遺傳性骨髓衰竭綜合征的研究進展

溫賢浩，憲瑩，于潔，徐酉華

重慶醫科大學附屬兒童醫院血液科，重慶400014

遺傳性骨髓衰竭綜合征的研究進展

溫賢浩，憲瑩，于潔，徐酉華

重慶醫科大學附屬兒童醫院血液科，重慶400014

遺傳性骨髓衰竭綜合征是一組遺傳性疾病，雖然它們具有共同的臨床特征，但它們也有各自的臨床表現，且臨床表現多樣化，往往容易導致臨床誤診或漏診。雖然這組疾病的臨床表現多樣化，遺傳學改變及基因異常往往是其根源所在，故一旦考慮這組疾病，建議行相關遺傳學及基因檢測，如果有條件可同時輔助其他檢查手段如端粒酶長度等。雖然這組疾病的發病率不高，但隨著下一代基因測序檢測手段的應用，越來越多的致病基因被發現，也為準確診斷疾病提供了有利幫助。造血干細胞移植往往是根治這組疾病的唯一手段，而造血干細胞移植也有其局限性及治療相關的風險，需根據病情而定。本文將從疾病的臨床特征、遺傳學特征、診斷、治療及預后等方面對這一組疾病進行綜述，以便臨床醫師能更加深入認識這組疾病，并及時進行診斷及治療。

遺傳性骨髓衰竭綜合征；范可尼貧血；先天性角化不良；戴-布二氏貧血、舒-戴二氏綜合癥

遺傳性骨髓衰竭綜合征是一組臨床表現各異的遺傳性疾病，它們具有共同的臨床特征：骨髓造血功能衰竭、先天發育異常及發展為惡性疾病的風險高，這組疾病包括范可尼貧血、先天性角化不良、戴-布二氏貧血（DBA）、舒-戴二氏綜合癥（SDS）等［1］。雖然該疾病發病率不高，臨床表現多樣，檢測及治療手段有限，但隨著基因檢測技術的開展，特別是下一代基因測序檢測手段的應用，能幫助臨床醫師更加深入地認識這組疾病，及時地明確診斷，選擇有效的治療措施，改善病人預后。現就遺傳性骨髓衰竭綜合征的臨床特征、遺傳學特征、診斷、治療及預后進行綜述。

1 范可尼貧血（FA）

1.1 臨床特征

FA是引起再生障礙性貧血最常見的遺傳性因素，FA的患兒通常在生后頭10年內發展為AA，并且死于骨髓衰竭的并發癥如嚴重感染或出血［2］。FA相關的腫瘤與器官及細胞類型、發病年齡有關。在對1300名FA患者的統計中發現，發病比例最高的是白血病（占9％），其次是骨髓增生異常綜合癥（MDS）（占7％），實體腫瘤（占5％），肝臟腫瘤（占3％）［3］。研究發現到50歲時FA發展為MDS及急性髓細胞白血病（AML）的累積發病率是40％、10％［4］。其他臨床表現包括色素沉著、身材矮小、拇指及前臂畸形、骨骼異常、小頭或小眼睛、腎臟異常、聽力缺陷、心臟疾病、消化功能異常或性腺功能減退等［5］。

