%)，安慰劑組21例(13.3%)。試驗組明顯低于安慰劑組，顯示活血消癥中藥能顯著降低患者的終點事件危險度。

2.5 安全性評價 所有納入研究中，共9項研究[2-9,15]說明不良事件的發生情況，有4項研究[4-5,7,15]發生不良事件，治療組共計221例，對照組共計208例，共發生20次不良事件，其中1項研究[8]明確指出試驗組和對照組發生的不良事件例數。

2.6 發表性偏倚 由于所納入研究數量較少，統一以某一指標作為結局的研究數量更是不足，無法用倒漏斗圖進行，故無法對發表性偏倚進行評估。

3 討論

不同的醫家，在治療DN時選用的治法也不盡相同。呂教授在臨床施治時重視活血消癥治法的使用，呂教授認為DN的基本病機是消渴病日久,治不得法,傷陰耗氣,復加以痰、熱、郁、瘀互相積聚于腎之絡脈,先形成“微型癥瘕”,逐步使腎體受損,‘腎用失司’，腎元按虛、損、勞、衰規律發展，在整個病程進展中，“微型癥瘕”的形成是病理關鍵。“微型癥瘕”假說的提出，也是呂教授在祝諶予教授學術思想基礎上的進一步發展，祝老首先提出糖尿病因氣陰兩虛而致血瘀的病機，其后活血化瘀治法在防治糖尿病及其并發癥，開創了活血化瘀治療糖尿病的先河，從而使活血化瘀治法逐漸受到重視。

本次系統綜述和Meta分析結果：1)活血消癥中藥治療DN，對24 hUTP的改善優于ACEI/ARB或安慰劑/空白組。同時，活血消癥中藥對中醫證候積分(中醫臨床癥狀)的改善也優于ACEI/ARB組。2)在總有效率方面，試驗組組明顯優于對照組。3)對腎功能的影響，活血消癥中藥與對照組間無明顯差異。

本次Meta分析所納入的13篇文獻極少描述研究設計方法、隨機方法及隨機方案的隱藏，缺乏足夠的信息幫助判斷試驗是否科學合理，存在實施偏倚和測量偏倚的可能，并可能存在一定的發表偏倚和方法學質量低下。同時，也缺乏對于不良事件的準確描述，其安全性分析不能把握。本次分析所納入的試驗數較少，且試驗中納入總病例數較少，病例的DN分期不同，其病程、年齡、實驗室指標等基本情況不一，試驗治療的時間也存在一定差異。因此，研究結論的證據強度不高，若想得出具有說服力的結論，還需要進一步開展設計科學合理的前瞻性、多中心、大樣本、隨機雙盲對照試驗。

圖3 活血消癥中藥與ACEI/ARB對于24 hUTP療效森林圖

圖4 活血消癥中藥與ACEI/ARB對于BUN療效森林圖

圖5 活血消癥中藥與ACEI/ARB對于SCr療效森林圖

圖6 活血消癥中藥與ACEI/ARB改善中醫證候積分的森林圖

圖7 活血消癥中藥與安慰劑/空白對照對于24 hUTP療效森林圖

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(2016-12-20收稿 責任編輯：洪志強)

Randomized Controlled Clinical Trial of Blood-activating and Stasis-resolving Herbs in Treatmentof DN：A Systematic Review and Meta-Analysis

Yang Tao1，Li Xiaoran1，Wang Shidong2，3，Xiao Yonghua2，Zhao Jinxi2，Ni Boran1，Chen Mo1，Lyu Renhe2，Li Jiayue2，Han Yuanyuan2，Li Tong2

(1BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100029，China; 2Departmentofendocrinologyofrenaldisease，DongZhimenHospital，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100700，China; 3PostdoctoralresearchstationofChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100700，China)

Objective:To explore the efficacy and safety of blood-activating and stasis-resolving herbs in treatment of diabetic nephropathy (DN).Methods:A total of 5 major electronic databases were retrieved.Chinese databases include：CNKI，Wan Fang database，VIP database，English databases include：Medline，CENTRAL.Retrieve the date from inception date to July 2016.Meta-Analysis was used to analyze the randomized controlled trials (RCTs) in Chinese herbal medicine therapy for DN.Results:Blood-activating and stasis-resolving herbs is better than ACEI/ARB in improving 24 hUTP (MD=-0.08 g，95%CI=[-0.13，-0.03]，I2=0%)and TCM syndrome scores (MD=-3.82，95%CI=[-4.84，-2.79]，I2=0%).For the effects of SCr and BUN，there were no significant differences between the groups.Conclusion:Blood-activating and stasis-resolving herbs to reduce DN patients′ 24 hUTP and improve clinical symptoms is better than ACEI/ARB.

Blood-activating and stasis-resolving herbs; Diabetic nephropathy; Systematic review; Meta-Analysis

北京市“十病十方”科技攻關項目；國家中醫臨床研究基地重點病種專項研究

楊濤(1992.04—)，男，在讀碩士研究生，研究方向：腎病內分泌方向，E-mail：630836504@qq.com

王世東(1973.07—)，男，醫學博士，主任醫師，碩士研究生導師，單位：北京中醫藥大學東直門醫院腎病內分泌科,中國中醫科學院博士后科研流動站，主要研究方向：糖尿病及其并發癥中醫藥防治研究、中醫藥防治痛風病臨床研究、名老中醫診治內分泌代謝病經驗傳承研究，E-mail：wsd3122@sina.cn

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10.3969/j.issn.1673-7202.2017.01.002