中藥質量標準現代化與國際化的思考

楊鳴華，孔令義

（中國藥科大學“天然活性物質發現與研究”江蘇省重點實驗室 南京 210009）

改革開放以來，我國的中藥產業呈現持續發展的態勢，并已經初步形成了一定規模的產業體系，而《中醫藥法》、《“健康中國2030”規劃綱要》、《中醫藥發展戰略規劃綱要》等一系列政策法規的出臺也必將把中藥事業推向新的發展高度。中藥質量標準，作為中藥用藥安全的保障，一直以來都受到國家和人民的關注與重視。新中國成立以來我國已有10版藥典出版，中藥質量標準經歷了以外觀鑒別、顯微鑒定和光譜色譜分析為主的三個階段的發展[1-3]。到2015版藥典，高效液相色譜法（HPLC）、氣相色譜法（GC）和薄層掃描法（TLCS）等已成為中藥質量檢測的常規手段，量化指標也由測定指標性成分過渡到測定活性成分、由測定單一成分過渡到測定多種成分[4]。同時為了加強藥品監督管理，保證藥品質量，國家頒布了《中藥材生產質量管理規范（GAP）》、標準操作工藝、標準操作程序（SOP）等，對中藥的生產、經營使用等單位實行質量管理規范來保證不同中藥品種的質量。這些標準的制定、規范的實施取得了很大的成就，中藥質量標準的建立取得了顯著的進步，但與中藥現代化的要求仍有一定的差距。2001年我國正式加入WTO后，中藥發展開始向產業化大步邁進，取得了一些引人注目的成績，但也倍受國外的“標準競爭”之苦。質量標準的現代化和國際化顯然已是中藥提高自身質量、掌握核心競爭力和進入國際醫藥市場的關鍵之一。

“安全，有效，質量可控”是美國FDA一直堅持的基本原則，也完全適用于中藥現代化的發展要求。不斷提高中藥產品的質量還必須掌控和不斷提高中藥的有效性和安全性，才能從根本上解決中藥的質量問題，實現現代化和國際化。劉昌孝院士在研究現有質量評價方法和存在問題的基礎上提出了中藥產品質量的新概念——中藥質量標志物（Q-Marker），Q-Marker的提出有利于建立中藥全程質量控制及質量溯源體系，很快便引起了業界同行的熱烈討論與廣泛支持。QMarker概念強調質量標示物必須首先與中藥功效的有效性密切相關，也就是進一步密切了中藥有效性、物質基礎和質控成分的關聯性，實際上也是強調從藥材的物質基礎角度來突出中藥質量標準的有效性和安全性。正如2015版《中國藥典》加強了多藥味多成分的檢測、增多了指紋圖譜技術的應用、加強了外源性有害物質的檢測等，也都是在從提高標準的有效性、安全性上下功夫。因此本文從中藥物質基礎角度，談一談在現代化和國際化發展形式下中藥質量標準在有效性和安全性方面的發展，以及在現有基礎上開展中藥生產過程管控的意義和作用。

1 中藥質量標準須充分體現有效性

經過幾十年的發展，現在中藥質量標準的鑒別手段多樣，主要包括理化鑒別、顯微鑒別與薄層色譜鑒別，以及提取物總含量或少數指標成分含量的定量測定。但這些手段多是借鑒化學藥品的鑒定模式和手段基礎上發展而來的，這種生硬的中藥西化的方法已經在多年的實踐中暴露出了不少實質問題。最典型的問題在于檢測控制的成分不是藥物有效成分而僅僅是指標性成分，這些指標性成分往往與實際療效沒有直接關系。這樣盡管質量標準要求的檢測成分含量達到了要求，但還是不能有效控制中藥的真偽和藥效。如冬蟲夏草以腺苷為檢測成分[5]，既不是專屬性成分，也不是有效成分，這樣的檢測對于質量的控制幾乎沒有意義。又如人參和人參葉都以人參皂苷Rg1和人參皂苷Re的總量作為質控指標，雖都為其有效成分，但對人參的含量要求卻明顯低于人參葉，這顯然不能準確體現人參的實際功效[6,7]。

