基于毒效整合分析的附子藥動學、藥效學研究

李蕓霞 彭 成

(成都中醫藥大學藥學院,中藥材標準化教育部重點實驗室,四川省中藥資源系統研究與開發利用重點實驗室省部共建國家重點實驗室培育基地,成都,611137)

基于毒效整合分析的附子藥動學、藥效學研究

李蕓霞 彭 成

(成都中醫藥大學藥學院,中藥材標準化教育部重點實驗室,四川省中藥資源系統研究與開發利用重點實驗室省部共建國家重點實驗室培育基地,成都,611137)

中藥成分復雜,大多數中藥藥效的發揮需要在經胃腸道吸收進入到體內與靶點相互作用后發生。而中藥的品種、炮制、劑量、配伍等因素均會影響到藥物的體內過程。研究中藥在體內動態變化過程對于其毒效研究至關重要。課題組將藥動學應用于中藥減毒增效研究中,并探索了中藥藥動學/藥效學整合分析的思路與方法。

附子;藥動學;藥效學;毒效整合分析

藥物的三性包括安全性,有效性和質量可控性。中藥,作為我國傳統中醫藥治療疾病的主要方式,有著深厚的文化底蘊和社會基礎,同時具有豐富的實踐經驗、確切的臨床療效和完整的理論體系,為中華民族的健康與繁衍做出了不可磨滅的貢獻,其有效性已經得到反復的確證。然而,近年來關于中藥質量和臨床療效不穩定、不良反應的報道逐漸增多,中藥安全性研究已成為中藥國際化的技術壁壘,SFDA也對高風險類藥品開展再評價工作。中藥的毒性與功效是客觀存在的,是中藥的基本屬性[1-3]。中藥使用后,是否對人體造成傷害、出現毒性反應,以及毒性的大小,主要與藥物的毒性、機體的狀態和臨床是否合理應用有關。

1 中藥毒/效影響因素研究

中藥成分復雜,根據化學成分含量的相對高低,可分為主要成分、次要成分和微量成分。影響中藥毒性的因素有很多:如品種、炮制、配伍等。在中藥繁雜的化學成分中,不可能所有的化學成分都同等程度地參與了毒性作用和療效。藥材中含有的不同組分可能具有不同的藥理作用。同一組分在某種證型條件下有效,在另一條件下可能轉化為不良反應,也就是我們常說的“毒”。“是藥三分毒”,藥物的任何作用對健康人和非適應證的人都是有毒性作用的。前人采用了很多控制手段來進行藥物偏性的控制,如:炮制減毒、配伍減毒等。

1.1 證候對毒性的影響 “辨證論治”是最具中醫特色的中藥診治原則。證候是中醫學特有的概念,它闡述的是一種不同于現代醫學所表達的疾病病理狀態。辨證論治的過程就是根據患者疾病的性質,以中藥之偏性對其進行糾正的過程。中藥的不良反應是隨著機體狀態或疾病狀態而發生變化的。辨證的準確與否是導致藥物作用向“效”或“毒”轉化的重要條件。根據中醫學“有故無殞,亦無殞也”,“有病則病受之,無病則人體受之”的思想,中藥應在“因人制宜”“辨證論治”等理論指導下使用。針對證候用藥是控制藥物偏性,提高藥物療效的可靠方法。

1.2 劑量對毒性的影響 劑量的大小直接決定中藥療效和毒性大小。有無毒性反應及不良反應的強弱程度與劑量均有直接關系。毒理學之父Paracelsus早就指出“所有的物質都是毒物,沒有不是毒物的物質,只是劑量區別它是毒物還是藥物”。有學者認為,藥物能否充分發揮治療作用而不引起中毒反應,主要取決于用藥劑量。如三七是一味很好的活血止血藥,口服治療量1～5 g/次時,無明顯不良反應。如口服10 g/次以上,可引起房室傳導阻滯[4]。有毒中藥安全范圍窄、常用量小,稍有不慎可導致中毒,因而對其劑量更要嚴格控制。研究發現,木通中有毒的AA類成分-馬兜鈴酸,對腎臟的損害表現出量―毒依賴關系。