1.2 遺傳學特征

FA是一種少見的常染色體隱性遺傳病，目前已發現有19種基因被證實參與FA蛋白的相關功能，這些基因以“FANC”為詞根進行命名［6］。這些FA蛋白的功能是參與DNA的修復，被稱為FA途徑，其基本功能是維持基因組的完整性。FA蛋白突變參與FA的發病機制，出現相應的臨床表現。19種突變基因中，FANCA、FANCC和FANCG基因最常見，這3種突變可在85％的FA患者中檢測到，65％的FA患者可檢測到FANCA基因突變。FANCA大約有200個不同的等位基因，包括幾乎所有的已知的突變類型，大片段的缺失是主要的突變類型。14％的FA患者可檢測到FANCC突變，這些突變中，發生在外顯子1及內含子4的4322delG、IVS4+4A＞T突變是最常見的類型。FANCG突變約占10％。FANCB、FANCD1、FANCD2、FANCE及FANCF突變約共13％。這些突變中只有FANCB基因是X連鎖的［7-8］。轉化為MDS及AML的FA通常有基因或染色體異常，如7號染色體單體（-7），7號染色體長臂缺失（7q-）、3號染色體長臂增加（+3q）、1號染色體長臂增加（+1q）。21號染色體異常，包括RUNX1基因突變，在大約20％的FA伴MDS的患者中可見。其中7號和3q異常的預后不好［9-10］。

1.3 診斷

FA的診斷困難，約50％的患者未能檢測到基因突變。端粒酶長度的檢查是很好的彌補手段，所以需要結合：體檢發現、家族史、骨髓衰竭表現或白血病表現及非常短的端粒酶長度進行診斷［11］。

1.4 治療及預后

免疫抑制劑治療是無效的，唯一有效的治愈的方法是異基因造血干細胞移植（同胞或無關供者）。移植的時間很難確定，但專家們建議，理想的時間是接受20次紅細胞和/或血小板輸注之前，接受雄激素治療之前，在轉化為MDS或急性白血病（AL）之前［12］。為了避免超過這個時間，標危病人（小于18歲，臟器功能好，沒有向MDS或AL轉化）當存在持續或中重度血細胞減少時（Hb＜8 g/dL，ANC＜0.5×109/L，PLT＜20×109/L）可進行造血干細胞移植。對于那些沒有進行造血干細胞移植的患者，需每年復查骨髓，行細胞遺傳學評估，及時發現骨髓衰竭表現及時進行移植。對于體細胞嵌合體的FA患者，沒有轉化為MDS或AL，血細胞計數正常或不正常，但不需要依賴輸血或沒有感染的風險者，不能行造血干細胞移植。

基于氟達拉濱的預處理方案的移植，2年總生存率可達到80％～90％（同胞全相合供者），70％～80％（全相合無關供者）［13］。移植時已轉化為MDS或AML者預后差［14］。最近的一項研究發現序貫化療聯合減強度預處理的移植治療已有克隆轉化的部分病人有較好效果［15］。因為該方案有較高的毒副反應，聯合化療這種方案只有在骨髓中異常細胞比例大于10％時考慮，低于10％的FA患者參照之前的建議。

沒有機會進行造血干細胞移植或等待造血干細胞移植者，可進行替代治療。替代治療包括生長因子，如粒細胞集落刺激因子（G-CSF）在嚴重中性粒細胞減少時［16］。另一種替代治療是雄激素，但是有相關副反應：蛋白合成障礙、男性化等，有學者用小劑量的雄激素治療，發現對紅系刺激造血效果確定，對粒系及巨核系有效，而男性化的副作用大大降低了［17］。

2 先天性角化不良（DC）

2.1 臨床特征

DC是在1906年由Zinsser第1次發現，先后在1926、1930年被認為是一種臨床綜合征，DC的發病率約為1/106活產嬰兒［18］。臨床表現為皮膚色素沉著、指甲營養不良、口腔黏膜白斑、骨髓衰竭及容易發生腫瘤。特別是鱗狀細胞癌及血液系統腫瘤。DC大多發生于男性，并且在5～12歲時發病［19］。因為遺傳學的關系，女性患者很少出現嚴重臨床表現。大約90％病人表現出指甲營養不良，首先發生在手指甲，然后才是腳指甲。大約80％的病人出現黏膜白斑，常見為頰粘膜、舌及口咽部黏膜［20］。少見的其他系統異常：如宮內發育遲緩、生長發育遲緩、小頭畸形、身材矮小、眼部疾病、性功能減退、腸病、肝病等［21］。骨髓衰竭在20歲以前會發生，80％以上的病人在30歲時會出現骨髓衰竭的表現，這也是導致其死亡的主要原因［22］。肺纖維化及腫瘤是疾病發展過程中最嚴重的并發癥，也容易向惡性腫瘤性疾病發展，如MDS，AML，實體腫瘤（累積發病率分別30％、 10％、20％）［23］。DC患者在到50歲時發生惡性腫瘤性疾病的累積發病率為40％～50％，包括舌鱗狀細胞癌、霍奇金淋巴瘤、胃腸道腺癌、支氣管及喉癌。也有骨髓、泌尿生殖系統癌癥［24］。

