急性腎損傷導致慢性腎臟病的機制及防治

張 璐，丁國華(武漢大學人民醫院腎內科，湖北 武漢 430060)

急性腎損傷導致慢性腎臟病的機制及防治

張 璐，丁國華
(武漢大學人民醫院腎內科，湖北 武漢 430060)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)后腎功能完全恢復的患者仍有可能存在腎臟結構的異常。AKI后持續的炎癥狀態、近端腎小管損傷及表觀遺傳修飾等會導致腎臟纖維化的發生，從而增加慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)和終末期腎病的風險。本文從流行病學、動物實驗方面探討AKI與其后CKD的關聯性，并對分子機制和防治策略作一綜述。

急性腎損傷；慢性腎臟??；機制；防治

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是常見的腎病內科綜合征，可導致多器官功能衰竭，其發病率逐年上升，死亡率居高不下，危重患者中AKI死亡率超過50%[1]。以往觀點認為，AKI后腎功能恢復的患者遠期預后較好。但是，近年來流行病學及動物模型研究發現，AKI類似于短暫的可逆性綜合征，AKI發作可以導致永久性的長期腎臟損害[2]。AKI與慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發生及進展密切相關，有20%～50%AKI幸存患者發展為CKD，3%～15%進展到終末期腎臟疾病(end stage of renal disease，ESRD)，需行腎臟替代治療[3]。AKI導致CKD的機理尚不清楚。目前研究認為AKI發生后即便血肌酐恢復到基線值，仍會持續觸發細胞炎性反應，從而介導相關的分子通路活化，導致腎纖維化和長期腎功能不全。研究發現，腎單位損失、腎小管細胞損傷、近端小管適應不良性修復、間質纖維化、低氧內皮損傷、表觀遺傳學改變及上皮細胞周期阻滯參與AKI后腎臟慢性化的過程[4～8]。研究AKI后CKD發生的分子機制及病理生理過程對早期發現、延緩CKD的進展具有重要的臨床指導價值。

1 AKI導致CKD的流行病學

根據炎癥的嚴重程度、腎臟損傷累及部位可將慢性腎功能異常分為蛋白尿、高血壓、CKD、ESRD。多項臨床研究顯示，AKI是CKD及ESRD患者死亡率的獨立危險因素。Coca等[9]整理1985～2011年13個隊列研究系統評價了AKI后CKD及ESRD的發生情況，發現平均每年約有25.5%的人(3.4%～72.2%)發生CKD，校正危險率為8.8(95%CI：3.0～25.5)，平均每年約有8.6%的人(0.63%～28.1%)發生ESRD，校正危險率為3.1 (95%CI：1.9～5.0)。此外，AKI的發生次數、嚴重程度也與CKD的發生及進展有關。Thakar等[10]研究了AKI發病次數與CKD4期發生率之間的關系，發現與非AKI組相比，AKI后發展為CKD4期的危險率為3.6 (95%CI：2.8～4.6)，且每次AKI發生后CKD4期發生風險增加1倍(HR=2.0；95%CI：1.8～2.3)。Chawla等[11]發現AKI的嚴重程度可作為CKD發生及進展的風險評估因子。此外，一項心臟手術后的隨訪研究表明，CKD及ESRD的發生風險在AKI后2年內達到高峰，并持續5年[12]。AKI還可加速已存在CKD的進展及惡化。Sawhney等[13]系統評價16項AKI后患者死亡率的臨床研究，發現患AKI前已存在CKD的患者較正?；颊咚劳鲲L險增高4～5倍。Heung等[14]進一步評估了腎功能恢復速度是否能預測遠期CKD的發生，以血肌酐較基線水平降低0.3 mg/dL的時間將腎功能恢復分為：快速(2天內)、中速(3～10天)、慢速/未恢復(大于10天)，隨訪1年發現，快速、中速、慢速/未恢復組CKD3期及以上的相對危險度分別為1.43 (95%CI：1.39～1.48)、2.00 (95%CI：1.88～2.12)和2.65 (95%CI：2.51～2.80)，這項研究提示AKI后CKD的發生與AKI的持續時間相關，AKI恢復越晚，CKD發生的可能性越大。