1.3 配伍對毒性的影響 中藥配伍是中醫遣方用藥的特色優勢,中藥通過合理的配伍,調其偏性,制其毒性,既可增強藥力,全面照顧病情,使療效增強;又可減輕或消除藥物的毒性,使其用藥更加安全。在臨床實踐中總結出藥物配伍的“單行”“相須”“相使”“相畏”“相惡”“相反”“相殺”七情理論。有毒中藥采用配伍的方法以監制其毒性而用之于臨床,為歷代醫家所推崇。早在《黃帝內經》中記載的“君、臣、佐、使”制方理論中,佐、使藥常有制約及調和峻烈藥物之毒性的作用。《神農本草經》所創立的“七情合和”理論中則有“有毒宜制,可用相畏相殺者”的論述,并被后代醫家作為中藥配伍減毒的主要理論依據[5-6]。

2 藥動學在中藥的研究

除了在胃腸道發揮作用的藥物以外,多數情況下中藥有效成分需要吸收進入體內到達靶器官并作用于相應靶點后才能發揮藥效或毒性作用。因此,中藥在體內吸收、分布、代謝、排泄的動態變化過程對于中藥的毒效研究至關重要[7-8]。1979年,中藥單體的藥動學研究首次報道。針對中藥自身的作用特點,國內外學者對中藥的藥動學進行了不斷地豐富和發展。黃熙教授提出的“證治藥動學”理論假說是指同一藥物作用不同的中醫病證時其藥動學參數存在統計學差異,體現了中藥(復雜系統)與人體(復雜系統)的相互作用的動態關系。楊奎教授等提出的“中藥胃腸藥動學”研究胃腸道環境(pH值、腸道細菌及消化酶等)因素對中藥方劑有效成分溶出、吸收和代謝的影響,揭示各有效成分間協同或拮抗的規律。劉昌孝院士、李川研究員等應用藥代標示物[9-10],王廣基院士“中藥多組分整合藥代動力學研究”等為中藥的多成分藥代動力學研究提供了新的思路和模式[11]。現代組學技術包括基因組學、代謝組學等更是為藥代動力學的發展提供了更為廣闊的發展空間[12-13]。

3 附子的藥動學/藥效學研究

附子具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛的功效,常用于亡陽虛脫、四肢厥冷、陽萎尿頻、風濕痹痛等證,與人參、熟地黃、大黃并稱為“中藥四維”,有“回陽救逆第一品藥”之稱,千百年來都是防病治病的重要藥物。但附子又是有毒中藥,在《神農本草經》就明確被列為下品,“下品多毒,不可久服”,強烈易致死亡。課題組對附子進行了長期的研究,在“毒性物質基礎-毒作用機制-控毒方法體系”的有毒中藥安全性研究的思路和模式的指導下,對附子的基礎毒理、特殊毒性、安全毒理等進行了研究,發表專著《有毒中藥附子、川烏、草烏的安全性評價與應用》[14]。