2.2 遺傳學特征

DC的遺傳方式可以是X連鎖，也可以是常染色體顯性或常染色體隱性。目前發現的至少有10種基因突變，如DKC1、TERC、TERT、TINF2、NOP10、NHP2、TCAB1、C16、f57、RTEL1，但仍有30％～40％患者未能檢測出基因突變［25-26］。DKC1定位于Xq28，是最常見的基因突變，大約在30％的病人可檢測到。

2.3 DC的診斷

（1）臨床表現：至少具備2個主要臨床表現，并且至少有2個多系統的臨床表現［22］；（2）突變基因的檢測：大約只有50％的病人能檢測出陽性基因［23］；（3）端粒酶長度的檢測：DNA印跡、實時定量PCR、流式細胞儀、熒光原位雜交。這些方法中，流式細胞儀、熒光原位雜交方法的靈敏度和特異度均較好［27］。

2.4 治療及預后

免疫治療是無效的(抗胸腺細胞球蛋白及環孢素)，異基因造血干細胞移植是唯一可治愈伴有骨髓衰竭的DC的手段［1］。但移植相關的并發癥又使得學者們有不同的觀點。從1981～2009年開始治療的34個患者，10年的生存率大概是30％，無關供者或不相合同胞供者、方案的強度是早期死亡的危險因素。全相合同胞供者仍然是首選，不全相合同胞及無關供者移植預后不好［28］。可以觀察和等待，給予對癥治療，如G-CSF或雄激素等。大約50％～70％的患者對雄激素有效，但使用雄激素需密切關注其副作用，需檢測膽固醇水平，肝臟功能等。使用雄激素者需避免使用集落刺激因子如G-CSF或促紅細胞生成素，有可能會出現脾出血或脾破裂［29］。

DC的預后差異性大，可在嬰兒期死于骨髓衰竭，也可存活至70歲。主要的死亡原因是骨髓衰竭、腫瘤、肺纖維化。骨髓衰竭隨著時間的推移而發生，80％以上的病人在30歲時已發生骨髓衰竭。腫瘤（造血系統及非造血系統）通常在生后的30年后發生，最常見的實體腫瘤是頭頸部鱗狀細胞癌［23］。

3 DBA

3.1 臨床特征

DBA是在1936年第1次由Josephs報道［30］，在1938年由Diamond和Blackfan將其分類為先天發育不良所導致貧血。在北美國家統計的發病率為5～7/106活產嬰兒。任何年齡可以發病，但是最多在生后1年內診斷，至少10％在出生時，25％在生后1月內診斷。約50％有體格畸形，包括面容畸形，身材矮小，眼睛，腎臟，和手畸形。表現為巨幼細胞性貧血，網織紅細胞減少，有些病人有中性粒細胞減少、血小板增多或血小板減少［31-32］。其他非特異性的表現，如胎兒血紅蛋白、紅細胞抗原、鐵、葉酸及VitB12水平升高。DBA患者的長期生存質量與其治療相關副反應及惡性疾病的發生有關［33］。血液系統腫瘤性疾病是主要的死亡原因，在整個生命周期中，DBA患者發生AML的累積發病率為25％。急性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、MDS也有發生［34］。