上述研究提示AKI可導致CKD的發生及進展。但是，由于CKD的風險因素如高血壓、糖尿病、冠心病、CKD等基礎疾病在成人中更常見，容易影響成人AKI的預后。而兒童AKI后發生CKD與上述基礎疾病關系不大，因此，研究兒童AKI后CKD的發生率對進一步明確AKI與CKD之間的關系，顯得更有意義。Greenberg等[15]系統評價346例兒童AKI后CKD的發生，平均隨訪6.5年(2～16年)，AKI后出現蛋白尿、高血壓、長期死亡率的合并發生率分別為13.2% (95%CI：8.9%～17.5%)、6.6% (95%CI：3.8%～9.4%)、17.6% (95%CI：13.6%～21.6%)；腎功能異常[GFR<90 ml/(min·1.73m2)]的發生率為28.0% (95%CI：23.2%～32.7%)；GFR<60 ml/(min·1.73m2)的發生率為3.6% (95%CI：1.5%～5.7%)；ESRD的發生率為0.4% (95%CI：0～0.9%)。該研究進一步明確了兒童AKI與CKD的關系，但未對非AKI對照組兒童的CKD發生率進行對比分析。Mammen等[16]研究了兒童AKI恢復后1～3年CKD的發生率，發現約有10%的患兒在AKI后1～3年發生CKD，且AKI程度越嚴重，CKD發生率越高。這項研究提示兒童AKI后發生CKD的原因與AKI導致腎功能損傷程度關系密切。Cooper等[17]對比了51例體外循環心臟手術后患兒(其中AKI 31例，非AKI 18例)的CKD傳統檢測指標(eGFR、蛋白尿、微量蛋白尿、血壓)與新型尿液標志物，隨訪7年(中位數)，發現AKI與非AKI組在eGFR、蛋白尿、微量蛋白尿、血壓指標方面無顯著差異，但是AKI組患兒腎小管損傷生物標志物白細胞介素-18(IL-18)、腎損傷分子-1(Kidney injury molecule 1，KIM-1)和肝型脂肪酸結合蛋白(liver-type fatty acid binding protein，L-FABP)較非AKI組患兒及健康對照組小兒有顯著的持續升高。該研究提示這些生物標志物可能是AKI后監測CKD的更敏感指標。這些研究進一步說明了AKI會導致CKD的發生，二者的內在關聯有待后續多中心大樣本研究闡明。

2 AKI導致CKD的機制

在流行病學研究指出AKI可導致CKD、ESRD之前，已有動物實驗發現，缺血-再灌注AKI大鼠腎功能恢復3～6個月后會發生腎臟間質纖維化，表現為腎臟體積減小、腎功能恢復不完全、腎組織Ⅲ型膠原表達升高。目前認為，腎臟慢性化起源于小管間質或腎小球，進而導致腎小管萎縮和間質纖維化，一旦慢性化過程啟動，就將持續進展。腎臟慢性化過程涉及眾多細胞因子和信號轉導通路，機制尤為復雜，其共同的病理生理改變是腎臟纖維化。AKI導致CKD的病理生理機制尚未完全清楚。目前認為，發生AKI時持續性組織缺血缺氧、血管內皮細胞損傷、微血管床減少、血管生成抑制，導致促纖維因子釋放、纖維組織增生和腎臟纖維化。因此，AKI后腎臟纖維化是導致腎損傷慢性化的主要機制，防止或延緩AKI后腎臟纖維化是防治CKD的關鍵。

2.1 炎癥、纖維化 炎癥浸潤是CKD的一個共同特點。AKI動物模型已證實，AKI發生時腎臟呈明顯炎癥性改變。AKI發生后，腎臟局部多種炎性細胞(包括中性粒細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞和淋巴細胞)浸潤，并參與AKI的修復過程。巨噬細胞在腎臟損傷修復中起著關鍵作用，研究發現兩類巨噬細胞參與AKI后的損傷修復過程。M1型巨噬細胞(經典激活)在損傷發生后即遷移到腎臟并產生促炎癥因子如IL-1、IL-6、TNF-α；M2型巨噬細胞(選擇性激活)主要參與抗炎癥反應并促進小管細胞增生，參與急性期的損傷修復，但是M2型巨噬細胞的持續浸潤會導致腎臟纖維化和CKD的進展。進一步研究發現M2型巨噬細胞浸潤數量與IgA腎病腎間質纖維化的程度呈正相關。另外，在腎臟纖維化過程中Wnt/β-catenin信號通路也發揮著重要作用。Xiao等[18]發現在AKI到CKD的進展中，Wnt/β-catenin信號通路持續活化，藥物抑制Wnt/β-catenin活化可在一定程度上阻斷AKI到CKD的進展，而瞬時激活Wnt/β-catenin具有腎臟保護、促進適應修復和恢復作用[19]。

