乙肝肝硬化門靜脈高壓患者TIPS前后門靜脈、肝靜脈血清CXCL9水平變化及其意義

丁遠，王黎洲，黃學卿，李興，宋杰，蔣天鵬，周石

(貴州醫科大學附屬醫院，貴陽550004)

乙肝肝硬化門靜脈高壓患者TIPS前后門靜脈、肝靜脈血清CXCL9水平變化及其意義

丁遠，王黎洲，黃學卿，李興，宋杰，蔣天鵬，周石

(貴州醫科大學附屬醫院，貴陽550004)

目的 探討乙肝肝硬化門靜脈高壓患者經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)前后門靜脈、肝靜脈血清CXCL9水平變化及其與患者預后的關系。方法 選擇行TIPS的乙肝肝硬化門靜脈高壓患者80例，術后中位生存時間為293天，其中≥293天者37例，<293天者43例。分析80例患者術前及術后14天相關實驗室檢查資料，如CXCL9、膽紅素、膽堿酯酶、白蛋白、ALT、AST、γ-谷氨酰轉肽酶、國際標準化比率、血肌酐、尿素氮、血清鈉、PLT、門靜脈壓力、中心靜脈壓力、門靜脈血流速度，比較生存時間≥293天者與<293天者上述指標變化，并篩選影響患者預后的危險因素。結果 80例患者術后門靜脈和肝靜脈血清CXCL9水平均低于術前(P均<0.05)。單因素分析發現，生存時間≥293天者與<293天者術前門靜脈和肝靜脈血清CXCL9、Na+、血肌酐、尿素氮、膽紅素水平以及術后門靜脈壓比較P均<0.05；其他相關實驗室檢查資料比較P均>0.05。多因素Cox回歸分析發現，術前門靜脈血清CXCL9水平是患者預后的獨立影響因素(OR=0.261，95%CI為0.132～0.524，P<0.01)。術前門靜脈血清CXCL9≥400 pg/mL者與<400 pg/mL者平均生存時間分別為113、941天，二者比較P<0.01。結論 乙肝肝硬化門靜脈高壓患者TIPS術后門靜脈、肝靜脈血清CXCL9水平明顯降低；術前門靜脈血清CXCL9水平≥400 pg/mL者預后較差。

肝硬化；乙型病毒性肝炎；門靜脈高壓；經頸靜脈肝內門體分流術；趨化因子

肝硬化是各種慢性肝病的終末階段，肝硬化后期常合并門靜脈高壓，長期門靜脈高壓可導致食管胃底靜脈曲張、脾功能亢進、腹水等，特別是食管胃底靜脈曲張，一旦破裂就會引起嚴重的急性上消化道出血，甚至危及生命。CXCL9是一種趨化因子，與肝臟損傷、肝纖維化、血管重建等密切相關[1～4]。CXCL9在肝內主要來源于肝細胞、Kupffer細胞及肝星狀細胞[5]。當發生肝臟疾病時，肝內CXCL9水平明顯升高[6]。目前對CXCL9的研究多集中在肝內及循環系統CXCL9水平與慢性肝病門靜脈高壓發生、發展的關系，鮮見其與門靜脈高壓患者預后關系的報道。本研究探討乙肝肝硬化門靜脈高壓患者經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)前后門靜脈、肝靜脈血清CXCL9水平變化及其與患者預后的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月～2014年10月貴州醫科大學附屬醫院收治的、行TIPS的乙肝肝硬化門靜脈高壓患者80例。入選標準：年齡>18歲，乙肝肝硬化診斷符合科技部十二五重大專項聯合課題組專家共識標準[7]，無感染狀態，有TIPS的適應證[再次出血和(或)難治性腹水]。排除有TIPS禁忌證者，如肝性腦病>1級、急性出血、膽紅素>5 mg/dL或合并肺動脈高壓等。其中，男47例、女33例，年齡30～79歲、中位年齡58歲；Child評分5～12分、中位Child評分8分，Child分級：A級23例、B級51例、C級6級；靜脈曲張破裂出血37例，難治性腹水32例，二者均有11例；腹水程度：無腹水25例，中度腹水19例，重度腹水36例；肝腎綜合征：無75例，Ⅰ型4例，Ⅱ型1例；食管靜脈曲張：無14例，Ⅰ、Ⅱ度44例，Ⅲ、Ⅳ度22例；靜脈出血：無36例，有44例；肝性腦病：無74例，有6例。TIPS術后生存時間16～3 813天、中位生存時間293天，其中≥293天者37例、<293天者43例。