3.2 遺傳學特征

DBA是人類第1種核糖體合成異常所致疾病，核糖體S19蛋白合成異常。目前發現的DBA相關基因有10～15種，50％～70％的DBA可檢測到突變基因編碼的蛋白質表達。基因的突變類型大于200種，故DBA的臨床表現多樣化。最早發現，最多見的是RPS19基因［35-36］。DBA的基因型與表現型有關，相對于S19基因型，L5基因型容易發生唇、腭畸形，L11基因型容易發生拇指畸形［37-38］。

3.3 治療及預后

激素是一線治療藥物，80％的DBA有效，對激素耐藥或復發或有其他血細胞減少時，可考慮造血干細胞移植[39]。潑尼松是一線治療藥物，激素治療的目標是維持血紅蛋白大于100 g/L，潑尼松的初始劑量為2 mg/（kg·d），有效后逐漸減量。80％的病人初期對激素是有效的，但有50％為激素依賴，只有20％能獲得持續緩解。激素無效或不能耐受激素治療的，需依靠輸血治療。長期輸血可導致鉄負荷過載，需進行去鐵治療。其他還有雄激素等治療。

值得關注的是，DBA在目前的治療措施下向MDS及AML轉化的幾率低。對于激素治療無效、克隆性轉化、發生再生障礙性貧血（很少見）、對激素有效但治療劑量需大于0.3 mg/（kg·d），建議使用全相合的親緣供者進行造血干細胞移植。全相合的同胞供者移植5年總生存率可達到80％，供者需檢查除外DBA隱性表現型［40］。

4 SDS

4.1 臨床特征

SDS是由Shwachman于1964首次報道［41］。據報道，在遺傳性骨髓衰竭性疾病中，SDS的發生率僅次于范可尼貧血及DBA，西方國家統計的發病率大約為1/ 105（1200 000活產嬰兒中）［42］。SDS可出現多系統受累的病變，主要表現為胰腺外分泌功能不全、骨髓功能衰竭、先天發育異常及易轉化為MDS或白血病，特別是AML［1］，除此之外，生長發育、心臟、肝臟、中樞神經系統、骨骼、免疫系統也可受累［43］。

SDS有轉化為MDS或AML的可能，但是中位轉化時間及轉化率是有差異的。且SDS轉化的幾率較范可尼貧血低，潛伏期長于范可尼貧血。SDS轉化為MDS或AML的機制尚不清楚，大多報道與骨髓細胞的異常克隆性改變有關，特別是7號染色體的缺失、單倍體等［44］。

4.2 遺傳學特征

SDS是罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，其發病與雙等位基因SBDS基因突變有關。超過90％的SDS病人有SBDS基因突變，最常見的突變類型是258+2T＞C，其次是183-184TA＞CT、25+2T＞C與183-184T［45］。SDS患者最常見的染色體異常是7號及20q的缺失，具有等臂7號染色體的SDS患者不會發展為AML［46］。

4.3 治療及預后

對于SBDS的中性粒細胞減少，除了造血干細胞移植外，沒有確定有效的辦法；胰腺外分泌功能不全，可以使用外源性胰腺酶。其他的對癥治療，如輸血。對于那些間斷或持續性中性粒細胞減少的患者，可考慮使用G-CSF。但是有數據顯示G-CSF可以增加髓細胞向MDS或AML惡性轉化的幾率，在沒有反復或嚴重感染的患者，禁用G-CSF［47］。

移植是唯一能治愈的手段。適應癥：嚴重的中性粒細胞減少，需要輸血進行支持，和/或MDS、白血病的轉化。雖然機制不清楚，但SDS患者使用較強的預處理方案后容易發生嚴重毒副反應，移植相關死亡率高達30％～40％［48］。轉化為白血病或MDS后預后差，同時也有較高的移植相關死亡率及復發率［49］。

