促腎上腺皮質激素治療嬰兒痙攣癥的現狀

張延紅，歐陽穎，2△

(1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院兒科，四川 成都 610072)

促腎上腺皮質激素治療嬰兒痙攣癥的現狀

張延紅1，歐陽穎1，2△

(1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院兒科，四川 成都 610072)

嬰兒痙攣癥(Infantile spasms，IS)是一種年齡依賴性難治性癲癇，常合并嚴重的智力和運動發育落后，預后差，大部分會轉化為其他難以控制的癲癇發作形式。對于IS的治療，各國沒有統一的標準治療方案，其中促腎上腺皮質激素(ACTH)為一線用藥之一。本文就ACTH在IS治療中的應用現狀做一綜述。

嬰兒痙攣癥；促腎上腺皮質激素

嬰兒痙攣癥(Infantile spasms，IS)是一組年齡相關性難治性癲癇，發病率約為0.2‰～0.5‰[1]，占嬰兒癲癇的13%～45.5%[2]，發病高峰年齡為4～6個月，亦有出生或4～5歲發病的報道。其主要發病特點是年齡依賴性、成簇的痙攣發作。該病獨特的發作形式為點頭、擁抱、屈曲痙攣等，并伴有精神、運動發育遲緩或倒退，腦電圖(EEG)表現為高峰節律紊亂等。持續的痙攣和高峰節律紊亂對大腦發育和認知發展有不利影響，痙攣時間越長，神經發育越差。如果痙攣不能有效控制，認知預后會更差。早期及時、積極有效的治療可以改善患兒預后。促腎上腺皮質激素(ACTH)為治療IS的一線用藥之一。本文就ACTH在IS治療中的應用現狀展開綜述。

1 IS的治療現狀

對于IS的治療，各國沒有統一的標準方案，目前多以ACTH、氨己烯酸(VGB)、糖皮質激素為一線用藥[3]，其中糖皮質激素以潑尼松或潑尼松龍為代表。VGB為歐洲國家的一線用藥，多用于結節性硬化合并IS的患兒，但由于VGB不可逆的視野缺損副作用，其使用受到了限制。在美國，以ACTH作為一線用藥。國內多以ACTH及糖皮質激素作為一線用藥。由于天然ACTH市場供給限制，日本則把維生素B6、合成ACTH作為首選。雖然大多數IS患兒對抗癲癇藥物(AEDs)存在抵抗，但在一線治療無效或不能給予一線治療時，仍可采用有效性相對較高的AEDs，如托吡酯(TPM)、丙戊酸鈉(VPA)、唑尼沙胺(ZNS)、左乙拉西坦(LEV)等作為二線治療。在藥物難治性IS及不合并進行性神經系統變性疾病或代謝性疾病者則考慮手術治療，方式多采用局部切除術、腦半球切除術或胼胝體切開術等。在上述藥物治療無效或不佳時也可嘗試給予生酮飲食作為單獨或添加輔助治療的治療方案[4]。

2 ACTH治療IS的機制

ACTH治療IS的機制目前尚未明確，可能的原因有：①通過負反饋調節直接和間接抑制可以誘導痙攣發作的促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)的分泌、釋放；②刺激腎上腺皮質釋放有抗驚厥作用的糖皮質激素、脫氧皮質酮、孕酮和雄性激素；③ACTH作為抑制性神經遞質可直接和間接作用于GABA受體從而對抗驚厥；④刺激神經生長因子的合成，對中樞神經系統有直接治療作用；⑤ACTH通過影響5-羥色胺、乳酸及丙酮酸的代謝途徑發揮抗驚厥作用。

3 ACTH治療IS的有效性

在Omar的研究中納入了36例新診斷IS患兒，隨機分為ACTH組與VGB組，兩組痙攣完全控制率分別為75% 與68.7%[5]。在2016年Hodgeman的回顧性研究中，給予新診斷IS患兒ACTH治療，4周后痙攣發作控制有效率為60%，所有的患兒EEG高峰節律紊亂均有改善[2]。相比Jones給予氨己烯酸治療，4周后臨床及EEG均緩解的患兒占30%[6]。