從化學成分上看,烏頭屬植物中的主要成分是二萜生物堿,約占總重的7%～10%,具有顯著的藥理活性,同時也是毒性成分。附子中二萜類生物堿包括雙酯型烏頭堿(烏頭堿,Aconitine,AC;次烏頭堿,Hypaconitine,HA;新烏頭堿,Mesaconitine,MA)和單酯型烏頭堿(苯甲酰烏頭原堿,Benzoylaconine,BAC;苯甲酰次烏頭原堿(Benzoylhypaconine,BHA;苯甲酰新烏頭原堿,Benzoylmesaconine,BMA;烏頭原堿,Aconine,ACN)。近年來國內外研究者從附子提取物及其活性/毒性成分的進行了藥代動力學方面的研究。如課題組前期研究發現,大鼠口服附子總生物堿后,發現AC、HA、MA3種生物堿吸收快,并在短時間內血藥濃度快速下降,提示吸收后分布快,30～360 min內血藥濃度保持相對平穩,同時具有多峰現象。臟器分布研究表明AC、HA、MA在大鼠體內組織臟器的分布較為廣泛,肝臟、肺臟中的含量較高,尿液為其主要的排泄途徑。還有研究報道外排轉運蛋白介導附子有效成分的吸收轉運,其規律為生物堿的毒性越大,受到的外排作用越大,即AC、MA、HA>BAC、BMA、BHA>aconine、mesaconine、hypaconine[15]。附子的雙酯型生物堿有很高的毒性,為了控制附子的毒性,附子必須通過適當的炮制或水解方可入藥。現在臨床上常采用其炮制品入藥。由于其在炮制加工過程中雙酯型生物堿易水解生成毒性更小的單酯型生物堿,其毒性大大降低。同時附子中所含水溶性生物堿也被認為具有明顯的強心作用。然而大多數的研究僅限于雙酯型生物堿的研究,而忽視了單酯型生物堿的藥代動力學過程。課題組在國際自然科學基金重點項目“附子‘毒與效’的多維評價與整合分析研究”(81630101)、973課題“基于西部道地藥材的創新藥物研究”(2012CB723502),面上項目-“司外揣內”活性成分譜橋接生物體代謝響應網絡探究附子治療心陽虛型慢性心力衰竭的藥效物質基礎及作用機制”(81573583)等的支持下研究劑量、疾病狀態及配伍對附子體內的藥代動力學過程的影響。

3.1 劑量對附子藥動學過程的影響 附子“毒”與“效”的矛盾在臨床實踐中一直困擾著歷代醫家,有“最有用而最難用當推附子”之說:有醫家堅持“附子大毒,不可用,非用必小”,不可貿然用之;而另有以“火神派”代表的醫家認為“附子為百藥之長”,“量小無效”,須重用。范麗麗等[16]研究發現在一定范圍內附子的功效(治療心力衰竭、鎮痛和陽虛)隨劑量增大而增強,且呈線性相關;而效應達到一定高度時并不會隨劑量增大而增強,并伴隨有中毒癥狀出現,甚至導致動物死亡。因此,研究劑量對附子的體內過程的影響對于闡明其“量-時-毒”與“量-時-效”之間的關系十分重要。課題組采用臨床常用煎煮方式的提取物研究劑量對附子體內藥動學過程的影響[17]。在9.6～38.4 mg/kg的劑量范圍內,附子組低、中、高劑量組中AC、MC、HC等烏頭類生物堿的最大血藥濃度(Cmax)明顯升高,隨著劑量增加,藥時曲線下面積(AUC)也顯著升高,差異均有統計學意義;T1/2(半衰期)、Tmax(達峰時間)、表觀分布容積(V)、清除率(Cl)、差異無統計學意義;在灌胃給藥1 h左右,上述成分均到Cmax,而后快速下降,且出現多峰現象,其藥動學行為呈線性關系,為非房室模;且上述成分的藥動學行為在同一種提取物中基本一致。7種生物堿類成分有多峰現象出現,原因可能是由附子總生物堿的吸收、代謝過程決定,給藥后上述成分均由胃、腸黏膜吸收入血,而后雙酯型生物堿轉化為單酯型生物堿及醇胺型生物堿,單酯型生物堿也可轉化為醇胺型生物堿,隨著時間的延長,單酯型生物堿、醇胺型生物堿濃度的增加,發生再次吸收。研究結果提示附子總生物堿可能對大鼠心臟、肝臟、腎臟等均有一定的毒性,隨著給藥劑量的增加,附子總生物堿在各組織器官的分布增加,但清除不足(各成分的半衰期均在11 h左右),從而有可能引起中毒。