5 嚴重先天性中性粒細胞減少（SCN）

5.1 臨床特征

SCN表現為嬰兒期就出現嚴重的危及生命的感染，并且中性粒細胞的絕對計數小于500至少3個月。除了危及生命的嚴重感染外，主要的并發癥就是克隆轉變（AML及MDS），約占10％的病人［50］。

5.2 遺傳學特征

SCN與一些基因突變有關，最常見的是ELANE及SBDS，其他還有HAX1、G6PC3、WASP、VPS45、GATA2及GFi1。ELANE基因的雜合突變在30％的SCN中可以檢測到。有ELANE基因突變的SCN到40歲時轉化為MDS及AML的幾率為30％［51］。

5.3 治療及預后

G-CSF的應用從根本上改善了SCN的預后，但是長期使用G-CSF有發生MDS/AML的危險。對于有G-CSF耐藥及有克隆性變化的病人，移植仍是唯一治愈的方法。以下情況時需考慮移植：G-CSF耐藥20 μg/（kg·d）使用1個月以上，中性粒細胞仍不正常，即使沒有感染及克隆性改變［52］；長期依賴G-CSF的患者，每年使用3個月以上，用量大于10 μg/（kg·d），可能有發生克隆改變潛在風險者；或者是反復細菌感染者采用同胞相合的供者移植［45］；GATA2突變目前證實可引起輕微的中性粒細胞減少，通常轉化為白血病的幾率較高，且化療效果差，故建議有合適供者時要考慮移植［53］。對于沒有惡性轉化者，總生存率及無病生存率可達到89％、75％，有惡性轉化者移植的效果不好［54］。

6 先天性血小板減少癥

6.1 無巨核細胞性血小板減少癥

無巨核細胞性血小板減少癥可有不同程度的發育缺陷，包括小頭畸形、低出生體質量，延遲，心臟缺陷，中樞神經系統缺陷，骨骼異常。大多數患者表現為血小板減少癥但骨髓中未見巨核細胞。40％的患者可發展為全血細胞減少，但時間差異很大，也有發展為白血病的危險。該病為常染色體隱性或X連鎖遺傳。已知的基因包括MPL、RUNX1、ANKRD26、MYH9及PTPN1，最常見的是MPL。MPL基因編碼血小板生成素受體，是常染色體隱性遺傳。嚴重的患者可在2～5歲前就出現全血細胞減少、再生障礙性貧血及白血病［55-56］。

激素治療有效，造血干細胞移植是唯一可治愈的手段，但是移植相關的報道很少或僅是個案報道。有嚴重的單純血小板減少或全血細胞減少或克隆性轉化是可考慮移植。在一項對63人試驗中發現，移植失敗是主要的問題，63人中有11人進行了2次移植，6例進行了3次移植［57］。

6.2 橈骨發育不全-血小板減少綜合征

橈骨發育不全-血小板減少綜合征是常染色體隱性遺傳病，主要表現為從出生開始到生后4個月期間就出現血小板減少，骨髓巨核細胞缺乏，在新生兒期可出現類白血病反應。但是新生兒期后，血小板計數會逐漸上升，到1歲過后會好轉。新生兒期需要輸血小板，沒有其他有效的治療方法［58-59］。

綜上所述，遺傳性骨髓衰竭綜合征的臨床表現多樣，具有各自的遺傳學特征，預后也有所不同。當臨床表現有先天發育異常、骨髓造血功能衰竭或已經發展為惡性腫瘤性疾病時，需要盡早進行相關基因及染色體的檢查，同時結合其家族史或輔助其他檢查方法，以便及時進行診斷及治療。

［1］Sakaguchi H,Nakanishi K,Kojima S.Inherited bone marrow failure syndromes in 2012［J］.Int J Hematol,2013,97(1):20-9.

［2］Andrea AD,Grompe M.The Fanconi anaemia/BRCA pathway［J］. Nat Rev Cancer,1994,3(1):51-2.

［3］Alter BP.Cancer in fanconi anemia［J］.Cancer,2003,97(2):425-40.