1.2 分析方法 收集80例患者TIPS術前及術后14天相關實驗室檢查資料，如CXCL9、膽紅素、膽堿酯酶(CHE)、白蛋白、ALT、AST、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)、國際標準化比率(INR)、血肌酐、尿素氮、血清鈉、PLT、門靜脈壓力、中心靜脈壓力、門靜脈血流速度，并篩選與患者預后相關的危險因素。采用SPSS18.0和GraphPad Prism5.0統計軟件。計量資料以中位數和范圍表示，配對資料比較采用Wilcoxon檢驗，非配對資料比較采用Mann-Whitney和Kruskal-Wallis檢驗。相關性分析采用Spearman相關分析。采用Cox回歸模型(向前逐步似然商)分析影響患者預后的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TIPS術前及術后血清CXCL9水平比較 80例患者TIPS術前及術后門靜脈血清CXCL9水平分別為317(9.9～66 995)、165(20～44 208)pg/mL；肝靜脈血清CXCL9水平分別為320(7.9～51 702)、218(34～23 500)pg/mL；術前及術后門靜脈、肝靜脈血清CXCL9水平比較P均<0.05。

2.2 預后影響因素分析 生存時間≥293天者與<293天者術前門靜脈血清CXCL9水平分別為298(9.9～56 915)、337(16.1～66 995)pg/mL，肝靜脈血清CXCL9水平分別為300(7.9～49 611)、342(13.2～51 702)pg/mL，Na+水平分別為134(116～144)、138(117～143) mmol/L；血肌酐水平分別為1.1(0.5～8.2)、1.5(0.8～9.1) mg/dL；尿素氮水平分別為27(1～118)、44(9～225) mg/dL；膽紅素水平分別為1.1(0.2～4.6)、1.5(0.6～7.1) mg/dL。術后門靜脈壓分別為20(12～32)、28(18～48) mmHg。二者以上資料比較P均<0.05；二者其他相關實驗室檢查資料比較P均>0.05。

將上述有統計學差異的因素納入多因素Cox回歸模型，結果顯示，術前門靜脈血清CXCL9水平是患者預后的獨立影響因素(OR=0.261，95%CI為0.132～0.524，P<0.01)，其他因素不是患者預后的獨立影響因素(P均>0.05)。

以TIPS術前門靜脈血清CXCL9水平的中位數(400 pg/mL)為閾值，門靜脈血清CXCL9≥400 pg/mL者平均生存時間為113天，<400 pg/mL者為941天，二者比較P<0.01。

3 討論

肝硬化是慢性肝損傷的終末期，門靜脈高壓為其主要并發癥之一，如不及時有效治療，會給患者生命帶來嚴重威脅。TIPS是經頸靜脈-肝靜脈穿刺肝內門靜脈建立覆膜支架分流道，以此來降低門靜脈壓力，其用于治療門靜脈高壓及其并發癥已有二十多年歷史，在臨床治療中日漸成熟，臨床療效較為肯定。

CXCL9是趨化因子CXC亞族的一員，在體內主要由IFN-γ刺激的巨噬細胞和神經膠質細胞產生，在體外可由內皮細胞、粒細胞等在IFN-γ和TLR配體協同作用下產生。研究發現，CXCL9與肝纖維化、肝損傷、血管重建及肝硬化并發癥等有一定關系[8～11]。CXCL9的釋放是肝臟自然細胞(如肝細胞、Kupffer細胞及肝星狀細胞)在細胞受到刺激損傷時所作出的應答反應。因此，肝損傷及肝纖維化時肝內CXCL9水平會明顯升高[12]。目前的研究多集中在肝內及循環系統CXCL9水平與慢性肝病門靜脈高壓發生、發展的關系，但其與門靜脈高壓患者預后的關系鮮見報道。

有研究認為，肝靜脈、門靜脈血清CXCL9水平較高與肝功能障礙有關，而肝功能障礙可導致門靜脈高壓等并發癥。因此，CXCL9可能與門靜脈高壓癥的并發癥有關，如腹水及其嚴重程度。TIPS術后血清CXCL9水平明顯降低，推測CXCL9還可能與腎功能有關。Wong[13]研究發現，腎功能是慢性肝功能衰竭的一個中短期預測因素，TIPS治療可增加患者有效血容量并改善腎灌注，故術后腹水和腎功能明顯改善，同時也提高了CXCL9的腎清除率，故術后門靜脈和肝靜脈血清CXCL9水平下降。本研究80例患者術后14天門靜脈和肝靜脈血清CXCL9水平均低于術前；單因素分析發現，術前門靜脈和肝靜脈血清CXCL9、Na+、血肌酐、尿素氮、膽紅素水平以及術后門靜脈壓等與患者預后可能有關；多因素Cox回歸分析發現，TIPS術前門靜脈血清CXCL9水平是患者預后的獨立影響因素。門靜脈血清CXCL9≥400 pg/mL者平均生存時間明顯短于<400 pg/mL者。進一步證實TIPS術前門靜脈血清CXCL9水平與患者預后有關。

總之，TIPS術前門靜脈血清CXCL9水平對乙肝肝硬化門靜脈高壓患者預后有一定預測價值。

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貴州省科技計劃(黔科合SY字[2012]3145號)。

周石(E-mail： 474967582@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.08.022

R657.3

B

1002-266X(2017)08-0070-03

2015-12-09)