阿爾茨海默病的防治研究進(jìn)展綜述

王懷偉，廖祥萍，劉南海

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2016級(jí)研究生神經(jīng)內(nèi)科，江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院2017級(jí)研究生神經(jīng)內(nèi)科，江西 贛州 341000；3.贛南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 贛州 341600）

阿爾茨海默病的防治研究進(jìn)展綜述

王懷偉1，廖祥萍2，劉南海3*

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2016級(jí)研究生神經(jīng)內(nèi)科，江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院2017級(jí)研究生神經(jīng)內(nèi)科，江西 贛州 341000；3.贛南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 贛州 341600）

阿爾茨海默病病因復(fù)雜多樣，主要致病原因包括β-淀粉蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)與Tau蛋白磷酸化，當(dāng)神經(jīng)元變性缺失后，則無(wú)法再生。目前，暫無(wú)治療特效藥，但早期防治可延緩病情進(jìn)展。腦代謝激活劑、乙酰膽堿受體激動(dòng)劑、膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑等常被用于醫(yī)治阿爾茨海默病，但僅是對(duì)癥治療，無(wú)法延緩或預(yù)防病情發(fā)展。為此，本文就阿爾茨海默病的防治研究展開(kāi)綜述，以期日后預(yù)防該疾病提供參考依據(jù)。

阿爾茨海默病；治療；預(yù)防；研究

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）亦稱(chēng)之“老年性癡呆”，這是一種由各種因素誘發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病癥，海馬、皮質(zhì)的神經(jīng)缺失是AD病理主要特征，臨床常表現(xiàn)出認(rèn)知、記憶功能障礙及人格、行為異常等[1,2]。AD的發(fā)病人群以老年人為主，對(duì)其生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，通常患者經(jīng)確診AD后的10年內(nèi)不治死亡。因此，臨床日益重視AD的防治工作。

1 阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制

近幾年，臨床在AD發(fā)病機(jī)制上的研究取得極大進(jìn)步，AD的病因復(fù)雜多樣，是遺傳、環(huán)境、生活等綜合因素作用的結(jié)果。在眾多AD學(xué)說(shuō)中，如Aβ級(jí)聯(lián)反應(yīng)、Tau蛋白過(guò)度磷酸化、能力代謝障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥等學(xué)說(shuō)中，Aβ級(jí)聯(lián)反應(yīng)是最受肯定的。Aβ級(jí)聯(lián)反應(yīng)亦稱(chēng)為Aβ-淀粉樣肽級(jí)聯(lián)假說(shuō)，Aβ是一種小分子多肽，經(jīng)β淀粉樣前體蛋白(APP)水解而成，Aβ的降解、生成這一動(dòng)態(tài)平衡機(jī)制均存在于人體中，而在早期AD患者腦中，因Aβ發(fā)生APP基因突變或降解，導(dǎo)致Aβ酶功能障礙并大量蓄積在神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)，繼而引起多種效應(yīng)的級(jí)聯(lián)毒性反應(yīng)[3,4]。Aβ沉淀可致突觸改變、神經(jīng)遞質(zhì)缺失及Tau蛋白磷酸化，誘發(fā)記憶障礙；亦可增生神經(jīng)膠質(zhì)，增加自由基釋放量，引起神經(jīng)毒性；亦或利用線粒體誘導(dǎo)凋亡因子，促使神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，減退認(rèn)知功能[5,6]。