［4］Alter BP,Giri N,Savage SA,et al.Malignancies and survival patterns in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndromes cohort study［J］.Br J Haematol,2010,150(2): 179-88.

［5］Joenje H,Patel KJ.The emerging genetic and molecular basis of fanconi anaemia［J］.Nat Rev Genet,2001,2(6):446-57.

［6］Dong H,Nebert DW,Bruford EA,et al.Update of the human and mouse fanconi anemia genes［J］.Human Genomics,2015,9(1): 32-6.

［7］Schneider M,Chandler K,Tischkowitz M,et al.Fanconi anaemia: genetics,molecularbiology,andcancer-implicationsforclinical management in children and adults［J］.Clin Genet,2014,88(1): 13-24.

［8］Solomon PJ,Margaret P,Rajendran R,et al.A case report and literature review of Fanconi Anemia(FA)diagnosed by genetic testing［J］.Ital J Pediatr,2015,4(1):38-43.

［9］Quentin S,Cuccuini W,Ceccaldi R,et al.Myelodysplasia and leukemia of fanconi anemia are associated with a specifc pattern of genomic abnormalities that includes cryptic RUNX1/AML1 lesions［J］.Blood,2011,117(15):e161-70.

［10］Mehta PA,Harris RE,Davies SM,et al.Numerical chromosomal changesandriskofdevelopmentofmyelodysplastic syndrome-acute myeloid leukemia in patients with fanconi anemia［J］.Cancer Genet Cytogenet,2010,203(2):180-6.

［11］Chirnomas SD,Kupfer GM.The inherited bone marrow failure syndromes［J］.Pediatr Clin NorthAm,2013,60(6):1291-5.

［12］Macmillan ML,Wagner JE.Haematopoeitic cell transplantation for fanconi anaemia-when and how［J］.Br J Haematol,2010,149(1): 14-21.

［13］Benajiba L,Salvado C,Dalle J,et al.HLA-matched related-donor HSCTinfanconianemiapatientsconditionedwith cyclophosphamide and fludarabine［J］.Blood,2015,125(2):417-8.

［14］Mitchell R,Wagner JE,Hirsch B,et al.Haematopoietic cell transplantation for acute leukaemia and advanced myelodysplastic syndrome in fanconi anaemia［J］.Br J Haematol,2014,164(3): 384-95.

［15］Talbot A,de Latour RP,Raffoux EA,et al.Sequential treatment for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in fanconi anemia with acute myeloid leukemia［J］.Haematologica,2014,99 (10):E199-200.

［16］Donahue RE,Tuschong L,Bauer J,et al.Leukocyte integrin activationmediatestransientneutropeniaafterG-CSF administration［J］.Blood,2011,118(15):4209-14.

［17］Rose SR,Kim MO,Korbee L,et al.Oxandrolone for the treatment of bone marrow failure in fanconi anemia［J］.Pediatr Blood Cancer, 2014,61(1):11-9.

［18］Fernández MS,Teruya FJ.The diagnosis and treatment of dyskeratosis congenita:a review［J］.J Blood Med,2014(5):157-67.

［19］Sinha S,Trivedi V,Krishna A,et al.Dyskeratosis congenital management and review of complications:a case report［J］.Oman Med J,2013,28(4):281-4.

［21］Karunakaran A,Ravindran R,Arshad M,et al.Dyskeratosis congenita:a report of two cases［J］.Case Rep Dent,2013,12(8): 125-31.

［21］Nelson ND,Bertuch AA.Dyskeratosis congenita as a disorder of telomere maintenance［J］.Mutat Res,2012,730(2):43-51.

［22］Dokal I.Dyskeratosis congenita［J］.Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2011,17(2):480-6.

［23］Dokal I,Vulliamy T,Mason P,et al.Clinical utility gene card for: dyskeratosis congenita［J］.Eur J Hum Genet,2011,19(11):1-11.

