心理應激與皮膚老化機制的研究進展

心理應激與皮膚老化機制的研究進展

王海紅張海萍

皮膚老化(skin aging)是由遺傳因素決定并受多種環境因素影響的自然過程,包括自然老化和外源性老化。自然老化又叫內源性老化,是皮膚隨著機體免疫功能及內分泌功能衰退而產生的變化。外源性老化主要因環境因素如紫外線輻射、吸煙及接觸有害化學物質而引起。

在胚胎發育過程中,皮膚和神經系統都起源于外胚層,皮膚細胞也表達神經信號傳導遞質[1]。例如,在角質形成細胞和肥大細胞都發現了負責合成和降解乙酰膽堿的蛋白質[1]。在黑素細胞中發現了與兒茶酚胺代謝相關的蛋白質,如兒茶酚胺-鄰-甲基轉移酶、單胺氧化酶A[2]。同時,神經激素和多種神經肽都可以作用于皮膚及其附屬器,如黑皮質素以及促腎上腺皮質激素可以促進黑色素的產生[3]。所以,中樞神經系統的活動可以調控皮膚的細胞功能,影響皮膚的結構狀態。

證據表明,慢性心理應激會刺激自主神經系統、腎素-血管緊張素系統(RAS)以及下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA),這些系統的持續激活通過導致免疫功能紊亂、活性氧自由基的產生增加、DNA損傷等多種途徑引發皮膚以及其他組織的老化。具體的機制如下。

1 應激與交感-腎上腺髓質系統(sympathetical adrenoal medulla system,SAM)

心理應激會刺激自主神經系統,促使腎上腺髓質分泌兒茶酚胺(腎上腺素和去甲腎上腺素),長期刺激,會對機體造成負面的影響。研究證實，兒茶酚胺的持續增多會導致DNA損傷、免疫抑制、腫瘤增長[4-6]。

交感神經興奮后其末梢釋放的兒茶酚胺類物質和免疫細胞表面的兒茶酚胺受體結合,通過引起細胞內環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cΑMP)的變化而實現免疫調節作用。同時,兒茶酚胺可通過β2受體導致DNA損傷[4]。研究者連續給小鼠注入4周的β2受體激動劑異丙腎上腺素以獲得持續的慢性心理應激,結果發現:長期異丙腎上腺素注射會導致核內與DNA結合的組蛋白以及DNA損傷,這可能是心理應激誘發免疫抑制并促進皮膚老化的原因之一[4]。

研究還發現注射異丙腎上腺素會導致胸腺細胞中腫瘤抑制因子P53水平下降。作為轉錄因子,P53可以選擇性地調控下游數百個基因的表達,觸發不同的生物學過程,如DNA修復、細胞周期阻斷、細胞衰老、凋亡等。P53與各種類型的癌癥,包括皮膚腫瘤相關[4,7],如當P53功能受損或水平下降時,不能正確調控抑癌基因-細胞周期依賴性激酶抑制基因(CDKN2A)的表達,導致黑色素瘤的發生[7]。

2 RAS和氧化應激(oxidative stress,OS)

在正常非應激狀態細胞的線粒體中,活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的產生和抗氧化酶的表達是保持平衡的。抗氧化酶包括過氧化氫酶、超氧化物歧化酶以及硫氧還蛋白還原酶(thioredoxin reductase,TR)和谷胱甘肽過氧化物酶。其中,TR以及硫氧還蛋白能夠防御氧化應激導致的DNA損傷,同時,TR還可以阻止NO與超氧化物陰離子反應生成過氧化亞硝基,后者是一種危害極大的ROS[8]。而當細胞處于應激狀態時,這一平衡被打亂,細胞內ROS大量產生、蓄積,最終引發機體產生氧化應激，并導致DNA鏈斷裂、位點突變、雙鏈畸變和原癌基因與腫瘤抑制基因突變等形式的DNA損傷[9]。OS在皮膚的自然老化和光老化中起到了非常重要的作用。衰老皮膚中,細胞內和細胞外的OS都是由ROS啟動的[10]。

研究顯示,血管緊張素Ⅱ能夠通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)和磷脂酶A2(phospholipaseA2, PLA2)等途徑,刺激中性粒細胞還原性輔酶Ⅱ(NADPH)-氧化酶依賴性ROS的產生[11];血管緊張素Ⅱ還可以抑制人類中性粒細胞中抗氧化劑-血紅素加氧酶的合成[12]。ROS的增多以及抗氧化劑的減少,通過激活轉錄因子核因子(NF)-κβ[13-14],造成DNA損傷、增殖基因和炎性細胞因子的表達增加,最終導致老化以及與年齡相關的疾病[15]。

