血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物對高血壓病合并腔隙性腦梗死患者腦血管反應性的影響

任慧玲 劉俊艷

血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物對高血壓病合并腔隙性腦梗死患者腦血管反應性的影響

任慧玲 劉俊艷

目的 觀察ACEI類藥物對腔隙性腦梗死患者腦血管反應性(cerebral vascular reactivity,CVR)的影響及作用機制。方法 31例腔隙性腦梗死患者作為研究對象，37例年齡、性別匹配的單純高血壓病患者作為對照。所有被研究者以貝那普利干預3個月，并于干預治療前、療程結束后通過TCD以屏氣試驗方法檢測血管反應性(P<0.05)。通過Pearson積差分析BHI改善與血壓下降的相關性。結果 2組患者BHI值改善與血壓降低程度無相關性(P>0.05)，說明ACEI類藥物對腦血液動力學的影響獨立于其降壓作用之外，ACEI類藥物具有神經保護作用。結論ACEI類藥物對于腔隙性腦梗死患者的腦血管調節能力具有改善作用，且這種作用與其降壓作用無關。

腦血管反應性；血管緊張素抑制劑；經顱多普勒超聲；腔隙性腦梗死

腦血管反應性(cerebrovascular reactivity,CVR)，是指腦血管通過小動脈和毛細血管的代償性擴張或收縮(Bayliss效應)維持腦灌注流量恒定的能力，即腦的自動調節能力。對于慢性腦動脈粥樣硬化性閉塞性病變患者，其遠端阻力血管由于經歷了側支循環建立、血管代償性擴張等長期的代償過程，病變血管的自動調節能力在缺血事件發生時均已處于衰竭狀態[1]，需要維持更高的動脈壓以保證腦灌注量。對于小血管病變患者腦血管調節能力如何，維持多高血壓水平以保證腦灌注量尚無研究報道。基于此，設計本課題，研究合并腔隙性腦梗死的高血壓病患者血管調節能力改變以及ACEI類藥物對腦血管反應性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2013年1月至2014年1月在本院就診的病后2周的合并高血壓的腔隙性腦梗死患者31例為研究對象(腦梗死組)。入組標準：患者病史、體檢以及頭顱CT/MRI檢查證實腔隙性腦梗死，影像學證實病灶位于大腦中動脈供血區域。隨機選取單純高血壓病患者37例作為對照(高血壓組)。2組患者入組前TCD檢查具有良好的聲窗。所有被研究患者常規監測并記錄貝那普利干預治療前、后患者平均動脈壓水平及雙側大腦中動脈的平均血流速度(Vm)值(cm/s)和BHI(breath-holding index,BHI)值。該研究過程已得到我院倫理委員會的批準同意，并且經過所有入選患者知曉后簽署同意書。2組患者一般臨床資料進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 方法

1.2.1 藥物干預方法：所有研究組患者選擇長效ACEI-貝那普利(洛汀新，北京諾華制藥有限公司生產)，10mg/d，總療程3個月。試驗前已口服ACEI類降壓藥物者，經2周洗脫期后進入本試驗。要求所有入組患者血壓控制在140/90mmHg水平以下，依此調節用藥劑量，盡量不合并用藥，以減少合并用藥的干預作用。如降壓效果不滿意可增加藥物劑量。

1.2.2 血管反應性的TCD監測方法:TCD采用德國DWI公司便攜式TR型TCD檢測儀，常規TCD檢測后進入TCD軟件監測腦血管反應性。用Spencer頭架將2個雙深度2MHz探頭同時固定于受檢者雙側顳窗,于55～65mm深度檢測雙側大腦中動脈的血流速度和頻譜形態,待圖像穩定后行屏氣試驗并連續記錄頻譜形態的變化。

1.2.3 屏氣試驗的檢測方法：囑患者平靜呼吸后屏住呼吸，記錄屏氣前后雙側大腦中動脈血流速度和屏氣時間；待流速恢復基礎狀態2～3min后,重復1次上述檢查，結果存儲于儀器硬盤并脫機分析。測量雙側MCA的血流參數,包括最大流速(Vs)、平均流速(Vm)、搏動指數(PI)、阻力指數(RI)等,取2次測量值的平均值。屏氣時間<30s者不納入試驗。以屏氣指數(breathholdindex,BHI)作為評價血管反應性的指標，BHI的計算方法：BHI=[(Vbh-Vr)/Vr]×100/T(S-1)[2]。其中Vbh是屏氣末最大平均流速,Vr是平靜呼吸時的平均流速,T為屏氣時間。