［24］Parry EM,Alder JK,Lee SS,et al.Decreased dyskerin levels as a mechanismoftelomereshorteninginX-linkeddyskeratosis congenita［J］.J Med Genet,2011,48(5):327-33.

［25］Nishio N,Kojima S.Recent progress in dyskeratosis congenita［J］.Int J Hematol,2010,92(3):419-24.

［26］Islam A,Rafiq S,Kirwan M,et al.Haematological recovery in dyskeratosis congenita patients treated with danazol［J］.Br J Haematol,2013,162(6):854-6.

［27］Ballew BJ,Yeager M,Jacobs K,et al.Germline mutations of regulator of telomere elongation helicase 1,RTEL1,in Dyskeratosis congenita［J］.Hum Genet,2013,132(4):473-80.

［28］Gadalla SM,Sales BC,Carreras J,et al.Outcomes of allogeneic hemato-poietic cell transplantation in patients with dyskeratosis congenita［J］.Biol Blood Marrow Transplant,2013,19(8):1238-43.

［29］Savage SA,Bertuch AA.The genetics and clinical manifestations of telomere biology disorders［J］.Genet Med,2010,12(12):753-64.

［30］Josephs HW.Anaemia of infancy and early childhood［J］.Medicine, 1936,15(8):307-10.

［31］Horos R,von Lindern M.Molecular mechanisms of pathology and treatment in diamond blackfan anaemia［J］.Br J Haematol,2012, 159(5):514-27.

［32］Willig TN,Gazda H,Sieff CA.Diamond-blackfan anemia［J］.Curr Opin Hemato,2000,7(2):85-94.

［33］Janov AJ,Leong T,Nathan DG,et al.Diamond-blackfan anemia［J］.Natural history and sequelae of treatment［J］.Medicine (Baltimore),1996,75(2):77-8.

［34］vanDijkenPJ,VerwijsW.Diamond-blackfananemiaand malignancy:a case report and a review of the literature［J］.Cancer, 1995,76(3):517-20.

［35］Gerrard G,Valganon M,Foong HE,et al.Target enrichment and High-Throughput sequencing of 80 ribosomal protein genes to identify mutations associated with Diamond-blackfan anaemia［J］. Br J Haematol,2012,120(21):530-6.

［36］Boria I,Garelli E,Gazda HT,et al.The ribosomal basis of Diamond-blackfan anemia:mutation and database update［J］.Hum Mutat,2010,31(12):1269-79.

［37］Gazda HT,Sheen MR,Vlachos A,et al.Ribosomal protein L5 and L11 mutations are associated with cleft palate and abnormal thumbs in Diamond-Blackfan anemia patients［J］.Am J Hum Genet,2008, 83(6):769-80.

［38］Quarello P,Garelli E,Carando A,et al.Diamond-blackfan anemia: genotype-phenotype correlations in Italian patients with RPL5 and RPL11 mutations［J］.Haematologica,2010,95(2):206-13.

［39］Muaishima H,Ohga S,Ohara A,et al.Hematopoietic stem cell transplantation for Diamond-blackfan anemia:a report from the aplastic anemia committee of the Japanese society of pediatric hematology［J］.Pediatr Transplant,2007,11(6):601-7.

［40］Peffault LR,Peters C,Gibson B,et al.Recommendations on hematopoietic stem cell transplantation for inherited bone marrow failure syndromes［J］.Bone Marrow Transplant,2015,50(9): 1168-72.

［41］Shwachman H,Diamond LK,Oski F,et al.The syndrome of pancreatic insufficiency and bone marrow dysfunction［J］.J Pediatr, 1964,65(8):645-63.

［42］Kawakami T,Mitsui T,Kanai M,et al.Genetic analysis of Shwachman-Diamondsyndrome:Phenotypicheterogeneityin patients carrying identical SBDS mutations［J］.J Exp Med,2005, 206(3):253-9.

