宮頸癌的預防與篩查現狀

劉德蘭

（湖北省鐘祥市婦幼保健計劃生育服務中心，湖北 荊門 431900）

宮頸癌的預防與篩查現狀

劉德蘭

（湖北省鐘祥市婦幼保健計劃生育服務中心，湖北 荊門 431900）

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，高危型HPV感染是宮頸癌及癌前病變發生的必要因素。75%的女性會在生命的某個階段感染HPV（Human Papillomavirus，HPV），99.7%的宮頸癌患者可檢出高危型HPV感染，若不及時治療，約有30%會在30年內發展成癌癥。因此，宮頸癌的積極預防和篩查是減少發病的重要因素。

宮頸癌；預防；篩查

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，其發病率位居常見婦科腫瘤的第四位，僅次于乳腺癌和結直腸癌。全球范圍內宮頸癌發病率呈上升和年輕化的趨勢，這一現象在發展中國家更加明顯。據世界衛生組織統計，2012年全球宮頸癌新發患者約53萬人，占所有癌癥死亡女性的7.5%，其中約有27萬宮頸癌患者死亡，85%以上的死亡病例發生在欠發達地區[1]。我國每年新發病例約14萬，約占世界新發病例總數的1/4，其中約有2～3萬名宮頸癌患者死亡[2]，宮頸癌的防治任務仍然十分艱巨。

1 宮頸癌的病因學研究

宮頸上皮內瘤變（Cervical Intraepithelial Neoplasias，CIN）是宮頸癌的癌前病變，而高危型HPV感染是宮頸癌及癌前病變發生的必要因素。HPV是一種種屬特異性的雙股環狀小量DNA病毒，主要侵犯人體生殖器和皮膚等組織的上皮細胞，引起局部上皮增生、增厚或呈乳頭狀，HPV若侵犯宮頸則引起宮頸上皮不典型增生、宮頸內瘤變及宮頸癌[3]。截至目前，已發現120多種HPV基因型，其中約有40種亞型與生殖道感染密切相關[4-5]。HPV感染在女性中很常見，女性終身累積感染率可達75%，其中絕大部分感染在8～10個月自行消退，而HPV高危亞型的持續感染才會導致宮頸癌前病變和宮頸癌[6]。Mattheus等人的研究發現，99.7%的宮頸癌患者可檢出高危型的HPV感染（Matthews-Greer，Rivette，Reyes，Vanderloos，& Turbat-Herrera，2004），70%的宮頸癌與HPV-16和HPV-18亞型相關（Schiffman，Castle，Jeronimo，Rodriguez，& Wacholder，2007）。然而迄今為止HPV致宮頸癌的病因仍不明確，有研究發現高危型HPV的基因編碼的三種早期蛋白（E5、E6、E7），具有促進細胞生長和轉化的作用，E6蛋白與p53結合后阻礙細胞凋亡導致細胞永生化，在腫瘤的發生過程中起到重要作用[7]。

2 宮頸癌的篩查

到目前為止，預防宮頸癌最有效的機制是宮頸癌篩查，宮頸癌篩查是指通過特定的檢查方法從無相關癥狀或體征的健康人群中發現宮頸癌前病變患者或患宮頸癌風險較高的人群，進一步對其進行早期診斷、治療和隨訪，從而阻止病變進一步發展的方法。宮頸癌篩查能在群體中識別可能患有宮頸癌前病變的個體，但不能作為確診宮頸癌的方法[4]。

WHO統計表明建立有效篩查和治療規劃，可以降低全球宮頸癌高死亡率（52%）。發達國家由于存在完善的篩查與預防規劃，使大部分癌前病變在很容易治療的階段就被發現了，早期治療預防了這些國家80%的宮頸癌。而在發展中國家，只能在一定限度內展開有效的篩查，往往該病已經發展到晚期出現癥狀之后才會被發現，而晚期宮頸癌的治療前景較差，導致這些欠發達國家的宮頸癌死亡率較高。美國開展宮頸癌大規模篩查后，宮頸癌發病率從1973年的14.2/10萬下降到1994年的7.8/萬；英國宮頸癌發病率從1986年的15/10萬下降到2005年的8.7/10萬；我國臺灣1985年開始實施宮頸癌篩查計劃，至2001年，宮頸癌發病率和死亡率分別下降29%和50%；我國從上世紀50年代末開始實施宮頸癌防治工作，全國宮頸癌的死亡率由20世紀70年代的10.7/10萬下降到20世紀90年代的3.89/10萬[8]。