阻斷血管緊張素Ⅰ或血管緊張素Ⅱ受體都能夠阻止活性氧類物質的產生。血管緊張素Ⅰ受體阻滯劑纈沙坦在體外能夠明顯減少中性粒細胞產生ROS[16];而且可以通過誘導NF-κβ的抑制蛋白減弱單核細胞、中性粒細胞和內皮細胞中NF-κβ蛋白的活性,從而降低C反應蛋白濃度,減少促炎趨化因子、黏附分子以及ROS的產生[16-17]。阻止活性氧類物質的產生,可以減少脂類、氨基酸和蛋白質的氧化損傷,減少皮膚水分喪失,進而預防皮膚老化以及其他年齡相關的疾病[16]。

3 應激與HPA軸

當機體處于慢性應激狀態時,HPA軸持續興奮會導致皮質醇分泌的峰值降低,基值升高,而這一改變會抑制NK細胞以及細胞免疫功能,并因此會降低機體消除腫瘤細胞的能力從而促進皮膚腫瘤的發展[18]。

在慢性應激狀態下,持續分泌的糖皮質激素對幾乎所有組織包括皮膚有許多消極影響,如免疫抑制、組織萎縮以及老化過程加速。糖皮質激素通過干擾角質形成細胞和成纖維細胞的功能,導致皮膚萎縮以及傷口愈合受損[19],這與糖皮質激素抑制透明質酸合酶,導致葡萄糖氨基聚糖酶耗竭以及膠原和脂質產物的減少有關。同時由于皮膚通透屏障破壞而導致經皮水分丟失增多。值得注意的是,這些表現與老年人的皮膚老化的表現很相似[20]。

糖皮質激素阻滯劑被證明可以防止心理應激導致的皮膚結構和功能的改變。有研究將無毛小鼠暴露于持續的可見光以及噪音中48 h,形成心理應激,通過對血清皮質酮及經皮水分丟失量的測量,發現心理應激能夠導致皮膚結構及功能異常,包括角質增生與分化過度、通透屏障的動態平衡紊亂以及角質層完整性的改變,而糖皮質激素受體阻滯劑以及促腎上腺皮質激素受體阻滯劑則能夠阻止或者逆轉心理應激導致的皮膚的這些異常改變[21]。

4 應激與膽堿能途徑

副交感神經系統激活會釋放乙酰膽堿,進而激活靶器官煙堿型受體或毒蕈堿型受體。免疫細胞,包括樹突細胞、肥大細胞、中性粒細胞和巨噬細胞,共同構成了膽堿能信號途徑,局部膽堿能信號會抑制巨噬細胞活化和促炎性細胞因子的釋放能力,如腫瘤壞死因子α(TNF-α),白介素-1(IL-1)以及高遷移率蛋白超家族,最終限制了組織損傷引起的炎癥反應,抑制皮膚免疫[1]。Wolford認為免疫系統是衰老過程的主要調節系統之一。皮膚中的免疫組織老化、功能紊亂、細胞減少,導致皮膚對外界損傷因素的抵抗力下降,感染性疾病的產生。

乙酰膽堿的釋放是由轉運蛋白鏈完成的，這是一種可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感因子附著的蛋白受體(SNARE)復合體。肉毒毒素輕鏈蛋白可以裂解SNARE復合體，阻礙乙酰膽堿囊泡與細胞膜內表面的對接，從而終止乙酰膽堿泡的溶解，抑制乙酰膽堿的釋放[22]，導致短暫的肌肉麻痹，目前已經廣泛應用于皮膚抗衰老治療。臨床注射肉毒毒素來消除皺紋的效果持續2～6月也是因為SNARE復合體的恢復周期為2～6月[23]。

綜上所述,慢性應激引起兒茶酚胺和糖皮質激素持續分泌,導致角質形成細胞減少和成纖維細胞功能減弱[24],是皮膚老化過程的基礎。在此基礎上,逐漸出現角質形成細胞變形,表皮更替時間延長,黑素細胞中酪氨酸酶的活性降低而導致色素不均。同時,心理應激可以激活SAM,RAS,HPA軸以及膽堿能系統,導致免疫功能異常,活性氧和DNA損傷,加速衰老過程[15],皮膚干燥、松弛、色沉不均和皺紋形成等。治療皮膚老化,除了應用抗氧化劑外,局部應用β-腎上腺素能阻滯劑如賽馬洛爾、血管緊張素受體阻滯劑如纈沙坦、糖皮質激素受體阻滯劑如米非司酮,以及膽堿能調節劑如肉毒毒素,有可能成為一種預防皮膚老化的新方法[25]。

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100053北京市,首都醫科大學宣武醫院皮膚科

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.09.028

2016-07-31)