1.3 統計學分析 采用Pearson積差分析，分析被研究患者血管調節能力的影響因素。

2 結果

2.1 2組患者藥物干預治療前、后血管反應性變化比較 腦梗死組患者3個月藥物干預治療后：左右兩側BHI值分別為：1.45±0.33，1.47±0.32，顯著高于干預治療前雙側大腦中動脈的BHI值(P<0.01)。而高血壓組患者3個月藥物干預后左右兩側大腦中動脈的BHI值分別為：1.60±0.31，1.58±0.28，顯著高于藥物干預治療前(P<0.01)。2組治療前后Vm差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組血流動力學參數比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.2 2組患者血管調節能力的因素影響 以BHI值作為因變量、以降壓治療前后血壓下降值作為自變量，通過Pearson相關分析發現，腦梗死組患者血壓下降與BHI改變無相關性(左側：r=0.045，P=0.809；右側：r=0.0231，P=0.212)；而高血壓組患者血壓下降值與BHI改變也無相關性(左側r=0.034，P=0.842；右側r=0.015，P=0.928)。見表3。

表3 降壓前后血壓下降值與BHI改善值的Pearson相關分析

2.3 屏氣試驗中2組治療后雙側大腦中動脈血流速度變化趨勢 見圖1、2。

3 討論

本研究結果顯示，2組患者經ACEI降壓干預治療后BHI指數均有明顯改善，說明ACEI降壓藥物對2組患者CVR均有改善作用。既往有觀點認為降壓能造成腦的低灌注不利于腦梗死的恢復，而從2組患者中雙側大腦中動脈血流速度在治療前后無改變(P>0.05)，說明對于高血壓及腦梗死的患者降壓治療沒有降低腦灌注量，反而能改善腦血流的調節功能。多項關于卒中預防的降壓藥物的研究顯示，在服用ACEI藥物前后基礎血壓無明顯差別的前提下，卒中風險仍有下降[3]。結合本研究的研究結論，我們可以推論ACEI降壓藥物對于腦動脈具有降壓作用之外的保護腦血管反應性圖譜HR：心率；Vr：平靜呼吸時的平均血流速度；Vbh：屏氣末最大平均血流速度作用，從而改善動脈硬化、動脈粥樣硬化患者的腦血管調節能力，維持正常腦灌注量。

圖1 屏氣試驗中單純高血壓組用貝那普利治療后雙側大腦中動脈血流速度變化趨勢圖

圖2 屏氣試驗中腔隙性腦梗死組用貝那普利治療后雙側大腦中動脈血流速度變化趨勢圖

ACEI降壓藥物具有抗動脈粥樣硬化作用。PHYLILS試驗研究以無癥狀頸動脈粥樣硬化患者為研究對象，分別以口服福辛普利32個月，研究均采用了頸動脈超聲的方法，結果顯示ACEI降壓藥物能降低頸動脈IMT值，間接說明ACEI類降壓藥物具有降脂、抗炎和抗動脈硬化的作用[4]。除了神經影像研究外，病理研究同樣證實了ACEI對動脈粥樣硬化的保護作用，一項以正常血壓的冠心病患者為研究對象的研究，經過24個月依那普利治療，血管內超聲(IVUS)顯示,經依那普利治療后,動脈粥樣硬化的進展明顯減

緩[5]。

以往研究也證明，降壓治療能改善高血壓患者的腦血流儲備[6]。本試驗選取了小血管病變的腦梗死患者作為研究對象，通過Pearson相關分析發現，ACEI降壓藥物治療顯著改善單純高血壓病以及腔隙性梗死患者的腦反應性，且這種改善作用與患者血壓降低無相關性。說明ACEI可能存在獨立于降壓以外的神經保護作用。與以往臨床研究結論[7,8]一致。生物化學及神經生理學研究認為，被AT1受體和NADPH氧化酶介導的血管緊張素Ⅱ，具有抗炎抗氧化，降低缺血性再灌注損傷和氧化應激的作用，有神經保護的功能。ACEI降壓藥物，使血管內皮一氧化氮合成增加，增加血流介導的血管擴張[9,10]，可能與增加血管緊張素1～7有關[11]。

對于腦動力學受損的動脈粥樣硬化患者需要維持一定血壓水平以保證腦灌注量的恒定，而對于小血管病變的患者也應關注其腦血管的儲備情況，通過血管調節能力的改變調控血壓，對長期高血壓病以及合并小血管病變患者進行個體化的降壓治療。

1LiY,ShenQ,HuangS,etal.Cerebralangiography,bloodflowandvascularreactivityinprogressivehypertension.Neuroimage,2015,111:329-337.