3.2 附子治療陽虛便秘的體內藥動學過程研究

3.2.1 疾病狀態對附子體內藥動學過程的影響研究 附子益火之源,以消陰翳,為補腎陽虛之主藥。這在中醫界乃是通論。如李東垣說附子“補虛”,汪昂說是“補腎命火”,陸九芝甚至說:“天下補陽之藥,唯有附子”,(《世補齋醫書》)張潔古、陳嘉漠等許多醫家都持同樣之看法。疾病狀態會影響藥物的體內過程[18]。楊媛等[19]檢測虛寒狀態及正常狀態小鼠血清中次烏頭堿的濃度,結合在給藥過程中小鼠體重毛色等生理指標及生化指標的變化,研究發現附子對虛寒狀態小鼠機體代謝起調節作用,使其恢復或接近正常水平;附子水煎液干擾正常狀態小鼠代謝環節(機體內代謝酶受到抑制、靶器官(代謝器官)損害),對機體表現出了毒性作用。課題組創建活性炭冰水建模方法建立大鼠陽虛便秘模型,研究不同劑量附子給藥后,正常動物和模型動物的體內過程差異[20]。結果發現給藥9.6 mg/kg、中劑量19.2 mg/kg、高劑量38.4 mg/kg后,與附子水煎液單獨給藥的正常大鼠比較,附子總生物堿各劑量組單獨給藥的模型大鼠的AC、MC、HC、BAC、BMC、BHC、ACN的Cmax、AUC明顯升高;大鼠的體重食欲差、肛周污穢、活動減少、倦怠蜷縮,排便粒數減少、色黑干燥等陽虛便秘癥狀明顯減輕。結果表明附子總生物堿對大鼠陽虛便秘有一定的治療作用,且主要通過增加AC、MC、HC、BAC、BMC、BHC、ACN的含量實現。

3.2.2 配伍對附子體內藥動學/藥效學過程的影響研究 中藥的配伍規律與機制研究,對于揭示中藥組方奧妙、指導現代創新中藥的研發具有十分重要的科學意義。配伍組分間的相互作用不僅可以可發生體外的煎煮過程中,同樣也可以在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程,最終因為藥效物質的改變而導致藥效作用的變化,因此藥代動力學研究是闡明配伍機制的一個重要途徑和手段。附子的配伍減毒自古有之,如張仲景在《傷寒雜病論》中記載了四逆湯用干姜、炙甘草配附子,既可增強附子的強心作用,又可使其毒性大大降低。現代研究發現干姜、甘草、大黃等對附子的減毒作用不僅發生在體外,同時也影響其體內過程。附子配伍大黃首見于《金匱要略》。附子的辛熱散寒,大黃的苦寒攻下,兩者寒熱并用,相反相成,主治寒積便秘,體現了“去性存用”的特點。課題組統計了266首《中醫方劑大辭典》所記載含大黃附子藥對的方劑,發現隨配伍比例的變化,配伍地位也有君臣佐使不同。所治證型也有所變化包括脾腎陽虛、寒實內結、脾氣虛及脾陽虛、濕熱蘊結等,總結后發現比例在2∶1和1∶2之間以溫下并用,且多發揮瀉下與溫補共舉的功能。并進一步對附子大黃治療陽虛便秘時的最佳配比進行了篩選。大黃配伍附子減毒的體外研究中發現在煎煮過程中,大黃中含有鞣質,與附子配伍后可生成不為腸道所吸收的鞣酸烏頭堿鹽,從而佐制附子的毒性。研究還證實單煎與混組方中烏頭堿的含量均隨著大黃劑量的增加而減少,兩者均呈線性相關,其解毒作用也隨著大黃劑量的遞增而增加[18]。1)配伍對附子體內藥動學過程的影響研究:課題組進一步對大黃配伍附子的體內過程影響情況進行了研究。結果發現:與附子總生物堿低劑量單獨給藥的正常大鼠比較,大黃總蒽醌與附子總生物堿配伍(2∶1)后低劑量給藥的模型大鼠的AC、MC、HC的AUC明顯降低,Tmax明顯縮短,Cmax無明顯變化;BAC、BMC、BHC、ACN的Cmax、AUC均明顯升高,Tmax明顯延長。結果顯示,大黃總蒽醌與附子總生物堿配伍(2∶1)后,降低了大鼠體內雙酯型生物堿的吸收量及作用時間,從而降低了附子的毒性;增加了毒性低的單酯型生物堿及醇胺型生物堿的吸收量及作用時間,從而增加了附子的療效。大黃附子配伍給藥與附子總生物堿單獨給藥高、中劑量對正常、模型大鼠灌胃后AC、MC、HC等上述成分的藥動學參數變化與大黃附子配伍給藥與附子總生物堿單獨給藥低劑量大鼠相似[20]。2)配伍對附子體內藥效學過程的影響研究:現代藥理研究表明,附子對腸道運動的影響可能是通過交感神經發生作用的,其具有膽堿樣、組胺樣、抗腎上腺素樣作用,更適合治療陽虛便秘[21-22]。附子配伍大黃有溫陽攻下、標本兼治陽虛便秘的作用。研究測定了附子治療陽虛便秘配伍前后的胃腸激素變化情況。結果表明:附子總生物堿灌胃模型大鼠后,可改善大鼠體重食欲差、肛周污穢、活動減少等陽虛便秘癥狀;可明顯升高各時間點的胃動素(MTL)、胃泌素(GT)和內皮素(ET)的濃度,對血管活性肽(VIP)的濃度變化無明顯影響,提示,附子總生物堿或其在體內代謝的產物可以通過刺激MTL、GT和ET的分泌來治療陽虛便秘大黃附子配伍后,也可明顯升高各時間點的MTL、GT、ET和VIP的濃度,提示,大黃附子配伍后可促進神經元釋放遞質作用于腸道,刺激MTL、GT、ET和VIP的分泌,從而達到增效的作用。