目前對中藥及其復方的成分研究多局限于尋找某個或某幾個單一起效的化學物質，這顯然與中藥的整體性、多靶點、多途徑作用理論不符，也必然導致了質量標準檢測指標的“失真”。這種標準只能作為藥品管理部門檢驗和控制最終產品一致性和真偽的依據，但質量控制的最終目標是為了評價療效。所以現階段的質量標準還不能作為甄別藥材等級的優劣和直接評價臨床用量或療效的依據。如中藥毛茛科植物黃連Coptis chinensis、三角葉黃連C.deltoidea或云連C.teeta的干燥根莖，是多基原、多產地中藥，主要有效成分小檗堿是目前不同黃連的質控指標成分，其藥材含量差異可達5倍以上，但無論黃連的質量優劣，按藥典標準的臨床用量均為2-5 g。且另一方面，黃連中已證實具有廣泛藥理活性的黃連堿、巴馬汀、表小檗堿和藥根堿等其它生物堿在現行質量標準下未能受到該有的關注，相關臨床藥效自然無從評價[8]。

曾經發生的用山楂代替六味地黃丸中的山茱萸事件便是由于檢控成分的不合理造成的。因為在2000年前的《中國藥典》中山茱萸含量測定的指標成分是既非有效又非專屬性成分的熊果酸，價格相對低廉而熊果酸含量又高的山楂便“有機可乘”了。好在2005年版的《中國藥典》中，新增了有效成分和專屬性成分馬錢苷的含量測定，刪除熊果酸的含量測定。最新的2015年版《中國藥典》又新增另一有效成分和專屬性成分莫諾苷的含量測定。并對酒萸肉和六味地黃丸系列、杞菊地黃丸系列、濟生腎氣丸等相關中成藥統一進行了修訂提高。可見我國藥典已開始在質量標準的有效性方面做出了改進，力爭檢測方法與生物活性直接相關，含量測定指標應由單一成分向多指標成分轉變。

在中藥質量標準現代化的過程中，我們需在中醫臨床用藥整體觀點的基礎上，采用綜合分析技術和先進儀器條件對中藥藥效組分進行系統全面、深入徹底的研究，同時以臨床療效為評價指標，充分考慮藥物各成分間復雜的相互作用，發現中藥藥效組分標準物質，并以此為基礎才能制訂更符合中藥特點的質量標準。然而化學對照品的供不應求以及多成分檢測的高昂成本，極大地限制了多成分甚至是有效成分的質量評價模式在實際生產、科研和監管領域的應用與普及。近些年提出的“一測多評”法利用中藥有效成分內在的函數關系和比例關系，引入組分間的相對校正因子，通過校正因子間接計算便可實現多個成分（對照品難以得到或難供應）的同步測定[9]。目前，“一測多評”法己運用于多種中藥材指標性成分的含量測定中，如藥典中的小檗堿、藥根堿等[10]，今后也會越來越多地應用于中藥的科研和實際生產中，成為未來中藥質量評價的重要發展方向。

2 中藥質量標準須充分體現安全性

在中藥質量標準制定過程中，除了要注意藥材的有效性外，安全性問題也是極為重要的。近年出現的多起關于中藥的負面新聞，如“小柴胡湯事件”、“馬兜鈴酸事件”和魚腥草注射劑不良反應等[11-14]，使得中藥安全性問題成為了全社會關注的焦點。一般而言，中藥的安全性主要指的是中藥本身的毒副作用及外源性有害物質。

凡是藥物就有毒副作用，中藥也不例外。當然中藥和西藥相比，由于中藥來自于天然物質，其相對安全和低毒，所以中藥安全無毒是指在規定的品種、用法、劑量、配伍、劑型、療程等范圍內而言的。中國古代醫學家根據在臨床驗證后中藥偏性的程度，將其分為無毒、有毒，有毒還分為小毒、大毒、極毒，這是對中藥臨床濫用的一種警示，也是在我們現今制定中藥質量標準時極為重要的考慮因素，現在是，將來更是。所以我們應該加強關于中藥毒副作用方面的研究，特別要注意闡明有毒中藥的毒性成分及有毒劑量，然后制定限量標準來規范使用。如現已明確巴豆中所含巴豆油具有毒性，適量服用可治療寒結便秘、腹水腫脹等病癥，而若服用巴豆油20滴便可致死[15]；又如馬錢子中的主要有毒成分番木鱉堿，5-10 mg中毒，30 mg致死[16]。藥材品種、采收時間等也是需要考慮的中藥毒性影響因素，如三葉木通和川木通可利尿通淋、通經下乳，但關木通卻有腎毒性[17]；烏頭含有烏頭堿等毒性成分，春季采收時烏頭堿含量最高，其毒性也最大[18]。