［43］Dall'oca C,Bondi M,Merlini M,et al.Shwachman-diamond syndrome［J］.Musculoskelet Surg,2012,96(2):81-8.

［44］Dror Y.Shwachman-Diamond syndrome(review)［J］.Pediatric Blood Cancer,2005,45(7):892-901.

［45］Donadieu J,Leblanc T,Bader MB,et al.Analysis of risk factors for myelodysplasias,leukemiasanddeathfrominfectionamong patients with congenital neutropenia［J］.Haematologica,2005,90 (1):45-53.

［46］Minelli A,Maserati E,Nicolis E,et al.The isochromosome i(7) (q10)carrying c.258t2t＞c mutation of the SBDS gene does not promote development of myeloid malignancies in patients with Shwachman syndrome［J］.Leukemia,2009,23(4):708-11.

［47］Bizzetto R,Bonfim C,Rocha V,et al.Outcomes after related and unrelated umbilical cord blood transplantation for hereditary bone marrowfailuresyndromesotherthanFanconianemia［J］. Haematologica,2011,96(1):134-41.

［48］Cesaro S,Oneto R,Messina C,et al.Haematopoietic stem cell transplantation for Shwachman-Diamond disease:a study from the European Group for blood and marrow transplantation［J］.Br J Haematol,2005,131(2):231-6.

［49］Donadieu J,Michel G,Merlin E,et al.Hematopoietic stem cell transplantation for Shwachman-diamond syndrome:experience of the French neutropenia registry［J］.Bone Marrow Transplant,2005, 36(9):787-92.

［50］Bonilla M,Gillio AP,Ruggeiro M,et al.Effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor onneutropenia in patients with congenital agranulocytosis［J］.N Engl J Med,1989, 320(2):1574-80.

［51］Boztug K,Klein C.Genetic etiologies of severe congenital neutropenia［J］.Curr Opin Pediatr,2011,23(1):21-6.

［52］Ferry C,Ouachee M,Leblanc T,et al.Hematopoietic stem cell transplantation in severe congenital neutropenia:experience of the French SCN register［J］.Bone Marrow Transplant,2005,35(1): 45-50.

［53］Pasquet M,Bellanne C,Tavitian S,et al.High frequency of GATA2 mutations in patients with mild chronic neutropenia evolving to MonoMac syndrome,myelodysplasia,and acute myeloid leukemia［J］.Blood,2013,121(5):822-9.

［54］Connelly JA,Choi SW,Levine JE.Hematopoietic stem cell transplantation for severe congenital neutropenia［J］.Curr Opin Hematol,2012,19(1):44-51.

［55］Ballmaier M,Germeshausen M.Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia:clinical presentation,diagnosis and treatment［J］. Semin Thromb Hemost,2011,37(6):673-81.

［56］Stoddart MT,Connor P,Germeshausen MA,et al.Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia(CAMT)presenting as severe pancytopenia in the first month of Life［J］.Pediatr Blood Cancer, 2013,60(9):E94-6.

［57］Fahd M,Dalissier A,Alahmari AA,et al.Allogeneic stem cell transplantation in amegacaryocytosis:results of a retrospective study in EBMT centers［J］.Oral presentation,2014,30(4):156-63.

［58］Fadoo Z,Naqvi SM.Acute myeloid leukemia in a patient with thrombocytopeniawith absent radii syndrome［J］.J Pediatr Hematol Oncol,2002,24(2):134-5.

［59］Go RS,Johnston KL.Acute myelogenous leukemia in an adult with thrombocytopenia with absent radii syndrome［J］.Eur J Haematol,2003,70(4):246-8.

2016-06-01

重慶市衛生局科研項目（2012-2-107）

溫賢浩，碩士，副主任醫師，E-mail:2210779430@qq.com

憲瑩，碩士，副主任醫師，E-mail:1989669917@qq.com