鄰苯二甲酸酯類對生殖毒性的影響及其機制的研究進展

馬林，馬明月

（沈陽醫學院公共衛生學院衛生毒理學教研室，遼寧 沈陽 110034）

鄰苯二甲酸酯類對生殖毒性的影響及其機制的研究進展

馬林，馬明月*

（沈陽醫學院公共衛生學院衛生毒理學教研室，遼寧 沈陽 110034）

鄰苯二甲酸酯（phthalates，PAEs）作為環境內分泌干擾物，主要應用于工業和日用品生產中，可通過消化道、呼吸道及皮膚接觸等途徑進入人體。人群暴露于PAEs對健康產生的危害也逐漸受到重視，尤其是生殖健康方面。本文就PAEs的暴露情況、對機體生殖系統影響及其可能機制進行綜述。

鄰苯二甲酸酯類；生殖毒性；機制

環境內分泌干擾物（environmental endocrine disruptors，EEDs）是指能夠干擾機體內源性激素的合成、分泌、轉運、代謝和消除等生物學過程的一類外源性化學物，可通過多種途徑進入體內，直接或間接損害人類健康［1］。EEDs的分布來源廣、種類多、數量大、接觸途徑多樣、蓄積性強，且多種EEDs之間可發生協同或交互作用［2］。因此，EEDs對機體的健康影響越來越受到重視，尤其是在生殖健康方面。EEDs分為天然化合物和人工合成化合物，其中人工合成的EEDs是主要的環境污染物。常見的EEDs有雙酚A（bisphenol A，BPA）、鄰苯二甲酸酯類（phthalates，PAEs）、對羥基苯甲酸酯（parabens）和 4-壬 基 酚（4-nonylphenol，4NP）等［3-5］。本文就EEDs中最具代表性的 PAEs［6］對機體的生殖毒性及其機制進行綜述。

1 PA Es在環境及人體的暴露水平

PAEs主要應用于工業和日用品生產中，其中最常用的是增塑劑［7-9］，目前全球用量已經超過800萬噸，已廣泛地應用到各種消費產品中，包括個人護理產品［10］、嬰兒玩具［11］、食品包裝［12］、化妝品、醫療消費品、清潔材料、潤滑劑、殺蟲劑、溶劑、粘合劑、油漆等。大量研究顯示，PAEs在空氣、泥土、水環境，以及人群中均有暴露。

1.1 PAEs在環境中的暴露情況 目前我國是PAEs的最大進口國，其使用量巨大，據統計2010年我國的PAEs使用量高達1.36×106噸，在2010至2015年，我國PAEs年均使用量增長了約7.7%［13］。由于PAEs具有難以降解和生物富集的特性，因此其在空氣、土壤、水等環境中廣泛存在。

大氣中的PAEs主要吸附在顆粒物上，曾凡剛［14］對北京市的空氣進行采樣，在氣溶膠樣品中檢出高濃度的PAEs。依據國內外文獻報道，我們居住的室內空氣［15-17］、室內灰塵［18-21］和車內空氣［22］中均檢測到鄰苯二甲基二乙基己基酯（DEHP）的暴露。大量的PAEs通過大氣沉降方式進入到水體及土壤當中，使水體和土壤也成為PAEs的重要環境介質。目前，我國在《地表水環境質量標準》中規定了DEHP和鄰苯二甲酸二丁酯（DBP）兩種PAEs物質的標準限值，但是合肥市水源水污染調查顯示，所有監測點的DEHP及DBP的濃度均超過了我國地表水標準的限值，超標數最高的水平達到了2.4倍［23］。此外，杭州市城市污水中EEDs的檢測中發現，市區水環境中DBP濃度均高于50 μg/L。而我國在《生活飲用水衛生標準》中規定的DBP參考值為3 μg/L。飲用水衛生情況調查顯示，南通市某些水廠水樣DBP檢測濃度最高為4.59 μg/L［23］。此外，我國土壤中 PAEs的污染情況也不容樂觀。在對23個不同地區的耕種用地土壤PAEs的調查中發現，各地土壤均遭受污染，污染濃度集中在0.89～10.03 mg/kg。在廣州、深圳兩地的9個具有代表性的蔬菜基地展開抽樣調查，分析結果發現總PAEs的含量最高的地方達到了35.62 mg/kg，且最低的含量也為10.31 mg/kg。在與美國土壤各PAEs標準的對比中，除鄰苯二甲酸二正辛酯（DNOP）外，其余各項指標均高于美國土壤標準［23］。