2.2 選擇性近端腎小管損傷

2.2.1 近端腎小管損傷導致炎癥纖維化 選擇性近端腎小管損傷參與CKD的病理改變，且近端腎小管的損傷程度和頻率決定CKD的進程。AKI后近端小管損傷程度與修復后小管長度有關，損傷越重，修復程度越差。因此，保護近端腎小管對阻斷或者延緩AKI到CKD的進程具有重要作用。以前認為腎小管上皮細胞參與腎臟纖維化主要是與上皮間質轉化(EMT)有關。近期研究指出，采用譜系追蹤技術分析未發現上皮細胞轉分化。因此，目前傾向認為急性腎小管損傷及上皮細胞損傷主要導致不良性修復和炎癥狀態，從而介導腎損傷慢性化的發生。研究發現，表達于近端腎小管上皮細胞的KIM-1參與CKD的進展。AKI發生后，近端小管細胞KIM-1表達上調，急性期KIM-1高表達可阻斷炎癥信號并改善小管損傷，但是持續的KIM-1高表達會促進炎癥和纖維化的發生。此外，近端腎小管上皮細胞在損傷過程中激活Hh-Gli、Wnt、Notch、TGF-β等信號通路也參與誘導成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化。因此，近端腎小管損傷與AKI后腎臟慢性炎癥的發生相關，但其具體機制仍有待研究進一步明確。

2.2.2 細胞周期阻滯 AKI后近端腎小管損傷除通過介導促炎癥信號活化參與CKD的發生外，還與損傷后細胞周期紊亂相關。研究發現AKI可導致小管細胞周期阻滯在G2/M期，并活化衰老相關分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)，這種狀態可誘導局部和全身的炎癥反應，通過釋放細胞因子，破壞組織結構，進一步促進G2/M阻滯，導致促增殖和纖維化因子的釋放，啟動慢性炎癥過程[20，21]。此外，G2/M期阻滯細胞的百分比與腎臟纖維化的發生及程度有關，部分G2/M期阻滯的腎小管細胞可通過上調TGF-β的分泌或者激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號級聯反應從而上調纖維化細胞因子的合成而加重腎臟纖維化。研究發現，應用JNK抑制劑、p53抑制劑或切除對側腎臟可部分阻斷AKI后腎臟纖維化的過程。另外，Zhu等[22]研究發現UUO腎臟纖維化模型小鼠及人腎臟纖維化組織中Numb表達上調，高表達的Numb與腎小管上皮細胞G2/M期阻滯細胞數量及TGF-β1表達正相關。選擇性近端腎小管Numb敲除小鼠的UUO模型及缺血再灌注模型表現為G2/M期阻滯細胞減少、TGF-β1低表達，腎臟纖維化減輕，提示Numb可能作為抗纖維化治療的靶點。這些研究證實了細胞周期阻滯在AKI后腎臟纖維化的過程中具有重要作用。在AKI生物標志物的研究領域也有新的發現，細胞周期阻滯的生物標志物：尿胰島素樣生長因子結合蛋7和基質金屬蛋白酶抑制劑已被證明可用于檢測AKI的發生。這提示腎小管上皮細胞細胞周期阻滯一方面可導致纖維化和CKD改變，另一方面其相關標志物可以作為AKI的預警信號，避免損傷的持續發生[23]。