目前宮頸癌的篩查方法主要包括三種類型：傳統（涂片）檢查和液基細胞學檢查、醋酸染色肉眼觀察法以及針對高風險人群進行的人乳頭狀瘤病毒檢查。各種方法均有長處和不足，臨床上常根據患者的病情、實驗環境以及患者的經濟情況綜合選擇篩查方法。醋酸染色肉眼觀察法便捷經濟，適于篩查環境簡易而缺乏HPV檢測設備和技術的條件，但50歲以上的婦女因宮頸轉化區不易觀察而不適用該方法；細胞學（巴氏或TCT）檢查，但受實驗條件和人員技術限制較大，有漏診風險；目前30～65歲女性的首選篩查方案細胞學聯合HPV檢測，其敏感性較高，但價格昂貴。

2.1 醋酸染色肉眼觀察法

醋酸染色肉眼觀察法（Visual inspection with acetic acid，VIA）是指用醋酸溶液對宮頸轉化區進行染色，在普通白熾光下用肉眼直接觀察宮頸細胞染色反應，據此判斷宮頸細胞是否發生異常。正常宮頸、不成熟化生或慢性炎癥的宮頸醋酸染色后無醋白或輕度醋白呈斑駁狀、線條狀，為VIA陰性（正常）；若宮頸轉化區迅速出現致密濃厚的醋白上皮且邊界清晰銳利，則為VIA陽性（異常）；若肉眼即可觀察到宮頸菜花樣或結節潰瘍狀腫塊，染色后更白或黃白色，則可疑癌風險較高，需進一步檢查。

醋酸肉眼觀察法操作方法簡便易學，檢查費用低廉，對實驗環境和技術設備無太高要求，結果可立即獲得，同時其敏感性接近細胞學檢查，約為77%[9]，特異性平均為86%[10]。然而，VIA篩查方法沒有只做標本，無法重復閱讀進行有效的質控，也缺乏可用于疾病管理的可靠記錄，同時絕經后婦女和宮頸接受過物理治療婦女轉化區多縮入頸管內，無法觀察到宮頸管內的病變。因此WHO子宮頸癌綜合防治基本實踐指南（2014年）推薦VIA適用于50歲以下且宮頸轉化區肉眼可見的婦女。

2.2 細胞學篩查

細胞學篩查方法包括傳統的巴氏涂片法和液基薄層細胞學檢查。宮頸巴氏涂片是應用時間最長、應用范圍最廣的宮頸癌篩查方法，由Papanicolaou于1941年發明并隨即在全世界推廣[11]。巴氏涂片的檢查通過用宮頸刷或木質刮板在宮頸表面及宮頸管收集細胞標本，制作宮頸細胞涂片，由專業的細胞學醫師在顯微鏡下觀察細胞形態，判斷宮頸細胞內瘤變和宮頸癌風險。液基薄層細胞學檢查（Thinprep Cytological Test，TCT）在傳統細胞學檢查的基礎上進行了優化和改良，在用宮頸刷取得宮頸轉化區標本后，先轉移到保存液，經高精密度濾器過濾后再轉移到載玻片上，制成直徑為22 mm的薄層細胞涂片。與傳統巴氏涂片相比，薄層涂片取材更充分，減少了其他細胞的遮蓋和干擾，濕片固定的細胞核結構清晰，便于觀察異形細胞，因而標本的誤讀率更低；但TCT檢查費用更高，對實驗環境和技術設備的要求也更嚴格[12]。

細胞學的篩查方案已經得到全世界范圍內的廣泛應用，有明確的結果判斷指南和病例管理方法，2012年美國國立綜合癌癥網絡指南明確建議婦女從21歲起每3年做一次宮頸細胞學篩查[13]。研究發現，以細胞學篩查為主的宮頸癌篩查項目是美國子宮癌的發病率降低了50%[14]。但是細胞學篩查方法對于尚未滿足技術設備等條件的環境，其敏感性較低，有較大的可能發生誤判，影響篩查效果，并且延誤患者最佳治療時機[15]。