3.2.3 附子治療陽虛便秘的整合藥動學/藥效學分析 從藥動學藥效學研究,我們可以發現中藥化學成分復雜,各成分間的藥動學參數并不一致,并不能由某個成分的體內過程來表征一味中藥,需要將各成分參數進行整合研究。在中藥整合藥動學研究的探索中,李曉宇等[23]以三七總皂苷為模型藥物,提出了以AUC為權重系數進行藥動學參數的整合。嚴云良等[24]運用總量統計矩分析法獲取祛瘀清熱顆粒中大黃酸與大黃酚在家兔體內的整體藥動學特征。然而各成分在一個主體中存在很大的相關性,且AUC值與特定波長下各成分的響應有很大的關系。為避免各因素的交互作并對其貢獻進行多重疊加,在前期研究的基礎上,我們提出了根據成分的相關性進行中藥藥動學整合的概念,并以附子體內過程研究為模型進行了探索性研究。研究首先對各成分之間的相關性進行分析,結果表明附子各成分藥時濃度之間存在明顯的相關性,繼而用PCA分析進行分析降維,并進行數據的標準化,得到各組分對整體藥動學的貢獻率,進而整合得到整體藥動學參數[25]。研究表明:與正常大鼠比較,附子總生物堿和大黃蒽醌配伍灌胃后附子總生物堿的7種指標性成分在陽虛便秘大鼠體內的總入血量更大、代謝更快,說明附子總生物堿在陽虛便秘大鼠體內的吸收量增加、代謝加快、生物利用度增加。提示陽虛便秘的疾病狀態會影響附子總生物堿在大鼠體內的藥動學過程。通過主成分分析,還發現雙酯型生物堿(烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿)的權重系數小,醇胺型生物堿(烏頭原堿)的權重系數更小,單酯型生物堿(苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿)的權重系數較大,說明單酯型生物堿的貢獻率最大,提示單酯型生物堿可能是附子總生物堿中最主要的活性成分。我們進一步將此方法應用在了藥效學的整合上[26],并對整合后藥動-藥效學進行相關性分析后可知整合藥效與整合藥動學參數之間存在著較為對應的函數關系,說明經整合后的藥動學可為臨床給藥提供一定的參考。

