血清可溶性CD40配體、β淀粉樣蛋白1-42水平對卒中后認知功能障礙的診斷效能

顧楊，王宏，李軍明，劉軍

( 石河子大學醫學院第一附屬醫院，新疆石河子832000)

血清可溶性CD40配體、β淀粉樣蛋白1-42水平對卒中后認知功能障礙的診斷效能

顧楊，王宏，李軍明，劉軍

( 石河子大學醫學院第一附屬醫院，新疆石河子832000)

目的探討血清可溶性CD40配體(sCD40L)、β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)水平對卒中后認知障礙(PSCI)的診斷效能。方法急性腦梗死患者118 例(腦梗死組)，發病后3個月時進行蒙特利爾量表(MoCA)評分并據此將其分為腦梗死認知障礙組64 例、腦梗死認知正常組54 例，同期將51例身體健康者納入對照組。酶聯免疫吸附法檢測各組血清sCD40L 、Aβ1-42，并進行比較，分析血清sCD40L 、Aβ1-42 水平與腦梗死認知障礙的關系，通過繪制受試者工作特征曲線(ROC)分析sCD40L 、Aβ1-42 水平對腦梗死認知障礙的診斷效能。結果①腦梗死認知障礙組、腦梗死認知正常組、對照組血清sCD40L水平分別為(3.820±1.236)、(3.261±1.131)、(2.663±1.303)ng/mL，三組間任意兩組相比，P均lt;0.01；腦梗死認知障礙組、腦梗死認知正常組、對照組血清Aβ1-42水平分別為(94.404±37.332)、(127.936±34.877)、(158.023±35.994)pg/mL，三組間任意兩組相比，P均lt;0.01。② 腦梗死組血清sCD40L 水平與MoCA評分呈負相關(r=-0.640，Plt;0.01)，血清Aβ1-42水平與MoCA評分呈正相關(r=0.758，Plt;0.01)，血清sCD40L水平與血清Aβ1-42水平呈負相關(r=-0.960，Plt;0.01)。③ 腦梗死組血清sCD40L水平ROC的曲線下面積為0.644，血清Aβ1-42水平ROC的曲線下面積為0.740，血清sCD40L聯合Aβ1-42水平ROC的曲線下面積為0.918；根據約登指數，入組時sCD40L值為3.60 ng/mL ，其診斷腦梗死認知障礙的陽性預測值為71.154%、陰性預測值為59.091% 、正確診斷率為 57.812%；入組時Aβ1-42值為114.34 pg/mL ，其診斷腦梗死認知障礙的陽性預測值為77.966%、陰性預測值為69.491%、正確診斷率為 71.875%；sCD40L、Aβ1-42聯合應用診斷腦梗死認知障礙的陽性預測值為89.855%、陰性預測值為95.918%、正確診斷率為96.875%。結論腦梗死認知障礙患者血清sCD40L水平升高、Aβ1-42 水平降低，兩者與MoCA評分有關，檢測血清sCD40L、Aβ1-42 有助于PSCI 的診斷。