Jones在VGB作為初始治療失敗后，改用ACTH及潑尼松龍治療，有效率分別為80%及20%(P= 0.03)[7]。Chellamuthu等采用大、小兩種不同劑量潑尼松治療IS，2周后痙攣發作控制有效率分別為51.6%與25%，臨床及EEG均緩解的患兒占38.7%與21.9%[8]。對比前文Hodgeman的實驗結果，ACTH有效率高于潑尼松。但是在最近Wanigasinghe的研究報道中，ACTH與潑尼松龍痙攣發作控制有效率分別為36.7%和58.3%(P= 0.03)；痙攣發作控制和EEG高峰節律紊亂同時緩解的有效率分別為18.4%和43.75%(P= 0.007)[9]。與以往實驗結果不同，該項實驗結果顯示潑尼松龍療效優于ACTH。在該報道發表前，Hancock在Cochrane發表的meta分析中顯示ACTH在控制痙攣發作及EEG高峰節律紊亂方面均優于潑尼松[10]。因此明確結論仍需進一步的研究及評價。

在2016年Knupp等完成的一項前瞻性研究中，納入對象為選擇不同初始治療方案的230名IS患兒，初始治療方案分別為ACTH、VGB、糖皮質激素及其他非一線治療(AEDs或生酮飲食)，隨訪3個月，其有效率分別為55%、36%、39%、9%，ACTH的有效率優于VGB組(P= 0.038)及糖皮質激素組(P= 0.06)，VGB組與糖皮質激素組的有效率沒有差別[1]。

4 不同病因IS的療效差別

2010年國際抗癲癇聯盟(ILAE)采用了遺傳、結構、代謝和不明原因等新的癲癇分類方法[11]。病因學診斷是必須的，因為不同的病因決定了不同的治療方法及預后。

ACTH治療不同原因的IS患兒療效不同。不明原因的患兒較基因或結構性原因的患兒對ACTH的有效率更高[1，12]。ACTH可作為隱源性患兒的首選藥；亦可作為癥狀性的首選藥。在癥狀性IS組內，不同的病因有效率沒有明顯的差別[12]。對于癥狀性IS患兒，ACTH治療IS并不會改善發育情況，其主要目的為控制痙攣及降低發展為其他癲癇類型的概率。

5 ACTH治療IS推薦方案

ACTH有天然和人工合成兩種制劑。美國采用天然制劑，歐洲及日本為合成ACTH。不同制劑療效相似[3]。可能與藥效持續時間更長有關，大劑量合成衍生物較小劑量天然制劑副作用更大。

雖然早在1958年Sorel等就提出ACTH治療IS，但是目前關于ACTH對IS的治療，全球尚沒有理想、統一的方案。

美國食品藥物管理局(FDA)推薦ACTH起始劑量為150 IU/(m2·d)，肌肉注射方式，每天分2次連續使用2周，然后在2周內逐漸減量至停藥[13]。2016年在Hodgeman發表的文章中使用劑量與FDA推薦劑量類似，但每天注射1次。與每天2次相比，注射次數的減少可以減輕患兒痛苦[2]。英國嬰兒痙攣癥研究所推薦合成ACTH(替可克肽)起始劑量0.5 mg/d，肌肉注射，隔日1次，如果1周內痙攣沒有得到控制，則加至0.75 mg/d，連續治療2周，然后改用口服潑尼松龍維持[14]。國內推薦治療方法為ACTH靜脈滴注，25 IU/d，觀察 2 周，若無效，則加量至 40 IU/d，再用 2 周；若有效，則維持原量再用 2 周。ACTH 總療程為4周，后改為潑尼松治療[15]。

ACTH不良反應多與劑量、療程相關，因此劑量大小與療程長短備受關注。2013年發表的關于評價ACTH高低劑量的Meta分析中，指出小劑量與大劑量效果相似，且副作用更小[10]。國內束曉梅等給予起始劑量為0.4 IU/(kg·d)，肌肉注射，連用2周；如痙攣發作控制，在2周內減量至停藥，即第3周隔日1次，第4周2次，然后停藥；如痙攣未控制，則加量至1 IU/(kg·d)，再肌肉注射2周(第3、4周)，第5周改為隔日1次，第6周2次，然后停藥[12]。ACTH 不良反應發生率，小劑量組低于大劑量組(20%與93%)[12]。對于療程長短(12周和4周)來說，有效率及副作用均無明顯差別[16]。部分學者推薦短療程、低劑量的方案可以作為IS的一線治療[13，17]。