2ZimmermannC,WimmerM,HaberlRL.L-arginine-mediatedvasoreactivityinpatientswithriskofstroke.CerebrovascDis,2004,17:128-133.

3ZhuangS,LiJ,WangX,etal.Renin-angiotensinsystem-targetingantihypertensivedrugsandriskofvascularcognitiveimpairment:Ameta-analysis.NeurosciLett,2016,26:1-8.

4PagiatakisCI,GalazR,TardifJC,etal.Acomparisonbetweentheprincipalstressdirectionandcollagenfiberorientationincoronaryatheroscleroticplaquefibrouscaps.MedBiolEngComput,2015,53:545-555.

5KimJS,ParkS,YanP,etal.Effectofinter-individualbloodpressurevariabilityontheprogressionofatherosclerosisincarotidandcoronaryarteries:aposthocanalysisoftheNORMALISEandPREVENTstudies.EurHeartJCardiovascPharmacother,2016.[Epubaheadofprint].

6 龔道愷.不同程度降壓治療對老年原發性高血壓患者腦血管反應性和儲備功能的影響.中國老年學雜志,2014,34:203.

7 陳方方，胡霞，張敏，等.腔隙性腦卒中患者的腦血管反應性研究.中華全科醫學，2016，14：1286-1288.

8BlochS,ObariD,GirouardH.AngiotensinandNeurovascularCoupling:BeyondHypertension.Microcirculation,2015,22:159-167.

9IslamMZ,VanDaoC,ShiraishiM.MethylmercuryaffectscerebrovascularreactivitytoangiotensinIIandacetylcholineviaRho-kinaseandnitricoxidepathwaysinmice.LifeSci,2016,147:30-38.

10 曹新營,熊世熙,王海蓉，等.不同ACEI類藥物對糖尿病大鼠心肌間質纖維化的影響.河北醫藥,2010，32：16-18.

11Pena-SilvaRA，HeistadDD.StagesinDiscovery：Angiotension-ConvertingEnzymeType2andStrokeHypertension,2015,66:15-16.

Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors on cerebral vascular reactivity in patients with hypertension complicated by lacunar cerebral infarction

RENHuiling,LIUJunyan.

TheThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang, 050051,China

Objective To observe the effects of angiotensin converting enzyme inhibitors on cerebral vascular reactivity (CVR) in patients with hypertension complicated by lacunar cerebral infarction,and to explore its action mechanism.Methods Thirty-one patients with lacunar cerebral infarction were enrolled as observation group in the study,moreover, the other 31 patients with hypertension (the same age and sex as those in observation group) were served as control group. All the subjects were treated by benazepril for three months,and the CVR of patients was detected by routine TCD and breath-holding test before and after treatment. Moreover the correlation between breath-holding index (BHI) improvement and blood presure decrease was evaluated by means of Pearson product-moment analysis.Results There was no correlation between BHI improvement and blood presure decrease in both groups (P<0.05),whichsuggestedthattheeffectsofACEIdrugsonbrainhaemodynamicswereindependentofantihypertensiveeffects,moreover,ACEIdrugshadneuroprotectioneffects.Conclusion ACEI drugs can improve cerebral vascular regulation ability in patients with lacunar cerebral infarction,moreover, the action is not related with its antihypertensive effects.

cerebral vascular reactivity；angiotensin converting enzyme inhibitor； transcranial Doppler sonography；lacunar cerebral infarction

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.03.014 ·論著·

項目來源：河北省醫學科學研究重點課題(編號：20110411)

050051 石家莊市,河北醫科大學第三醫院神經內科

R

A

1002-7386(2017)03-0375-03

2016-10-08)