除了內源性有毒成分外，中藥在種植加工和運輸貯存等過程中也可能受到外源性有毒物質的污染，同樣會帶來不可估量的安全問題。特別是中藥材種植和加工過程尚缺乏生產規范，如農藥與化肥的經驗性使用，加工過程中的過量硫熏、超劑量輻照，不科學的藥材貯藏條件及貯藏期等，均可導致包括重金屬、真菌毒素、農獸藥殘留、亞硫酸鹽等污染物的嚴重超標。因此中藥的質量標準也要充分考慮到各種因素，并制定相關標準來有效控制危害，保證安全。

對中藥中外源性有害物質殘留的關注始于上世紀80年代，經過“十一五”、“十二五”期間的相關科研平臺建設和科學研究，目前對中藥外源性有害物質殘留的檢測與標準制定已形成一定規模。《中國藥典》2015年版新增加4項與中藥安全性相關的指導原則（部分在增補本有收載）:《中藥有害殘留物限量制定指導原則》、《色素檢測指導原則》、《中藥中鋁、鉻、鐵、鋇元素測定指導原則》、《中藥中真菌毒素測定指導原則》；增修訂7種檢測（檢查）方法:中藥注射劑有關物質檢查法、二氧化硫殘留量測定法、農藥殘留量測定法、黃曲霉毒素測定法等；在具體有害殘留物的檢測規定方面，在前一版藥典28個品種的基礎上，又對30個藥材和飲片標準增加了二氧化硫殘留、重金屬及有害元素、農藥殘留、黃曲霉毒素的檢測要求。上述中藥安全性相關質量標準的提升，將有效地遏制中藥材種植中的農藥濫用、產地加工和貯藏時的硫磺熏蒸，以及中藥材和飲片貯藏過程中的霉變和變質等問題。以此為導向，不僅能夠有效地提高中藥材和飲片臨床使用的安全性，而且能夠整體提升中藥材和飲片的質量，促進我國中藥產業健康發展。

3 對進一步完善中藥質量標準的展望

近十年來，我國中藥的質量標準體系取得了長足的進步，現行以化學標志物檢測為核心的質量標準體系已達到一定的水平。如何讓其再上一個新臺階，科學工作者們從評價模式和技術手段上提出了多種創新思路，為質量標準的進一步提高獻計獻策，如前文提到的“一測多評”法、“譜效整合指紋圖譜”技術、“等效成分群”體系、“效應當量”模式、質量標志物（Q-Marker）的概念等[19-22]。

值得注意的是，美國FDA的2015年版植物藥研發指南中已經建議將CMC（chemistry，manufacturing and controls）數據作為植物藥申報時的一項重要材料，表明其已重視從原料藥材到植物藥制劑的全程質量控制，重視植物藥的制造過程管控。將CMC質控理念引入中藥的質量把控或許對于顯著提高中藥產品質量具有重大的應用價值和監管價值[23]。畢竟現有的質量標準監管模式源自于“質量源于檢驗”的模式，而這一觀念已被世界醫藥發達國家的實踐證明為落后的觀念。合格藥品不等于好藥，藥品質量與生產制造方式密切相關，所以必須對中藥工業開展過程管控，將粗放型制造方式向精細化生產轉變，把質量控制融入中藥生產過程中，這樣制定出來的質量標準才能持續改善和提高中藥的內在品質。

中藥質量二維碼概念的提出與CMC質控模式有著異曲同工之處。中藥生產涉及種植、運輸、加工等多個過程，要保證整個中藥生產鏈的安全、可控是非常困難的，一旦出現藥材質量問題，想要追查問題的源頭更是難上加難。中藥質量二維碼由傳統追溯體系中的一維碼和指紋圖譜構成，其中一維碼是標示當前中藥批次的唯一編碼，可用于種養、炮制加工或者銷售等過程，追溯相關的歷史質量數據信息，而指紋圖譜是記錄當前中藥批次的質量狀況，可進行該環節的質量標準對比[24]。因此中藥質量二維碼能高效地記錄中藥材種植、加工、運輸等生產環節的信息，還具有查詢方便、成本低、信息容量大等特點，有利于建立全程中藥質量追溯體系來實現中藥質量的過程管控，促進中藥質量的提高。