3.3 附子治療心力衰竭的毒/效物質研究 附子主要用于“身涼肢冷,脈微欲絕”以“回陽救逆”。脈微欲絕與心力衰竭和休克有關,國內外學者圍繞附子的強心作用,從臨床到基礎進行了系列研究,并取得了可喜的成績。許多學者用不同的實驗方法及不同的動物模型(如蟾蜍離體心臟,蛙心,豚鼠和兔的離體心臟以及正常和心力衰竭貓,豚鼠和狗)均證明了附子的強心作用[27-28]。但同時也有不少報道,認為附子同時存在心臟毒性。對于附子的“毒、效成分”,不同學者從各自的實驗條件和得出的結果出發,得到了不同的看法和結論。雖然具有大量關于化學成分和藥理作用的報道,附子治療心力衰竭的藥效物質基礎以及作用機制卻不甚明確。在前期的研究基礎上,我們提出“附子治療心陽虛慢性心力衰竭的藥效物質基礎是附子水溶性生物堿,而毒物質基礎是脂溶性生物堿”的科學假說,并進行附子治療心陽虛慢性心力衰竭的藥效物質基礎和作用機制的研究。

藥理實驗研究發現在正常大鼠體內實驗時,附子脂溶性生物堿具有明顯的毒性,在12 mg/Kg劑量時就能出現死亡,在急慢性心力衰竭大鼠體內,水溶性生物堿在治療心力衰竭方面效果顯著。給藥后,心力衰竭大鼠的畏寒喜暖、弓背蜷縮、體毛枯疏、陰囊皺縮、睪丸回升、肛周污染、飲食減少、活動減少、反應遲鈍、死亡及死亡時的表現(如腹水)等癥狀明顯減輕。與正常大鼠比較,心力衰竭大鼠灌胃附子水溶性生物堿后,可顯著性降低各時間點大鼠血漿中ANG-II、ALD、ANP、ET、NT-proBNP水平。附子水溶性生物堿在正常大鼠和模型大鼠體內過程符合線性動力學特征,疾病狀態可明顯影響水溶性生物堿的體內過程[29]。與正常大鼠比較,急慢性心力衰竭大鼠體內的鹽酸多巴胺、尿嘧啶、去甲豬毛菜堿、尿苷、鳥苷、去甲烏藥堿的Cmax、AUClast明顯升高。結果顯示,附子水溶性生物堿對大鼠急慢性均心力衰竭有一定的治療作用,在對證的前提下,附子水溶性生物堿的血藥濃度增加表明體內吸收增加,能達到更好的治療效果。

代謝組學在中藥的藥效物質基礎研究中有著廣泛的應用。課題組采用UPLC-Q-TOF-MS/MS代謝組學結合多元統計分析和模式識別技術研究附子在治療心力衰竭時的毒-效物質基礎。脂溶性生物堿組10 mg/kg灌胃給藥,水溶性生物堿組2 g/kg連續給藥1周后,采集血漿樣本,建立總離子流色譜圖(TIC),對數據進行解卷積和峰對齊,數據歸一化處理,然后進行主成分分析(PCA),偏最小二乘方-判別分析(PLS-DA),差異代謝物韋恩圖(venn)分析,差異代謝物熱圖(heatmap)分析等,鑒定差異代謝物并進行毒效機制分析。鑒定得到10個代謝標志物:L-Arginine,L-Carnitine,Indoxylsulfuric acid,L-Tryptophan,L-Methionine,1-Linoleoylglycerophosphocholine,DL-pipecolic acid,Pyrrolidine,beta-Alanine,L-Valine。經通路分析,推測脂溶性生物堿的毒性可能與Pantothenate and CoA biosynthesis(泛酸和輔酶A生物合成);beta-Alanine metabolism(β-丙氨酸代謝);Propanoate metabolism(丙酸代謝);Pyrimidine metabolism(嘧啶代謝);Valine,leucine and isoleucine biosynthesis(纈氨酸,亮氨酸和異亮氨酸生物合成);Valine,leucine and isoleucine degradation(纈氨酸,亮氨酸和異亮氨酸降解);Aminoacyl-tRNA biosynthesis(氨酰-tRNA合成)等代謝通路有密切關系。慢性心力衰竭使大鼠機體的Aminoacyl-tRNA biosynthesis(氨酰-tRNA合成),Arginine and proline metabolism(精氨酸和脯氨酸代謝),Cysteine and methionine metabolism(半胱氨酸和蛋氨酸代謝)等發生紊亂。水溶性生物堿可通過調節慢性心力衰竭大鼠的氨酰-tRNA合成,精氨酸和脯氨酸代謝,色氨酸代謝,及賴氨酸降解等代謝途徑,對其發揮一定的治療作用。

