阿爾茨海默病及其藥物治療進展

楊濟宇 萬莉紅

(1.四川大學華西臨床醫學院2014級臨床醫學五年制；2.四川大學華西基礎醫學與法醫學院藥理學教研室，四川 成都 610041)

阿爾茨海默病及其藥物治療進展

楊濟宇1萬莉紅2△

(1.四川大學華西臨床醫學院2014級臨床醫學五年制；2.四川大學華西基礎醫學與法醫學院藥理學教研室，四川 成都 610041)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種較為嚴重的中樞神經系統退行性病變，其機制尚未明了，尚無有效根治藥物，目前已成為一種社會廣為關注的慢性疾病。本文從預防治療、癥狀性治療、疾病調節治療和中醫藥治療四個方面來闡述AD的藥物治療情況。

阿爾茨海默病；藥物治療

1 疾病概況

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種常見的中樞神經系統變性疾病，為老年人群癡呆的最主要原因[1]。其發病率與年齡高度相關，多發生于老年前期或老年期，60歲左右人群的發病率為1%，之后約每5-6年翻一番，男女比例約為1：2[2,5]。隨著人口老齡化程度的加劇，AD已成為威脅人類健康的第四殺手，僅次于心血管病、腫瘤和腦卒中，給社會和家庭帶來沉重負擔，成為社會廣泛關注的問題[3]。

2 臨床特征

AD患者早期表現為隱匿性的認知功能減退，進而發展為進行性精神狀態衰變，包括記憶力、智力、定向、判斷力、語言能力、情感障礙和行為異常，晚期患者可陷入木僵狀態，一般在發病后5-10年因褥瘡、肺炎等繼發性感染和全身衰竭而死亡[3,4,5]。

3 病理改變

AD的病理改變主要為：大腦皮質不同程度萎縮，腦溝增寬，腦室擴張，呈現彌散性和對稱性[6]。光鏡下：老年斑：為胞外圓球形結構，其核心主要是β-淀粉樣肽(β-amyloid peptide，Aβ)的沉積；神經元纖維纏結：為胞內病變，成對雙螺旋細絲形成聚集的異常磷酸化的tau蛋白與其發生有密切關系；顆粒空泡：表現為神經胞質中出現含噬銀顆粒的小空泡；Hirano小體：為神經元靠近樹突端形似棒狀的嗜酸性的成分多為肌動蛋白的包涵體，[5,6,7,8]。

4 發病機制

AD病因和發病機制尚未完全明了，普遍認為是一個多因素致病的復雜病理過程[9]。目前被較為廣泛接受的發病機制學說主要有：Aβ淀粉樣蛋白級聯假說、神經血管功能衰退學說、Tau蛋白過度磷酸化學說、膽堿能學說、神經細胞凋亡學說、基因突變學說、免疫異常學說、氧化應激學說、炎性反應學說等[10]。

5 藥物治療

目前，藥物治療是AD的主要治療方法，分為預防治療、癥狀性治療和疾病調節治療三大類，中醫藥治療較為特殊，可單獨分為第四類。現將目前主要的藥物治療方式分類于下。

5.1 預防性治療

5.1.1 抗氧化藥物

過度氧化反應是AD發病機制中的一重要因素[12]。研究發現氧自由基可促進Aβ在神經元內聚集，而其主要來源為機體的氧化損傷，因此，可通過抑制機體氧化反應以減少自由基的生成，從而保護神經元、延緩AD病程進展[11]。此類藥物主要有司來吉蘭(Selegiline)、維生素E(Vitamin E)和褪黑素(Melatonin)等[13]。

5.1.2 抗炎癥藥物

大量研究已經證明，炎癥反應參與AD的病理變化，至少部分AD表現型與大腦的慢性炎癥有關[10,14]。非甾體類抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)對抑制小膠質細胞的激活具有顯著的作用，研究發現，長期服用NSAIDs的老年人AD發生率明顯降低[15]。常用的此類藥物有阿司匹林(Aspirin)、布洛芬(Ibuprofen)、羅非昔布(Rofecoxib)、吲哚美辛(Indomethacin)等。

5.1.3 改善循環系統的藥物

循環系統的改善對AD的防治意義重大，目前已證實某些抗高血壓藥物、降膽固醇藥物和胰島素增敏藥可顯著降低AD發生的危險性，預防或延緩AD的發生[13,17,18]。

5.1.3.1 抗高血壓藥物

常見的該類藥物有：利尿劑，如氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)、呋塞米(Furosemide)等；血管緊張素轉換酶抑制劑，如卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)等；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，如纈沙坦(Valsartan)、坎地沙坦(Candesartan)等。

5.1.3.2 降膽固醇藥物

在治療高膽固醇血癥的藥物中他汀類為一線藥物，常見的有洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)等。