2.3 人乳頭瘤病毒檢測

目前HPV檢測方法通過檢測HPV的DNA，這些測試實際和必須通過FDA批準及驗證并符合特定的臨床檢測標準。大多數檢測包含最常見的13～14個高危型HPV基因測試，而不推薦常規進行低危型HPV檢測。HPV檢測的適應癥包括對25歲以上婦女宮頸癌初次篩查，作為輔助檢測對30～65歲或以上女性進行宮頸癌聯合細胞學篩查，判斷細胞學篩查結果ASC-US的婦女是否進行陰道鏡檢查[14]。

常見的HPV檢測方法有核酸雜交檢測技術和聚合酶鏈式反應（Polymerase Chain Reaction，PCR）檢測法兩大類。雜交捕獲法（Hybrid capture，HC-Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ）是核酸雜交檢測法的代表方法，是目前使用非常廣泛的方法，能一次性精確地檢測出18種HPV，缺點是不能測定具體感染的型別，也不適用于對陽性患者的隨訪。PCR法可以檢測出是何種型別的高危亞型感染，可區分單一亞型感染與多重亞型感染，可區分持續性感染與一過性感染，其代表為cobas 4800檢測法，但PCR法對實驗室環境要求高，容易出現假陽性。

HPV初篩可顯著降低宮頸癌的發病率和病死率，HPV檢測對CIⅡ+診斷有很高的敏感性和陰性預測值，但特異性較細胞學檢查低。HPV陽性只能說明感染了HPV病毒，不能說明患者是否處于癌前病變期。同時為了使篩查相關損害最小化，美國權威指南均建議應避免對小于25歲的年輕婦女進行HPV檢測。

3 預防宮頸癌的綜合方法

世界衛生組織WHO建議采取綜合方法預防控制宮頸癌。建議的行動包括一整套涉及生命全程的干預措施。預防宮頸癌的行動應該是多學科、跨領域的，包括社區教育、社會動員、免疫接種、篩查、治療和姑息治療。

3.1 接種HPV疫苗

宮頸癌的初級預防應始于對9～13歲少女在其進入性活躍期之前接種人乳頭狀瘤病毒疫苗。目前FDA已經批準了三種HPV疫苗，包括針對HPV-16和HPV-18的二價疫苗，針對HPV-16、HPV-18、HPV-6和HPV-11的四價疫苗，以及針對除上述四中亞型之外還覆蓋另外五種高危亞型的九價疫苗。疫苗還可能對其它引起宮頸癌的非常見的人乳頭狀瘤病毒類型提供一些交叉防護[1]。臨床試驗結果表明，二價疫苗和四價疫苗都是安全的，而且在預防感染人乳頭狀瘤病毒16型和18型方面非常有效，可將子宮頸癌變和癌前病變因的發生風險降低約93%[16]，而且在接種后的4～6年內均有保護作用。楊麗等人的Meta分析結果顯示預防性HPV疫苗對宮頸癌的癌前病變及HPV持續感染顯示了高效的保護效應，可顯著降低年輕女性中HPV-16、18相關的CINⅡ+、CINⅠ+和HPV持續感染發病率[17]。一些國家已經開始為男童接種疫苗，因為該疫苗可以預防男性和女性的生殖器癌癥，還可以預防男性和女性生殖器疣[18]。

3.2 預防性干預措施

宮頸糜爛、子宮慢性炎癥、性行為頻繁、性伴侶過多以及性衛生不良是宮頸癌的危險因素，同時國內外大量研究表明早婚、早育、多產與宮頸癌發病率升高有關[19]。因此，除了積極推廣宮頸癌的篩查和HPV疫苗接種之外，還需要普遍提高大眾的對宮頸癌的認識，促進形成健康的生活習慣，有效降低宮頸癌的患病率。