2 阿爾茨海默病防治現(xiàn)狀

2.1 一線治療藥物

目前，臨床治療AD的一線藥物主要為非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchE1)。多奈哌齊是當(dāng)前AchE1類(lèi)常用藥，其藥理機(jī)制在于對(duì)腦中乙酰膽堿的抑制講解具特異性，可阻礙突觸后膜上的乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿遞質(zhì)，增加乙酰膽堿在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的濃度，長(zhǎng)久持續(xù)抑制酶活性，以改善患者認(rèn)知，獲取思維、記憶；同時(shí)，該藥物能緩解淀粉樣蛋白所致神經(jīng)毒性，保護(hù)海馬神經(jīng)元，以達(dá)到緩解AD病情的作用[7]。但是，該藥物僅適用于治療早期AD，對(duì)于中晚期AD患者而言，由于合成乙酰膽堿的速度大幅度降低，故治療效果不理想，臨床應(yīng)用受限。鹽酸美金剛是NMDA受體拮抗劑的代表藥，可防止NMDA受體介導(dǎo)的胞內(nèi)Ca+超載，調(diào)節(jié)谷氨酸等致機(jī)體興奮的遞質(zhì)，阻礙因谷氨酸病理變化致濃度增加而引起神經(jīng)元損傷，且對(duì)AD患者過(guò)度激活NMDA受體狀態(tài)具拮抗作用，進(jìn)而抑制神經(jīng)功能退化，減輕中晚期AD癥狀，療效較好[8]。郭忠偉、陳杏麗[9]研究已證實(shí)鹽酸美金剛對(duì)已用多奈哌齊治療的中重度AD患者可進(jìn)一步改善其認(rèn)知功能，提高生活能力，且不增加藥物不良反應(yīng)，安全性好。

2.2 疫苗及免疫球蛋白治療

β-淀粉樣蛋白是AD病理性結(jié)構(gòu)清楚的多肽，許多疫苗的研制均以β-淀粉樣蛋白作為靶點(diǎn)。但是，許多醫(yī)藥公司研發(fā)的AD疫苗均在實(shí)驗(yàn)階段未取得成功，且許多疫苗不但無(wú)法延緩或阻止AD患者認(rèn)知功能減退，還具增加AD病情及誘發(fā)腦膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，這促使預(yù)防藥物轉(zhuǎn)向于另一方向。王延江[10]等人研究提到以Aβ作為靶點(diǎn)實(shí)施免疫治療是防止AD的有效方法，其中免疫球蛋白靜注屬特殊化的免疫療法，采用健康人的外周血來(lái)制備免疫球蛋白，再向AD患者體內(nèi)靜注，以降解Aβ，抑制其聚合抑制，促使腦中的Aβ向血液流入，可改善患者認(rèn)知功能。但是，免疫球蛋白不易制備，且價(jià)格昂貴，患者難以承受經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2.3 以Tau為靶點(diǎn)治療

在AD發(fā)病機(jī)制中，β-淀粉樣蛋白、Tau蛋白過(guò)度磷酸化發(fā)揮著協(xié)同作用，前者是AD早期發(fā)病主要致病原因，后者側(cè)重于干擾神經(jīng)元。陳晨[11]等人研究表示，抑制Tau蛋白被過(guò)度的磷酸化，阻礙Tau蛋白聚合，并清除Tau蛋白，有利于減輕AD患者神經(jīng)元損害，改善認(rèn)知功能。鋰鹽是一種糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制劑，臨床已證實(shí)該藥物可緩解AD患者認(rèn)知功能。陳華[12]等人研究表示，長(zhǎng)期予以鋰鹽治療，對(duì)GSK-3具抑制作用，繼而抑制生成Aβ，在一定程度上可阻礙Aβ介導(dǎo)Tau蛋白發(fā)生外源性超磷酸化，減少Bcl-2蛋白產(chǎn)生，阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，這種保護(hù)機(jī)制能有效防治帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性精神疾病。鄶學(xué)先[13]等人研究證實(shí)亞甲藍(lán)是一種類(lèi)似于吩噻嗪的藥物，可阻礙Tau蛋白組裝，抑制Tau蛋白聚合，并可抗氧化，提高線粒體功能，減少Aβ在腦內(nèi)濃度。