1.2 PAEs在人群中的暴露情況 PAEs類增塑劑在塑料中并不以化學鍵的方式結合，所以導致其在生產和使用中易于不斷向外界釋放。部分歐美國家及亞洲各地區部分居民的乳汁、血液和尿液中均有PAEs及其代謝產物檢出的報道［24-27］。人群流行病學的調查結果顯示，DEHP在人群中的暴露劑量為5 mg/（kg·d）［28］。目前，已知女性和兒童暴露在PAEs的風險較高，女性主要通過大量接觸和使用含有該成分的化妝品和個人護理用品等途徑暴露；而兒童則是通過在玩耍中接觸含有增塑劑的玩具從而導致暴露于PAEs。國外學者對部分以色列孕婦進行尿液檢測，結果顯示尿液中檢出PAEs代謝產物的孕婦占所有檢測孕婦的95%［29］。國內對化妝品的研究中發現香水和指甲油中的DBP和DEHP含量普遍較高［30］。而根據Kim等［31］對兒童的尿液檢測中發現，在所檢測的279名兒童中有261名8～11歲的兒童檢測到了DBP和DEHP的代謝產物。由于PAEs類化合物的代謝途徑基本達成共識，結合和未結合的代謝物大部分都以尿液的形式排出體外。因此對尿中代謝產物的檢測可以間接反映出機體攝入PAEs的含量［23］。

2 PA Es的生殖毒性

PAEs及其代謝產物對人體具有多種毒性作用，其中對生殖系統的內分泌干擾作用尤為突出，主要表現為生殖毒性。

2.1 體內實驗研究

2.1.1 雄性生殖毒性 DEHP暴露對雄性幼鼠生殖毒性主要受到其刺激產生的擬雌激素效應和抗雄激素效應的影響。當DEHP暴露劑量為10 mg/（kg·d）時，就能夠引起雄性幼鼠乳頭保留率增加，肛殖距縮短，球海綿體肌、肛提肌、附睪和前列腺等臟器重量出現下降及造成外生殖器發育不全等［32］。Vo等［33］研究發現，DEHP高劑量組雄性幼鼠生殖器的重量與對照組比較顯著下降，睪丸組織中生精細胞和睪丸間質細胞異常。對鄰苯二甲酸單丁酯（MBP）的研究中也顯示，在劑量為100 mg（kg·d）時會出現睪丸組織損傷，生精小管萎縮等現象，而當劑量增加到200 mg（/kg·d）時，睪丸的病變情況明顯加重，并伴有間質細胞結構排列稀疏，數目減少，精子密度下降以及精子的畸形率顯著增高［34］。盡管動物實驗中觀察到PAEs具有雄性生殖毒性，但其導致精子生成影響、畸形率升高及相關激素合成異常的原因并不十分清楚，需要進一步研究。

2.1.2 雌性生殖毒性 有研究顯示，DEHP產生雌性生殖毒性作用的靶器官主要為卵巢。DEHP暴露可影響雌二醇水平，導致雌性大鼠的排卵周期、動情周期發生異常，甚至出現不排卵的現象，從而影響雌性動物生殖功能［35］。Lovekamp 等［36］將DEHP以灌胃給藥的形式處理雌性大鼠，與對照組相比，實驗組出現自然排卵期和動情周期的改變，并伴有排卵障礙的現象。馬明月等［37］研究發現，與對照組和DEHP低劑量組相比，DEHP中、高劑量組大鼠閉鎖卵泡現象顯著增加，黃體數目減少，卵泡顆粒細胞和黃體顆粒細胞中的過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARγ）的表達量也顯著增高。劉特［38］研究結果顯示DEHP可通過干擾下丘腦-垂體-卵巢軸的內分泌調節作用，影響性激素的合成和分泌，損傷雌性動物的性腺和生殖內分泌功能從而產生雌性生殖毒性。

2.2 體外實驗研究 在成熟的雄性動物中，睪丸的大小和精子的產生數量由睪丸支持細胞的數量來決定［39］。研究表明，雄鼠的睪丸支持細胞分化后在妊娠后的第15天左右開始增殖，直到分娩后的半個月逐漸停止，最長的持續到第21天。因此，當產后第22天時就已經決定了睪丸的大小。Yu 等［40］研究發現，用鄰苯二甲酸丁芐酯（BBP）（200 μmol/ml）處理睪丸支持細胞和生殖母細胞，24 h后出現了細胞形態的改變，同時細胞生存力也顯著降低。裴秀叢等［41］對大鼠睪丸吞噬細胞進行原代培養，用不同劑量的DEHP處理24 h，發現隨著DEHP劑量的增高，大鼠的睪丸吞噬細胞的凋亡率逐漸增高，結果表明DEHP能夠誘發大鼠睪丸吞噬細胞的凋亡。目前，利用胚胎干細胞（embryonic stem cell，ESC）建立發育毒物體外預測模型，可以替代傳統動物實驗來評價化學物的潛在胚胎毒性和致畸性［6］。李玉秋等［42］利用DEHP及其代謝產物MEHP對胚胎干細胞進行處理，結果顯示，在一定范圍內，DEHP及MEHP都對小鼠的ESC具有細胞毒性。