可溶性CD40配體；β淀粉樣蛋白1-42 ；卒中后認知障礙；腦卒中

認知障礙是卒中的常見并發癥。目前對于卒中后認知障礙(PSCI)的臨床診斷主要基于患者的癥狀、影像學檢查及神經心理學評分，其診斷通常滯后而導致各種治療的延誤。血清可溶性CD40配體(sCD40L)、β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)被認為是腦部損傷及阿爾茨海默病( AD)等神經退行性疾病的潛在生物標志物[1，2]。本研究觀察了腦梗死患者血清sCD40L、Aβ1-42水平變化，探討二者的相關性及其對PSCI的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016 年11 月～2017 年6月石河子大學第一附屬醫院神經內科收治的急性腦梗死患者118 例(腦梗死組)，發病后3個月時進行蒙特利爾量表(MoCA)評分，依據MOCA 評分結果分為腦梗死認知障礙組和腦梗死認知正常組(MoCA 評分lt;26 分為認知功能障礙、≥26分為認知功能正常；如果受試者受教育年限≤ 12 a，在測試結果中加上1 分，以校正受教育程度的影響)。腦梗死組納入標準：①腦梗死診斷符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準，并有CT /MRI檢查證實的新發腦梗死灶。②腦梗死發生3周以內(腦卒中急性期)；③患者年齡40～80歲；④患者知情同意并簽訂知情同意書。排除標準：①抑郁癥患者；②嚴重失語、失明和耳聾等影響量表評定的患者；③有其他中樞神經系統器質性疾患(如腦炎、顱腦腫瘤、正壓性腦積水、腦出血、近期腦外傷、癲癇等)者；④血甲狀腺素水平異常者；⑤改良Rankin量表評分≥3分者；⑥嚴重精神疾病(如精神分裂癥、躁狂癥等)伴認知功能損害者；⑦有腦發育障礙、精神發育遲滯、藥物濫用及中樞神經系統感染性疾病史等患者；⑧存在下列情況之一者：有嚴重的心、肝、肺、腎等臟器功能不全，急、慢性感染(包括2 周內有明確感染史，慢性肝炎急性期或活動期)，自身免疫性疾病，有應用免疫抑制劑史。同期收集51例身體健康者納入對照組。對照組納入標準：①年齡40～80歲；②認知功能正常(MoCA評分≥26分)；③既往無腦卒中及其他神經精神疾病。

1.2 血清sCD40L 、Aβ1-42檢測 腦梗死組患者取入組次日清晨空腹靜脈血5 mL，立即加入EDTA 抗凝管中，3 000r/min 離心15 min 后分離血清，-80 ℃冰箱保存待測。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測各組血清sCD40L、 Aβ1-42，試劑盒由Elabscience有限公司提供，具體操作按照說明書要求進行。

2結果

2.1 腦梗死組及對照組MoCA評分比較 根據MoCA評分將腦梗死組分為腦梗死認知障礙組64 例、腦梗死認知正常組54 例。 腦梗死認知障礙組、腦梗死認知正常組、對照組的MoCA評分分別為18.5 (16.0，21.0)分、26.0(26.0，27.0)分、27.0(27.0，28.0)分，三組間任意兩組相比，P均lt;0.01。

2.2 腦梗死組及對照組血清sCD40L、Aβ1-42 水平比較 腦梗死認知障礙組、腦梗死認知正常組、對照組血清sCD40L水平分別為(3.820±1.236)、(3.261±1.131)、(2.663±1.303)ng/mL，三組間任意兩組相比,P均lt;0.01；腦梗死認知障礙組、腦梗死認知正常組、對照組血清Aβ1-42水平分別為(94.404±37.332)、(127.936±34.877)、(158.023±35.994)pg/mL，三組間任意兩組相比，P均lt;0.01。

2.3 腦梗死組血清sCD40L、Aβ1-42 水平與MoCA 評分的相關性 腦梗死組血清sCD40L 水平與MoCA評分呈負相關(r=-0.640，Plt;0.01)，血清Aβ1-42水平與MoCA評分呈正相關(r=0.758，Plt;0.01)，血清sCD40L 水平與血清Aβ1-42水平呈負相關(r=-0.960，Plt;0.01)。

2.4 血清sCD40L、Aβ1-42水平對腦梗死認知障礙的診斷價值 以MoCA量表評分結果作為診斷腦梗死認知障礙的金標準，繪制Aβ1-42、sCD40L、Aβ1-42聯合sCD40L的ROC。血清sCD40L水平ROC的曲線下面積為0.644，血清Aβ1-42水平ROC的曲線下面積為0.740，血清sCD40L聯合Aβ1-42水平ROC的曲線下面積為0.918。 根據約登指數，入組時sCD40L值為3.60 ng/mL ，其診斷腦梗死認知障礙的陽性預測值為71.154%、陰性預測值為59.091%、正確診斷率為 57.812%；根據約登指數，入組時Aβ1-42 值為114.34 pg/mL ，其診斷腦梗死認知障礙的陽性預測值為77.966%、陰性預測值為69.491%、正確診斷率為 71.875%；sCD40L、Aβ1-42聯合應用診斷腦梗死認知障礙的陽性預測值為89.855%、陰性預測值為95.918%、正確診斷率為 96.875%。