2.4 生物多糖治療

靈芝多糖是一種典型的微生物多糖，可緩解炎癥反應(yīng)，促抗氧化酶活性增加，阻礙細(xì)胞凋亡，在保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抑制神經(jīng)元退行病變方面具顯著療效。李宜培[14]等人研究證實(shí)持續(xù)光照所致阿爾茨海默病大鼠使用靈芝多糖肽后，顯著下降大鼠海馬Aβ水平，抑制Tau蛋白被超磷酸化，并可減輕損傷超微結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)大鼠的空間記憶功能，以恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定。黃芪多糖屬黃芪活性成分，其不僅具備抗炎、降糖、抗腫瘤、增加免疫等藥理功效外，還能治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病或改善神經(jīng)損傷癥狀，增強(qiáng)神經(jīng)功能的功效[15]。以多糖為主成分藥物防治AD尚處于試驗(yàn)階段，但其應(yīng)用前景較好。

3 展 望

綜上所述，AD病因多樣復(fù)雜，臨床普遍認(rèn)為Aβ級(jí)聯(lián)反應(yīng)是AD發(fā)病的主要學(xué)說(shuō)，Aβ級(jí)聯(lián)反應(yīng)可以激活早期AD的繼發(fā)性病理過(guò)程，由于AD發(fā)病原因復(fù)雜，且神經(jīng)細(xì)胞不具再生性，在早期AD發(fā)病期做好預(yù)防性治療，是改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后的關(guān)鍵。另外，針對(duì)AD不同階段的多種病理過(guò)程展開(kāi)綜合干預(yù)，是日后防治AD的的研究重點(diǎn)。

[1] 董賢慧,柴錫慶.阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(20):5906-5912.

[2] 黃少軒,婁季宇,白宏英,等.阿爾茨海默病相關(guān)基因研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2016,19(4):82-84.

[3] 張琳琳,宋宛珊,王 凱,等.阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展[J].世界中醫(yī)藥,2017,12(5):1200-1203,1208.

[4] 賴(lài)思強(qiáng),李 澎,馬天君,等.臨床前期阿爾茨海默病的研究進(jìn)展[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2016,42(12):760-763.

[5] 張靜爽,王 蓉.阿爾茨海默病發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(6):721-724.

[6] 狄婷婷,王瑞婷.小膠質(zhì)細(xì)胞與β淀粉樣蛋白致阿爾茨海默病研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2015,35(24):7270-7272.

[7] 楊南竹,贠相華,周玉穎,等.多奈哌齊治療阿爾茨海默病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中華老年心腦血管病雜志,2015,17(1):61-66.

[8] 曾 艷.鹽酸美金剛與鹽酸多奈呱齊片治療阿爾茨海默病療效對(duì)比[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2014,17(1):9-11.

[9] 郭忠偉,陳杏麗.美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療中重度阿爾茨海默病的研究[J].中華全科醫(yī)學(xué),2014,12(5):755-757.

[10] 王延江,卜先樂(lè).阿爾茨海默病的防治研究進(jìn)展[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2014,36(21):2153-2157.

[11] 陳 晨,張 蘭.Tau 蛋白相關(guān)的抗阿爾茨海默病藥物研究進(jìn)展[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2015,15(5):459-462.

[12] 陳 華,季建林.鋰鹽在精神疾病中的應(yīng)用[J].上海醫(yī)藥,2014,35(19):9-12.

[13] 鄶學(xué)先,于建春,張 蘭,等.以微管相關(guān)蛋白Tau為靶點(diǎn)的抗阿爾茨海默病藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2014,20(3):240-244.

[14] 李宜培,王雪銀,陳 潔,等.靈芝多糖肽對(duì)阿爾茨海默病大鼠β淀粉樣蛋白含量和tau蛋白過(guò)度磷酸化的影響[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2015,29(9):862-865.

[15] 向艷霞,肖凌云,張 菊,等.黃芪多糖治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用及其機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2016,36(8):687-691.

R322.81

B

ISSN.2095-8803.2017.23.006.02

王懷偉，男，安徽蒙城人，研究生，研究方向：阿爾茨海默病的發(fā)病。

劉南海，男，江西贛州人。