4 結語

中藥具有多組分、多靶點的協同作用機制,在復雜疾病的治療中具有其獨特優勢。由于中藥復方成分及成分間及成分與機體的相互作用,中藥的藥動學研究應在中醫藥理論的指導下,充分借鑒和利用現代科學技術成果,推動其在中藥毒效物質基礎中的研究和應用。

[1]彭成,肖小河,李梢,等.中藥“毒與效”整合分析的研究進展和前沿分析[J].中國科學基金,2017,31(2):176-183.

[2]葉祖光,張廣平.中藥安全性評價的發展、現狀及其對策[J].中國實驗方劑學雜志,2014,20(16):1-6.

[3]溫霞.中藥毒性反應與臨床及時救治[J].中國醫藥導報,2008,5(12):149-149.

[4]朱永洙.中藥不良反應的應對策略[J].中國醫藥指南[J].2013,11(6):283-285.

[5]范欣生,段金廒,華浩明,等.中藥配伍禁忌理論探索研究[J].中國中藥雜志,2015,40(8):1630-1634.

[6]李遇伯,局亮,鄧皓月,等.基于毒性整體早期評價的“十八反”中藥配伍禁忌毒性表征的研究思路及方法[J].中國藥理學與毒理學雜志,2015,(6):960-966.

[7]柏冬,王瑞海,劉麗梅.近十年中藥藥代動力學新技術新方法概述[J].環球中醫藥,2016,9(7):891-895.

[8]李楠.“證、藥、效”為基礎的現代中藥藥動學研究及治療藥物監測的現狀及展望[J].中國藥師,2015,18(7):1140-1144.

[9]劉昌孝.對中藥現代化及中藥國際化發展的思考[J].中國藥房,2016,27(11):1441-1444.

[10]李川.中藥多成分藥代動力學研究:思路與方法[J].中國中藥雜志,2017,42(2):607-617.

[11]齊煉文,周建良,郝海平,等.基于中醫藥特點的中藥體內外藥效物質組生物/化學集成表征新方法[J].中國藥科大學學報,2010,41(3):195-202.

[12]王廣基.藥物代謝組學與個體化用藥的精準醫療[J].藥學進展,2017,41(4):241-244.

[13]劉昌孝.精準藥學:從轉化醫學到精準醫學探討新藥發展[J].藥物評價研究,2016,39(1):1-18.

[14]彭成.有毒中藥附子、川烏、草烏的安全性評價與應用[M].成都:四川科學技術出版社,2014:1-17.

[15]楊曉珊,吳錦俊,盧琳琳,等.附子藥代動力學研究進展[J].世界中醫藥,2014,9(2):171-174.

[16]范麗麗,鄭作文,楊柯,等.毒性中藥附子量效關系的實驗研究[J].四川中醫,2011,29(5):53-57.

[17]李燕,趙夢杰,袁岸,等.給藥劑量對附子總生物堿在大鼠體內藥代動力學特征的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2016,22(22):82-85.

[18]鞏仔鵬,陳穎,張瑞杰,等.疾病狀態下的中藥藥代動力學研究進展[J].中國中藥雜志,2015,40(2):169-173.