積極開展性健康教育，進行有效的、針對性強的、形式多樣的、醫院與社區相結合的健康教育宣傳，有效的提高人群對宮頸癌預防知識的認識水平，積極參與宮頸癌的篩查。提倡健康的性行為，提倡適齡婚育，大力開展健康生育的宣傳，避免過早發生性行為和生育行為；養成良好的性生活習慣，加強性衛生，避免經期性行為，推動已經開始性活動者使用安全套并提供安全套。積極治療子宮頸慢性炎癥和宮頸糜爛，宣傳及時發現、及時徹底治療的重要性，提高自我防范意識。吸煙是宮頸癌和其它癌癥的重要危險因素，積極鼓勵并促使吸煙人群戒煙，降低發生宮頸癌的風險。

[1] Organization WH:Human papillomavirus infection and cervical cancer In Book Human papillomavirus infection and cervical cancer (Editor ed.^eds.).City,2015,65,325.

[2] 郝 捷,陳萬青.中國腫瘤登記年報(2012).軍事醫學科學出版社:2012,31.

[3] 周 瑾,劉 偉.宮頸癌的高危因素及篩查研究進展.現代生物醫學進展:2010,10.

[4] 趙清平,梁家智,夏 春.宮頸癌及癌前病變篩查方法.Chinese Journal of Family Planning and Gynecotology 2016,9:36-39.

[5] Schiffman M,Rodriguez AC,Chen Z,Wacholder S,Herrero R,Hildesheim A,Desalle R,Befano B,Yu K,Safaeian M,et al:A Population-Based Prospective Study of Carcinogenic Human Papillomavirus Variant Lineages,Viral Persistence,and Cervical Neoplasia.Cancer Res 2010,70:3159-3169.

[6] Mazza D:General practice case analysisby professor Danielle Mazza from Australia.世界全科醫學瞭望 2015,18:490-492.

[7] 莫小亮.HPV16E6和hTERT在宮頸癌致癌機制中的作用研究.廣西醫科大學博士論文,2014.

[8] 趙同香,鄧小虹,韓歷麗.宮頸癌篩查工作評價指標探討.中國婦幼保健,2012,27:5659.

[9] Wallentin L,Hijazi Z,Andersson U,Alexander JH,De Caterina R,Hanna M,Horowitz JD,Hylek EM,Lopes RD,Asberg S,et al:Growth differentiation factor 15,a marker of oxidative stress and inflammation,for risk assessment in patients with atrial fibrillation:insights from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE)trial.Circulation,2014,130:1847-1858.

[10] Duley L:Pre-eclampsia and the hypertensive disorders of pregnancy.Br Med Bull,2003,67:161-176.

[11] Nayar R,Wilbur DC:The Pap test and Bethesda 2014.Cancer Cytopathol 2015,123:271-281.

[12] Arbyn M,Bergeron C,Klinkhamer P,Martin-Hirsch P,Siebers AG,Bulten J:Liquid compared with conventional cervical cytology:a systematic review and meta-analysis.Obstet Gynecol,2008,111:167-177.

[13] 彭晶晶,王榮敏,尤志學.對ASCCP 2012年宮頸癌篩查和癌前病變管理指南的解讀.國際婦產科學雜志,2015,42:116-120.

[14] 周紅娣,金福明,沈 鏗.2016年美國婦產科醫師學會推薦的宮頸癌篩查及預防指南的解讀.現代婦產科進展,2016,25:401-405.

[15] 李 紅.液基薄層細胞學檢測及宮頸細胞涂片用于宮頸癌篩查的比較.現代臨床醫學,2016,42:269-270.

[16] Medeiros LR,Rosa DD,da Rosa MI,Bozzetti MC,Zanini RR:Efficacy of human papillomavirus vaccines:a systematic quantitative review.Int J Gynecol Cancer,2009,19:1166-1176.

[17] 楊 麗,王 靜,馬彩玲.預防性HPV疫苗預防宮頸癌有效性和安全性Meta分析.中華腫瘤防治雜志,2015,22:719-727.

[18] Han JJ,Tarney CM,Song J:Variation in genital human papillomavirus infection prevalence and vaccination coverage among men and women in the USA.Future Oncol,2016,65,594.

[19] 張 怡,張 倩,梁 悅.婦科腫瘤中宮頸癌高危因素及篩查研究進展.首都食品與醫藥,2016,24-26.

R737.33

A

ISSN.2095-8803.2017.11.9.03

本文編輯：王 琦