6 完成ACTH療程的后續治療

完成ACTH治療的后續治療，多采用潑尼松維持治療。ILAE的Kivity等納入發病年齡為3～9月齡的37例患兒，在停用替可克肽后，給予潑尼松10 mg/d，連續1月，在5月內逐漸減量，或者一直使用到1歲[18]。國內潑尼松使用方法：1.5～2 mg/(kg·d)，口服，2周后逐漸減量，總療程為2個月[17]。Hayashi等推薦使用AEDs為后續治療。ACTH治療IS后，進行EEG監測可以早期給予AEDs干預或者聯合使用，這樣可能會預防痙攣復發。一般多選擇有效率相對高的AEDs作為后續治療，例如TPM、VPA、ZNS、LEV等[19]。

ACTH治療IS，有很高的復發率30%～72%[20]。對于IS復發患兒可以給予第二輪的ACTH治療，Okanishi報道了3例癥狀性病因的難治性IS患兒，均為給予低劑量、短療程的合成ACTH治療后復發患兒，作者進行第二輪治療：起始劑量為0.01～0.015 mg/(kg·d)治療2～3周，之后給予每周1次，持續7月至1年的治療。采用以上治療進行為期15月的隨訪，3例患兒痙攣得到控制，EEG高峰節律紊亂消失，發育亦有改善，但未出現明顯的不良反應。所以對于IS復發患兒，每周或每隔1周低劑量、長時間的ACTH治療可能是有效和安全的[20]。雖然報道例數較少，但使臨床醫生對于ACTH治療后復發患兒有了新的認識。另外考慮到IS的高復發率及難治性，目前有學者采用ACTH聯合左乙拉西坦、維生素B6、硫酸鎂、硝基安定等抗癲癇藥治療IS，但文獻質量級別較低，仍需大樣本、隨機對照研究和長期隨訪來探討明確最佳的聯合治療方案。

7 ACTH的副作用

ACTH雖為一線用藥，但其嚴重副作用亦需要重視。主要的不良反應：感染、高血壓、電解質紊亂、腦萎縮、白內障、庫欣綜合征、可逆的肥厚性心肌病、短暫的運動障礙等[3，7]；偶有死亡患兒，常見原因是感染[16]。

8 ACTH的替代治療

ACTH的臨床應用限制很大原因與市場短缺、價格昂貴等因素有關，但目前市場上尚沒有可以完全取代ACTH的藥物。在一線藥物中，由于VGB的不可逆副作用，大多數臨床醫生考慮使用糖皮質激素治療。其中，潑尼松龍與ACTH相比，副作用更小(53%與80%)，價格更便宜($200與接近$70 000)[21]，但對于糖皮質激素是否能取代ACTH，如上文所述，目前尚有爭議。所以，對于IS的治療，選擇藥物較局限，目前仍多首選ACTH。

9 總結

嬰兒痙攣癥患兒，隨著年齡的增長，痙攣發作會有減少，多于5歲時停止發作，但大部分會轉化為其他難以控制的癲癇發作形式，如LGS、失神發作、強直發作等其他類型，如轉化為其他形式發作的癲癇應采取相應的AEDs治療。所以臨床醫生應該早期積極、正規的治療，以減少痙攣發作、改善智力發育及改善預后。總體來講，雖然ACTH、VGB、糖皮質激素為一線用藥，但綜合有效率、復發率、不良反應考慮，ACTH仍為治療IS的首選用藥。在國內對于不能給予ACTH或對其效果不理想的可選用潑尼松治療。目前尚沒有ACTH治療IS的統一方案，需有更多大規模或隨機對照試驗研究，以幫助醫生更合理地判定ACTH治療IS的方案。

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The current situation of adrenocorticotropic hormone in the treatment of infantile spasms

ZHANG Yan-hong，OUYANG Ying

四川省衛生廳科研基金資助項目(編號：30305030157)

R748

B

1672-6170(2017)02-0123-03

2016-09-22；

2016-11-22)

△通訊作者