5.1.3.3 胰島素增敏藥

此類藥物有曲格列酮(Troglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)等。

5.2 癥狀性治療

5.2.1 針對神經遞質的藥物

5.2.1.1 膽堿能系統

研究表明，AD患者大腦皮層、邊緣系統、海馬結構等區域的膽堿能神經元缺失[21]。乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)的合成、轉運、釋放及攝取障礙與AD患者的記憶力衰退，學習能力下降和認知障礙有密切的關系[8]。擬膽堿藥的治療作用主要通過三條途徑來實現：給予ACh前體增加ACh的合成；抑制ACh的分解間接增加其濃度；激活突觸后膽堿能受體[22]。

5.2.1.1.1 增加ACh的合成

ACh的合成有賴于ACh前體和有一定功能的神經元的存在[23]。鹽酸乙酰L-肉堿(O-Acetyl-L-carnitine hydrochloride)、吡烷酮醋胺(Piracetam)、磷脂酰絲氨酸(Phosphatidylserine)等是近年來研發出的ACh前體，與其它ACh前體相比它們不僅血腦屏障透過率高，能有效提高患者中樞神經系統ACh濃度，還具有保護神經元與線粒體、提高神經生長因子水平和提高膜穩定性等作用[16]。

5.2.1.1.2 抑制ACh的分解

膽堿酯酶抑制劑是一類經嚴格臨床研究證實能改善AD認知功能的藥物[24]。第一代膽堿酯酶抑制劑有毒扁豆堿(Physostigmine)，四氫氨基吖啶(Tetrahydroaminoacrine，THA)和Venacrine等。第二代膽堿酯酶抑制劑有鹽酸多奈呱齊(Donepezil hydrochloride)、石杉堿甲(Huperzine-A)、加蘭他敏(Galanthamine)等。臨床實踐已證實第二代膽堿酯酶抑制劑療效好，副作用輕，是目前臨床治療AD的主要藥物[8]。

5.2.1.1.3 激活突觸后M受體

AD患者腦內膽堿能神經末梢的突觸后M受體受損程度相對較輕，因此可用M受體激動劑來促進膽堿能神經傳導[23]。早期使用的藥物檳榔堿(Arecoline)和毛果蕓香堿(Pilocarpine)臨床療效較差。后面陸續開發出的一系列具有更強的中樞選擇性和M受體亞型選擇性的檳榔堿衍生物，如占諾美林(Xanomeline)、米拉美林(Milameline)等，有良好的臨床效果。

5.2.1.2 谷氨酸能系統

谷氨酸不僅是氨基酸，亦是一種興奮性神經遞質，參與神經系統的高級功能。在AD及其他神經系統變性疾病中，谷氨酸在神經元的凋亡中發揮了重要作用，其機制是通過激活N-甲基-D天冬氨酸 (N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體，誘導神經興奮毒性作用[25,26]。所以通過抑制NMDA受體可以減少神經元產生的興奮性毒性，從而起到神經保護作用。美金剛(Memantine)是一種特異、非競爭性的NMDA受體抑制劑，可以達到此治療目的，同時不影響正常認知功能所需的NMDA受體生理性活化。

5.2.2 鈣離子拮抗劑

鈣離子穩態的破壞與AD患者突觸功能異常和神經細胞死亡密切相關，并可影響淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein，APP)加工和Aβ釋放[27]。鈣離子拮抗劑可抑制鈣離子的超載而起到治療AD的作用，雙氫吡啶類藥物如尼莫地平(Nimodipine)，是臨床上最常用的鈣離子拮抗劑。除此之外，還有氟桂利嗪(Flunarizine)、尼伐地平(Nilvadipine)和維拉帕米(Verapamil)等[28]。

5.2.3 神經營養因子

神經營養因子是一類由神經支配組織和星形膠質細胞細胞產生，亦或人工合成的為神經元生長和存活所必須的蛋白質分子，因其具有神經保護作用，可用于治療神經系統疾病如AD[8,29]。 其治療機制為進入神經元胞體并促進其合成有關的蛋白質，促進突觸系統的重新構建，從而支持神經元生長、發育和功能完整性。神經生長因子(Nerve growth factor，NGF)是目前相關臨床研究中應用最多的神經營養因子。此外，還有大量神經營養因子正在研究中。

5.2.4 改善腦代謝藥物

AD患者大腦利用葡萄糖能力降低而且代謝異常，但可用藥物來糾正這一異常代謝[29]。改善腦代謝藥可達到此目的，從而對癥治療AD，其作用機制是促進大腦對葡萄糖、磷脂和氨基酸的利用，增強大腦對蛋白質的合成，增進腦功能[8]。這類藥物主要有：α腎上腺素受體阻斷劑如海得琴(Dihydroergotoxine)、γ-氨基丁酸衍生物如促智藥、半合成麥角堿衍生物如尼麥角林(Nicergoline)等。其中促智藥包括吡拉西坦(Piracetam)，奧拉西坦(Oxiracetam)和普拉西坦(Pramiracetam)等。