2.3 自噬 有證據表明，自噬促進細胞衰老，而細胞衰老、腎臟老化參與AKI到CKD的發生發展。Baisantry等[24]研究了腎小管細胞自噬與細胞衰老之間的關系，構建選擇性近端腎小管S3段自噬缺陷小鼠，經缺血/再灌注損傷30天后，與正常小鼠相比，前者可顯著減少腎小管細胞衰老、減輕間質纖維化程度，腎功能恢復較好；而缺血再灌注損傷早期(2小時)，自噬缺陷小鼠腎小管細胞死亡明顯增加。這項研究提示自噬減輕早期嚴重受損的腎小管上皮細胞的死亡，但是，如果這些受損的細胞持續存在，則可能導致腎小管不良修復和炎癥持續化，從而促進衰老表型的發生和CKD的發展。說明自噬可以誘導近端腎小管S3段的促衰老改變。另外，Livingston等[25]發現腎小管細胞持續性自噬激活可促進單側輸尿管梗阻模型動物的腎間質纖維化。但是，Li等[26]的一項研究提出自噬具有防止腎臟纖維化的作用，通過研究腎小管上皮細胞自噬活性與細胞周期G2/M期阻滯及纖維化的關系，發現Atg5可介導腎小管上皮細胞自噬，并作為一種重要的宿主防御機制，阻斷細胞G2/M期阻滯，防止腎纖維化。Shi等[27]研究發現αKlotho 高表達小鼠在缺血再灌注AKI模型中能更好地保護腎功能，其機制與上調自噬、改善缺血再灌注損傷、延緩腎臟纖維化有關。這些研究表明，自噬參與AKI后CKD的發生，但是自噬與纖維化的內在聯系尚未完全清楚，究竟是具有保護性作用還是損傷性作用仍有待研究進一步明確。

2.4 表觀遺傳學 近年來研究發現，表觀遺傳也參與AKI及其進展的調控，多種蛋白復合物與DNA結構結合，在不改變DNA序列的情況下進行翻譯后修飾，進而調控相關基因及miRNAs的表達。研究發現，表觀遺傳修飾參與調控內毒素AKI的病理生理過程，通過影響細胞因子的產生發揮作用[28]。Mar等[29]研究表觀遺傳標志基因Tnf、Ngal、Kim-1、Icam-1在AKI中的作用，缺血再灌注AKI模型中Tnf、Kim-1及Ngal轉錄活化，LPS誘導的AKI模型中Icam-1、Tnf 及Nga表達上調，說明表觀遺傳修飾參與AKI的過程。目前，研究最多的AKI表觀遺傳調節包括染色質固縮、DNA甲基化和組蛋白乙?；?去乙?；揎?。上述表觀遺傳修飾主要與促炎癥和促纖維化因子的產生增加有關，如上調單核細胞趨化蛋白-1、補體C3、TGF-β表達，導致持續炎癥激活、最終介導腎臟纖維化。但是，表觀遺傳修飾在AKI導致CKD發生及進展過程中的機制仍未完全清楚[30]。

3 防治策略

3.1 AKI后CKD的預防監測因素 AKI的嚴重程度、持續時間與其后CKD的發生有顯著的關聯性。除此以外，AKI的發作頻率、患者年齡、基礎CKD狀態及其他合并癥也是CKD進展的高風險因素。研究發現，可以通過監測AKI的生物標志物對AKI后CKD的發生進行預測[31]。AKI透析患者中，血漿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)變化水平可評估腎功能的恢復情況。此外，檢測尿NGAL水平可以反映透析AKI患者的腎功能恢復情況。Kim-1是用于反映腎近端腎小管損傷的生物標志物，一項cohort研究發現，基線高Kim-1水平的 1型糖尿病患者eGFR下降水平較快，發展為慢性腎衰竭的風險更高[31，32]。此外，尿L-FABP、尿IL-18被發現可用于監測AKI恢復水平及評估CKD進展。

3.2 TGF-β及其信號轉導通路的調節 目前認為，TGF-β在腎臟纖維化的病理生理過程中發揮著重要作用，核心機制與Smad信號轉導通路的啟動相關。因此，阻斷TGF-β及其下游信號通路有望為腎臟纖維化提供治療靶點。有研究報導，使用TGF-β1啟動子阻斷劑可延緩FSGS及糖尿病腎病eGFR的下降[33，34]。此外，抑制胞核Smad蓄積也可以減輕腎臟纖維化[35]。但是TGF-β是具有多種調節作用的細胞因子，阻斷TGF-β表達及活性可能會抑制其潛在的抗炎等生物學效應，因此，其治療效果及安全性仍有待進一步研究。

3.3 重組人促紅細胞生成素的作用 研究發現重組人促紅細胞生成素可刺激促纖維化因子TGF-β、氧化應激標志物8-羥基脫氧鳥苷酸的活化。體外研究發現，促紅細胞生成素具有減輕腎小管上皮細胞凋亡的作用，但其副作用是會導致成纖維細胞活化。因此，重組人促紅細胞生成素在腎臟損傷中具有“雙刃劍”的作用，一方面，在AKI急性期具有保護腎臟結構和功能的作用，另一方面，超生理劑量可能會導致腎臟纖維化和CKD的發生，如何合理使用促紅細胞生成素仍是目前AKI防治研究的難點[36]。

