單核細胞趨化蛋白-1與自身免疫性疾病研究進展

袁佳利，劉 靜，夏艷輝，楊海燕，楊明輝，袁國華△

(1.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院風濕免疫研究所，四川 南充 637000；2.四川省達州市第二人民醫(yī)院腎病內(nèi)分泌風濕免疫科，四川 達州 635000)

△通訊作者

單核細胞趨化蛋白-1與自身免疫性疾病研究進展

袁佳利1，劉 靜2，夏艷輝1，楊海燕1，楊明輝1，袁國華1△

(1.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院風濕免疫研究所，四川 南充 637000；2.四川省達州市第二人民醫(yī)院腎病內(nèi)分泌風濕免疫科，四川 達州 635000)

單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)是最早被發(fā)現(xiàn)的CC家族趨化因子，能調(diào)節(jié)單核/巨噬細胞的遷移滲透及募集單核細胞和T淋巴細胞等炎性相關細胞，參與多種急、慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥及炎癥性腸病等自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用。本文著重對MCP-1在自身免疫性疾病中的研究進展作一綜述。

單核細胞趨化蛋白-1；趨化因子配體 2；自身免疫性疾病

趨化因子包括一大類細胞因子趨化物，單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)，也稱趨化因子配體2(C-C motif ligand 2，CCL2)，屬于趨化因子家族CC亞家族，能調(diào)節(jié)單核/巨噬細胞的遷移、滲透，募集單核細胞和T淋巴細胞等細胞，參與多種炎癥的發(fā)生發(fā)展。自身免疫性疾病是一種復雜的慢性炎性疾病，以免疫失耐受介導的免疫性組織損傷為主要特點。近來研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥及炎癥性腸病等自身免疫性疾病中起著重要作用。本文主要對MCP-1在自身免疫性疾病中的研究進展作一綜述。

1 MCP-1的基因及分子結構

人類MCP-1基因位于17號染色體長臂上(17q11.2-q21.1)，由3個外顯子及2個內(nèi)含子構成[1]。該基因編碼MCP-1前體分子，該分子含99個氨基酸，經(jīng)剪切修飾后成為含76個氨基酸的成熟分子。MCP-1成熟分子中的四個半胱氨酸之間形成兩個鏈內(nèi)二硫鍵[2]，這兩個相鄰的高度保守的二硫鍵可能對于MCP-1生物活性的發(fā)揮有重要的作用。MCP-1分子的N端可以與受體相結合，發(fā)揮生物學活性，而N端缺失的MCP-1突變體可成為MCP-1抑制劑，進而阻斷下游信號通路，完全抑制MCP-1單核細胞趨化活性，因此N端可能是其趨化功能區(qū)[3]。另外，MCP-1分子中某些氨基酸如Lys37、Lys38、Arg24、Tyr28等的突變也可以影響其與受體的結合，引起信號通路轉(zhuǎn)導途徑的改變。

2 MCP-1的生物學功能

MCP-1是單核/巨噬細胞等炎癥相關細胞的主要趨化和激活因子，能夠誘導多種細胞表達趨化因子受體2(CCR2)。MCP-1與CCR2結合后，直接趨化和激活單核細胞及其它一些免疫細胞如記憶T淋巴細胞和自然殺傷細胞等至炎癥部位，促進炎癥反應的發(fā)展。MCP-1還可通過激活細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路，誘導多種細胞表達粘附分子及白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞因子，促使嗜堿粒細胞和肥大細胞釋放組胺，調(diào)節(jié)單核巨噬細胞的吞噬功能及促凋亡作用[4]，參與炎癥性疾病及新生血管形成和損傷修復[5]。MCP-1能募集和激活炎癥細胞，活化的巨噬細胞分泌促纖維化因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、血小板源性生長因子(PDGF)、血漿纖溶酶原激活抑制劑-1(PAI-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)等，調(diào)節(jié)并誘導纖維母細胞分化為肌成纖維細胞，在間質(zhì)纖維化過程中起著重要作用[6，7]。除了趨化單核/巨噬細胞等炎癥相關細胞，MCP-1還能影響T 細胞的增殖及免疫功能。MCP-1趨化并活化單核/巨噬細胞，活化的單核/巨噬細胞分泌IL-12，誘導初始CD4+T細胞分化為Th 1細胞，Th 1細胞能產(chǎn)生IL-2、γ干擾素(IFN-γ)和 TNF-α，從而正反饋增強細胞免疫及巨噬細胞的功能；Th 2細胞產(chǎn)生IL-4和IL-10，抑制Th 1細胞反應，并抑制巨噬細胞活化、T細胞增殖和促炎癥因子的表達[8]。Karpus等[9]發(fā)現(xiàn)MCP-1可直接激活IL-4啟動子，使細胞中IL-4表達增加，使初始T細胞向Th 2細胞分化，從而增強Th 2型免疫反應。另外MCP-1還可以影響中性粒細胞的分化[10]。