5.3 疾病調節治療

5.3.1 作用于Tau蛋白的藥物

Tau蛋白是一種微管相關蛋白，表達于中樞神經元的近軸突端。研究發現AD患者腦中Tau蛋白，尤其是異常磷酸化的Tau蛋白大量增加，異常磷酸化的Tau蛋白對神經元具有毒害作用[28]。所以尋找以Tau蛋白為靶點并抑制其磷酸化的藥物可作為減少神經纖維纏結，改善AD癥狀的突破點。糖原合成酶激酶3β抑制劑可減少Tau蛋白的磷酸化，緩解AD，其作用機制是抑制Tau蛋白高度磷酸化的關鍵酶糖原合成酶激酶3β[26]。另一潛在藥物O-連接的N-乙酰葡糖胺水解酶(O-GlcNAcase，OGA)抑制劑Thiamet-G也可有效抑制Tau蛋白磷酸化，目前仍處于研究階段[1]。

5.3.2 針對分泌酶的藥物

5.3.2.1 α分泌酶強化劑

α分泌酶是APP代謝過程中的一種關鍵酶，其對神經元突觸再生具有重要作用。去解聚素金屬蛋白酶(Adisintegrin and metalloprotease，ADAM)家族與α分泌酶有相似的作用效果，是治療AD藥物研究的新方向[30]。另外，銀杏葉標準提取物EGb761、M受體激動劑、降膽固醇藥、NSAIDs等藥物能增強α分泌酶活性[26]。

5.3.2.2 分泌酶抑制劑

Aβ由APP酶解產生，抑制該反應所涉及的酶類，可減少Aβ生成[20]。第一代β分泌酶抑制劑主要是基于APPβ位分解酶底物設計的多肽類似物，抑制作用強但不易透過血腦屏障。第二代β分泌酶抑制劑在第一代的基礎上進行了氨基酸殘基的結構改造，具有更高血腦屏障通透性，從而有更好的療效。另有非肽類β分泌酶抑制劑，其抑制活性不如肽類抑制劑，但生物利用度、穩定性及血腦屏障通透性均有所提高[30]。

5.3.2.3 Aβ聚合抑制劑和清除促進劑

研究發現，中性內肽酶(Neutral endopeptidase，NEP)是一種可降解低聚物或單體形式的Aβ，同時不影響APP的產生，且少有不良反應的特殊酶類[31]。另外，一系列包括肽醛類、雙氟酮類、羥乙基類、酰胺類、磺胺類、苯二氮卓類化合物等肽擬似物，也具有抑制Aβ聚合和促進Aβ清除的作用[32]。剛果紅(Congo red)為另一潛在治療藥物，其治療機制同上[20]。

5.4 中藥治療

AD的中醫藥療法已有較為豐富的經驗與成熟的體系。目前運用于臨床治療AD的中藥可分為單味中藥和復方中藥。單味中藥有人參、丹參、黨參、紅景天、菟絲子、黃芪、白術、淫羊藿及三七等[34]。復方中藥有地黃飲子、六味地黃丸、左歸丸、天智顆粒、參烏膠囊、金思維提取物等。地黃飲子能顯著提高AD患者的記憶能力和認知功能。六味地黃丸能有效改善AD患者的智力和記憶力且無毒副作用[35]。左歸丸多用于治療因腎陰不足、精髓虧虛所致的老年性癡呆[36]。天智顆粒適用于肝腎陰虛、肝陽上亢證的AD患者[37]。參烏膠囊可以改善輕～中度認知損害患者的認知功能[33,39]。金思維提取物能選擇性抑制γ分泌酶活性，增強腦啡肽酶活性,有效調節Aβ生成和清除平衡，并增強機體對ACh的轉運與攝取功能[37]。

綜上所述，目前有多種AD的治療方法已廣泛運用于臨床，為減輕AD患者的痛苦，提高其生活質量，減輕社會負擔做出巨大貢獻，而且大量的新型治療藥物與手段正在實驗與研發當中，具有較好的發展前景。但不可否認，至少到目前為止，AD的治療只能改善認知功能和延緩變性過程，具有很大的局限性，AD的發病機制仍然不明，仍然沒有根治AD的藥物。AD仍是醫學界的一大難題。攻克AD這一難題，為患者帶來福音，為人類醫療事業做出貢獻，仍需要所有醫學工作者共同努力。

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Alzheimer′s disease and its drug treatment progress

Yang Ji-yu, Wan Li-hong2△

(1.Grade2014, West China School of ClinicalMedicine, Sichuan University; 2.Department of Pharmacology,West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

楊濟宇，男，四川大學華西臨床醫學院臨床醫學五年制2014級，Email：yangjiyus@qq.com。

△通訊作者：萬莉紅，女，副教授，主要從事藥理學教學與科研工作，Email：wanlihong1976@sina.com。

2017-2-16)