3 PA Es的生殖毒性機制

目前，通過動物實驗已經證實PAEs及其代謝產物可以在機體中產生生殖毒性，但其作用機制仍不明確。Davis等［43］早在20世紀90年代就以雌性SD大鼠為染毒動物模型，處理組進行DEHP染毒，結果顯示處理組大鼠出現雌二醇合成減少，自然排卵周期和動情周期改變，個別大鼠甚至還出現不排卵的現象。對其產生機制進行分析可能是由于DEHP作用于卵巢顆粒細胞上，進而減少雌二醇的合成分泌，導致促黃體生成激素（LH）的分泌減少，因此出現不排卵的現象，這表明顆粒細胞可能是 PAEs的作用位點。Lovekamp［36］通過體外研究發現，DEHP的中間代謝產物MEHP通過降低卵巢顆粒細胞芳香酶mRNA的表達從而導致雌二醇的合成減少，驗證了Davis的結論。馬明月等［37］利用DEHP處理3周齡的SD大鼠28 d，結果發現，芳香酶mRNA表達減少，同時卵巢組織中PPARγ的表達顯著升高，表明DEHP影響雌激素的合成可能與PPAR的間接作用有關。劉特［38］通過研究DEHP暴露對雌性大鼠下丘腦-垂體-卵巢軸的影響來探討PAEs對大鼠生殖毒性的機制，結果顯示，DEHP暴露可使雌性大鼠下丘腦的GnRH的水平增高，導致卵泡刺激素（FSH）、LH、睪酮（T）激素水平降低，而孕酮（P）激素水平增高。結果表明DEHP暴露可干擾下丘腦-垂體-卵巢軸的內分泌功能。目前PAEs類物質雖已證實具有損害下丘腦-垂體-卵巢軸的作用，但對卵巢及內分泌毒性的作用機制仍不十分明確，有研究認為由于PAEs類物質對雌激素受體的親和力較高，能夠通過與雌激素受體結合產生雌激素效應從而引起內分泌紊亂產生生殖毒性。但另有學者認為其產生的生殖毒性是通過該物質模擬雌激素作用所產生的［44］。

在對子宮的影響中，有研究顯示DEHP可通過上調子宮內膜雌激素受體和孕激素受體的水平，從而導致著床期子宮內膜的容受性發生下降［45］。此外，在表觀遺傳學方面，有學者認為PAEs類物質可能通過影響DNA甲基化而抑制相關基因的表達；也可通過PPARγ途徑影響與DNA復制周期相關的蛋白的表達，進而導致DNA復制被抑制；還可通過對線粒體相關基因的影響而影響三磷酸腺苷的生成障礙致使生殖細胞凋亡［46］。在對雄性生殖毒性的影響中，有研究應用不同濃度的苯并芘（BaP）暴露于出生后1～7 d的大鼠，導致處理組大鼠成年后的精子數目下降，血液中睪酮的含量也呈現劑量效應降低，而類固醇生成快速調節蛋白（StAR）是睪酮生成的重要物質，通過對組蛋白修飾的研究發現不同程度的組蛋白乙酰化的改變能夠調控StAR基因的表達［47-48］，進而說明組蛋白修飾在生殖毒性中有著重要作用。大量的研究發現miRNA在生殖過程中發揮了重要的作用，但miRNA參與PAEs生殖毒性的機制研究卻鮮有報道［49］，因此可以對與PAEs生殖毒性相關非編碼RNA的機制進行深入研究。

4 小結與展望

綜上所述，PAEs對機體產生的生殖毒性作用于雄性個體主要表現為生殖器官的發育異常，睪丸等臟器系數的下降及對精子活率、畸形等影響；而作用于雌性則表現為動情周期及排卵異常的改變等。目前公認的毒作用機制包括PAEs類物質通過對下丘腦-垂體-性腺軸的影響導致生殖系統出現異常；也有學者通過PAEs對氧化應激系統損傷的研究來闡述其生殖毒性的機制。目前，隨著基因技術的不斷成熟，越來越多的學者試圖從遺傳物質的角度來闡明其造成生殖毒性的機制，而對表觀遺傳學的研究是目前的熱點。但現有研究大多是在DNA甲基化和組蛋白修飾這兩個方面進行研究，而關于非編碼RNA的研究鮮有報道。因此通過對非編碼RNA的研究來進一步從遺傳的角度了解PAEs類物質對機體造成生殖毒性的機制具有重要的現實意義。

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Research Progress of Effects of Phthalates on Reproductive Toxicity and Its Mechanisms

MA Lin，MA Mingyue*
（Department of Health Toxicology，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China）

As environmental endocrine disruptors，phthalates（PAEs） are widely used in production of industry and daily necessities.PAEs primarily enter human body through digestive tract，respiratory tract and skin contact.PAEs exposure hazards are gradually being taken seriously，especially in terms of reproductive health.In this paper，the exposure of PAEs and its effects on reproductive system and the related possible mechanisms were reviewed.

phthalates；reproductive toxicity；mechanism

R114

A

1008-2344（2017）04-0359-05

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.04.020

遼寧省自然科學基金項目（No.2015020397）；沈陽醫學院科學研究基金（No.20145065，No.20151001）

馬明月（1970—），女（漢），教授，研究方向：發育毒性與出生缺陷.E-mail：mymacmu@163.com；mamingyue@symc.edu.cn

2017-02-23（毛亞萍編輯）