3.4 干細胞治療 干細胞研究是可以在根本上治療及預防腎功能損傷的新方案。目前，多種類型的干細胞研究已經在開展，但是，由于缺乏更進一步的研究，尚不清楚何種干細胞療法具有更好的臨床療效和安全性。誘導多功能干細胞(Induced pluripotent stem cells，iPSCs)和精原干細胞(精原細胞)可以分化為腎細胞，但需要臨床研究來充分探討其潛在的治療效果。骨髓間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)研究較早，MSCs可遷移到損傷部位分泌具有抗凋亡、抗炎、免疫等作用的生長因子和細胞因子，減輕腎小管細胞、足細胞、血管內皮細胞的損傷，并促進小管細胞的增殖。目前MSCs已進行I期臨床試驗，結果顯示可顯著保持AKI后腎功能的穩定狀態。盡管目前MSCs在AKI及CKD的治療方面有較好的療效，但仍需要多中心大規模臨床試驗評估其確切療效和安全性[37]。

3.5 其他保護性藥物 Skrypnyk等[38]發現維生素B6預處理缺血再灌注AKI模型，較未處理組可明顯減輕腎小管損傷、延緩長期損傷后腎臟纖維化的發生，并促進腎功能的恢復，進一步研究發現，缺血再灌注誘導AKI發生后24小時以維生素B6處理，同樣能減輕腎臟纖維化的發生。

RAS阻斷劑已經被證實具有腎臟保護作用，除改變腎臟血流動力學以外，還具有非血流動力學的腎臟保護作用。采用纈沙坦聯合波生坦(內皮素阻滯劑)可降低TGF-β、αSMA及IV型膠原的表達，延緩腎臟纖維化的發生[39]。

苯硫基丁酸(Phenylthio butanoic acids，PTBAs)類似物是一種新發現的組蛋白去乙?；敢种苿芨纳迫毖俟嘧⒄T導的AKI腎臟恢復并減輕腎臟纖維化程度[40]。其機制與減少腎小管上皮細胞G2/M阻滯、促進腎小管細胞增殖并減輕腎小管周圍巨噬細胞浸潤有關[41]。

4 結語

已有大量臨床研究及動物實驗證實，AKI可導致CKD的發生及進展，也有學者建議將AKI和CKD當做一個連續的疾病狀態來看待，推測二者是不同時空的產物。炎癥、纖維化在AKI后CKD的發生過程中發揮了重要作用，但是具體分子機制尚未完全清楚，有待進一步研究闡明。新的生物標志物如NGAL等對監測AKI恢復后的腎功能狀態以及預測AKI后CKD的發生有一定的幫助作用，動態評估這些預測因子有助于加強對腎損傷慢性化的一級、二級預防。針對AKI導致CKD發生的機制尋找特異性的防治方法，降低AKI后CKD的發生風險顯得尤為重要。

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Mechanism and prevention of the transformation from AKI to CKD

ZHANGLu，DINGGuo-hua
(DepartmentofNephrology，People’sHospital，WuhanUniversity，Wuhan430060，China)

DINGGuo-hua

There still may be an abnormity of renal structure after acute kidney injury (AKI)，even patients’ renal function has been completely recovered.The persistent inflammation，proximal tubule injury，and epigenetic modification could lead to renal fibrosis after AKI，and thus increase the risk of occurrence of chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease (ESRD).This article is exploring the relationship between AKI and CKD from the epidemiology and animal experiments.Meanwhile，we also review the molecular mechanisms of disease progression as well as strategies to prevent the progression.

Acute kidney injury；Chronic kidney disease；Mechanism；Prevention

國家自然科學基金資助項目(編號：81570617)

丁國華，男，博士，二級教授，主任醫師，博士生導師。國際腎臟病學會、美國腎臟病學會、歐洲腎臟病學會會員，中華腎臟病學會常委，中國腎臟病醫師協會常委，湖北省腎病內科醫師協會主任委員，湖北省透析學會主任委員。主要研究方向：足細胞病理生物學、腎纖維化及糖尿病腎病的分子機制。

R692

A

1672-6170(2017)02-0011-05

2016-12-23)