[19]楊媛.附子水煎液在正常和虛寒小鼠體內血藥濃度差異研究[D].北京:北京中醫藥大學,2008.

[20]裴妙榮,段秀俊,裴香萍.酸堿對藥大黃與黃柏在大黃硝石湯中配伍的化學研究[J].中國中藥雜志,2009,34(17):2312-2315.

[21]周遠鵬,江京莉.附子研究Ⅵ、附子中烏藥堿及其有關化合物的藥理作用[J].中藥藥理與臨床,1992,8(5):45-47.

[22]張明發,范榮培,郭惠玲,等.溫里藥興奮離體腸管作用機制探討[J].中藥藥理與臨床,1990,6(3):15-17.

[23]李曉宇,郝海平,王廣基,等.三七總皂苷多效應成分整合藥代動力學研究[J].中國天然藥物,2008,6(5):377-381.

[24]嚴云良,戴曉燕.總量統計矩法評價祛瘀清熱顆粒中大黃酸與大黃酚在家兔體內的藥代動力學特征[J].中國中藥雜志,2014,39(3):520-525.

[25]李燕,彥培傲,趙夢杰,等.附子總生物堿在陽虛便秘模型大鼠體內的整合藥動學分析[J].中國實驗方劑學雜志,2017,23(1):79-84.

[26]孫浩然,黃東旭,竇義臣,等.足跖背動脈穿支逆行皮瓣修復前足軟組織缺損43例[J].中華顯微外科雜志,2017,40(3):234-236.

[27]周遠鵬,劉文化,附子對心血管系統作用研究的回顧及再評價(一)[J].中藥藥理與臨床,2013,29(2):198-204.

[28]周遠鵬,附子研究的回顧和思考—生附子去毒和心血管活性部位或成分的研究(三)[J].中藥藥理與臨床,2014,30(4):131-134.

[29]李琳,平靜.附子毒-效關系探析[J].河南中醫,2015,35(1):171-172.

[30]王喜軍.中藥藥效物質基礎研究的系統方法學——中醫方證代謝組學[J].中國中藥雜志,2015,40(1):13-17.

StudyonPharmacokinetics/pharmacodynamicsofRadixAconitiLateralisPraeparatabasedonToxicity-efficacyIntegratedAnalysis

Li Yunxia, Peng Cheng

(CollegeofPharmacy,ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine;KeyLaboratoryofChineseHerbsStandardizationofMinistryofEducation;Co-constructKeyLaboratoryofSystematicResearch,DevelopmentandUtilizationofChineseMedicinalResources,Chengdu611137,China)

Chinese materia medica has complex compositions. Most Chinese materia medica played the pharmacology role after being absorbed into the body through the gastrointestinal tract and acting with the targets. The variety, processing, dose, compatibility and other factors affect in vivo process of drug. The study on in vivo dynamic changes was important for the explanation of toxicity-efficacy of Chinese materia medica. The research group applied pharmacokinetics in the study of ′enhancing efficiency and reducing toxicity" of Chinese materia medica, and explored the ideas and methods of pharmacokinetics/pharmacodynamics integrated analysis.

Radix Aconiti Lateralis Praeparata; Pharmacokinetics; Pharmacodynamics; Toxicity-efficacy integrated analysis

國家自然科學基金重點項目(81630101);國家發改委標準化項目(ZYBZH-C-SC-51);國家自然科學基金面上項目(81573583);四川省中醫藥管理局“川產道地藥材綜合開發與區域發展”項目(2016ZY008);四川省科技廳青年科技創新研究團隊專項(2017TD0001)

李蕓霞(1979.05—),女,博士,教授,博士研究生導師,研究方向：中藥安全性有效性評價研究,E-mail:lyxcdutcm@126.com

彭成(1964.03—),男,博士,教授,博士研究生導師,研究方向：中藥毒效的系統評價與整合研究,E-mail:pengchengchengdu@126.com

R285.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.11.006

(2017-10-09收稿 責任編輯：王明)