3 討論

PSCI的發生很普遍，且與癡呆的發病有關[3]。PSCI不僅嚴重影響患者的日常生活能力[4],也對患者軀體功能的恢復產生一定的影響[5]。PSCI發生風險最高時段在卒中后3～6個月，而且認知障礙可能持續存在[6]。在腦卒中早期發現認知障礙可以為患者的早期認知康復及后續治療提供幫助。檢測認知障礙的常用手段包括祌經心理學測試量表、相關影像學檢查、體液生物標記物檢查等。量表的測定需要患者無言語及聽力和理解力障礙，而體液獲取相對方便，且檢測較為簡單，所以尋找PSCI的生物學指標有著重要的現實意義。

當前流行的淀粉樣蛋白引發的炎癥級聯反應假說認為Aβ1-42在腦內異常沉積是導致AD的關鍵因素。研究[7]發現，AD的特征性病理表現為淀粉樣蛋白Aβ沉積和神經纖維纏結。在腦卒中動物模型和血管性癡呆患者腦組織中都發現有Aβ1-42的沉積[8]。血腦屏障上晚期糖基化終產物受體、低密度脂蛋白受體相關蛋白-1(LRP-1)之間的平衡表達與腦內Aβ的異常沉積密切相關，RAGE主要轉運Aβ與晚期糖基化終產物由血入腦，LRP-1則相反，兩者表達的動態平衡對血、腦之間Aβ的轉運起到重要作用，血漿中Aβ水平也能在一定程度上幫助鑒別PSCI[9]。

腫瘤壞死因子受體超家族成員CD40及其同源配體CD40L與Aβ的產生及清除關系密切。在正常人體中，Aβ的產生和清除保持一種動態平衡。生理情況下低濃度可溶的Aβ不表現出神經毒性，當達到臨界濃度，Aβ構象就會發生變化,產生神經毒性，進一步損傷神經元。研究[10]發現，CD40L可以增強Aβ1-42寡聚體誘導的炎癥反應,引起炎性因子、補體因子、活性氧等毒性物質的釋放[11，12]，上述毒性物質會進一步激活并損傷膠質細胞、T 細胞等免疫細胞功能，降低其清除Aβ蛋白的能力，同時CD40-CD40L通過核轉錄因子途徑使Aβ蛋白產生增多[13]，過多的Aβ蛋白在腦內沉積，持續對神經元、突觸等產生損傷，從而形成炎癥反應級聯放大效應，最終導致神經細胞變性壞死及突觸功能損害[12，14，15]。體外實驗[13，16]發現，給予CD40L干預時，Aβ蛋白生成增多，而給予抗CD40L抗體阻斷CD40-CD40L通路時，Aβ蛋白生成減少。

本研究發現，腦梗死認知障礙患者血清sCD40L水平升高、Aβ1-42水平降低，兩者與MoCA評分有關。以MoCA量表評分結果作為診斷腦梗死后認知功能障礙的金標準，繪制Aβ1-42 、sCD40L和Aβ1-42聯合sCD40L診斷腦梗死后認知功能障礙的ROC，結果顯示血清sCD40L水平的ROC曲線下面積為0.644，血清Aβ1-42水平ROC的曲線下面積為0.740，血清sCD40L聯合Aβ1-42水平ROC的曲線下面積為0.918；根據約登指數，腦梗死患者入組時sCD40L值為3.60 ng/mL，對腦梗死后認知障礙陽性預測值為71.154%、陰性預測值為59.091% 、正確診斷率為 57.812%；入組時Aβ1-42 值為114.34 pg/mL診斷腦梗死后認知障礙的陽性預測值為77.966%、陰性預測值為69.491%、正確診斷率為71.875%；sCD40L與Aβ1-42聯合應用診斷腦梗死后認知障礙的陽性預測值為89.855%、陰性預測值為95.918%、正確診斷率為 96.875%。

綜上所述，筆者認為檢測血清sCD40L、Aβ1-42 有助于PSCI 的診斷。后續研究將擴大樣本量，追蹤隨訪現有患者，進一步確定血清sCD40L、Aβ1-42 檢測對PSCI的診斷價值。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.43.015

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B

1002-266X(2017)43-0049-03

王宏(E-mail: wang832000@ sina．com)

2017-09-15)