傳統中醫藥是在我國勞動人民幾千年的歷史實踐中逐步形成的，其歷史價值和醫學理念是西醫藥無法代替的。但在當今社會，西醫藥在醫藥界占據著統治地位。想讓我國的中藥融入國際醫藥界，就必須提高中藥的質量，也就必須首先完善一套既適應現代化和國際化發展需要，又體現傳統中藥特點的質量標準體系。雖然質量控制在安全性和有效性等方面仍然存在著諸多問題，但只要我們抓住中藥物質基礎這個根本，將其全面應用到中藥的質量控制中，就能逐步實現中藥質量標準的現代化、國際化，推動中醫藥的全 面發展。

1 封士蘭,陳立仁.中藥質量標準研究新進展.蘭州大學學報(醫學版),2002,28(4):85-87.

2 劉華鋼,雷欣潮,劉進修,等.中藥質量標準的研究進展.廣西科學院學報,2011,27(1):44-48.

3 袁常青,邢亮.中藥質量標準的研究進展.亞太傳統醫藥,2010,6(5):116-117.

4 張立群.2015年版《中國藥典》中成藥標準概述.中國藥學雜志,2015,50(20):1754-1756.

5 中華人民共和國藥典委員會.中華人民共和國藥典2015版（第一部）.北京:中國醫藥科技出版社,2015:115.

6 中華人民共和國藥典委員會.中華人民共和國藥典2015版（第一部）.北京:中國醫藥科技出版社,2015:8-9.

7 逄世峰,李亞麗,許世泉,等.人參不同部位人參皂苷類成分研究.人參研究,2015,27(1):5-8.

8 李兆翌,黃真.黃連質量控制技術與評價的研究進展.抗感染藥學,2010,07(3):160-163.

9 王智民,高慧敏,付雪濤,等.“一測多評”法中藥質量評價模式方法學研究.中國中藥雜志,2006,31(23):1925-1928.

10邵巖巖,張蘭珍,朱丹,等.一測多評法在中藥質量控制中的應用進展.中華中醫藥學會第七次中藥分析學術交流會會議論文集.2014:446-448.

11賈謙,杜艷艷,段黎萍.日本小柴胡湯事件.中國藥業,2002(05):38.

12高曉山,陳馥馨,楊守業,等.黃連致溶血性黃疸毒性及其防治研究綜合報告.中國中藥雜志,2002,27(01):70-71.

13王瀟晗,張連學,郜玉鋼,等.含馬兜鈴酸中藥減毒的研究進展.中草藥,2013,44(22):3241-3244.

14曾聰彥,梅全喜.從“魚腥草注射液事件”看中藥注射劑不良反應產生的根源.中國藥房,2007,18(6):401-403.

15方國祥,師晶麗,陳坤支,等.植物類中草藥引起的腎損害.中國臨床醫生雜志,2006,34(12):10-16.

16賈旋旋,李文,李俊松,等.馬錢子的毒性研究進展.中國中藥雜志,2009,34(18):2396-2399.

17施新吉,李水福.應注意木通類中藥的鑒別與使用.中草藥,2003,34(10):28-30.

18閆晉晉.附子發育解剖學及生物堿積累規律研究.陜西:西北農林科技大學碩士學位論文,2008:25-26.

19陶金華,狄留慶,文紅梅,等.中藥指紋圖譜譜效相關性研究思路探討.中國中藥雜志,2009,34(18):2410-2413.

20楊華,齊煉文,李會軍,等.以“等效成分群”為標示量的中藥質量控制體系的構建.世界科學技術:中醫藥現代化,2014(3):510-513.

21張海珠,肖小河,王伽伯,等.中藥質量評控的第一要義:效應當量一致性.中草藥,2015,46(11):1571-1575.

22劉昌孝,陳士林,肖小河,等.中藥質量標志物(Q-Marker):中藥產品質量控制的新概念.中草藥,2016,47(09):1443-1457.

23程翼宇,錢忠直,張伯禮.創建以過程管控為核心的中藥質量控制技術體系.中國中藥雜志,2017,42(1):1-5.

24蔡勇,李西文,倪靜云,等.基于二維碼的中藥質量可追溯系統.中藥材,2016,39(02):275-280.