3 MCP-1與自身免疫性疾病

3.1 MCP-1與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE) SLE是一種慢性、進展性的自身免疫性結締組織疾病，可累及全身多個系統(tǒng)，造成不可逆的損害，狼瘡腎炎是SLE最嚴重的臨床表現(xiàn)之一。臨床研究資料表明血清MCP-1的水平與狼瘡活動度相關，疾病活動時升高，緩解時降低[11]。進一步研究發(fā)現(xiàn)活動性狼瘡腎炎患兒血清及尿液MCP-1濃度較無腎炎組均顯著升高，且尿MCP-1水平與SLE活動度評分、蛋白尿及血肌酐水平呈正相關，與肌酐清除率和血紅蛋白水平呈負相關[12]。MCP-1可以趨化和激活單核細胞損傷腎實質(zhì)，并且通過結合受體CCR2激活相關信號通路，誘導分泌多種細胞因子和生長因子細胞，使進上皮細胞、內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞增殖，使炎癥反應向間質(zhì)纖維化改變，最終導致腎間質(zhì)纖維化[7，13]。腎炎動物模型予以抗MCP-1基因治療，能降低 MCP-1水平，阻斷與CCR2的結合，產(chǎn)生降低蛋白尿、保護腎臟及延長生存期的作用[14]。Lu等[15]研究發(fā)現(xiàn)與不伴狼瘡腦病的SLE患者相比，伴狼瘡腦病的SLE患者腦脊液中MCP-1濃度更高，且經(jīng)有效治療后，腦脊液中MCP-1濃度較前降低。另外Li等[16]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)-精神性狼瘡大鼠模型血液中MCP-1明顯升高，MCP-1能增加血腦屏障的通透性，使白細胞滲透血腦屏障并向炎癥部位聚集，加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

3.2 MCP-1與類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA) RA是一種以滑膜增生、單核細胞浸潤及血管生成為特征的慢性炎性疾病，最終導致軟骨和骨的破壞。MCP-1在RA患者關節(jié)滑液中高度表達，與受體CCR2結合后，能趨化單核/巨噬細胞和抗原提呈細胞，活化胸腺T細胞[17]，并誘導RA滑膜中巨噬細胞發(fā)育成熟及分化，釋放大量促炎介質(zhì)促進炎癥[18]。Liou等[19]發(fā)現(xiàn)血漿MCP-1水平與DAS28(關節(jié)腫脹數(shù)和壓痛數(shù))、血沉及反應蛋白顯著相關，并且DAS-MCP-1與DAS28評分縱向相關，DAS28-MCP-1與DAS28-CRP橫向相關，這些結果表明DAS28-MCP-1有助于評估RA疾病活動度。影像學相關研究發(fā)現(xiàn)MCP-1濃度與滑膜炎的影像學嚴重程度(包括骨髓水腫及骨質(zhì)破壞)相關，且與DAS28-CRP評分呈正相關，這提示局部滑膜炎癥介質(zhì)的濃度可能反映全身系統(tǒng)性損害[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)RA患者外周血及滑膜組織中MCP-1的表達較正常對照組顯著增加，且MCP-1基因轉(zhuǎn)錄可能需要活化NF-κB和AP-1或與其結合，從而激活下游信號轉(zhuǎn)導途徑[21]，該研究表明MCP-1在趨化外周血白細胞進入RA關節(jié)部位的過程中起著重要作用。

3.3 MCP-1與多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS) MS是一種由于T淋巴細胞對髓鞘自身抗原產(chǎn)生免疫反應損傷神經(jīng)元，從而導致以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘卣鞯难仔约膊　S的發(fā)病機制涉及趨化單核細胞浸潤靶組織，MCP-1可能在此過程中起著重要的作用。MCP-1在MS患者海馬脫髓鞘部位表達顯著增加，同時體外培養(yǎng)的來源于腦白質(zhì)的星形膠質(zhì)細胞表達MCP-1增加，并且在MCP-1的刺激下，體外培養(yǎng)腦灰質(zhì)來源的小膠質(zhì)細胞的增殖率明顯增強[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)消耗星形膠質(zhì)細胞來源的MCP-1后可以降低實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎(EAE)患者病情臨床癥狀的嚴重程度，減少軸突丟失和單核細胞浸潤[23，24]。Kooij[25]等研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1水平在MS病變部位的微血管內(nèi)皮較正常部位明顯升高，消除內(nèi)皮細胞來源的MCP-1能顯著減少CD8+T細胞的聚集，延緩EAE疾病進展[24]。

3.4 MCP-1與1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM) T1DM是一種器官特異性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為胰島β細胞破壞而引起的糖代謝功能紊亂，具有遺傳易感性，可以伴發(fā)多種急、慢性并發(fā)癥。胰島炎癥時高水平的MCP-1趨化單核/巨噬細胞和T淋巴細胞浸潤胰島，直接或間接誘發(fā)胰島β細胞破壞。多項研究表明，T1DM患者血清MCP-1水平明顯升高[26]，且伴發(fā)多種并發(fā)癥的患者體內(nèi)血清平均MCP-1水平顯著高于無并發(fā)癥者[27]，推測MCP-1可能參與T1DM及其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。MCP-1趨化單核細胞向血管內(nèi)皮下間隙的炎癥部位聚集，單核細胞遷移進入動脈壁可分化成熟為巨噬細胞源性泡沫細胞，誘發(fā)粥樣斑塊的形成。MCP-l能募集的單核/巨噬細胞并刺激間質(zhì)纖維母細胞，后者促使細胞外基質(zhì)蛋白沉積，導致間質(zhì)纖維化改變，因而推測MCP-l可能在T1DM早期腎臟間質(zhì)改變過程中起著重要作用[28]。

3.5 MCP-1與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD) IBD是一種以腸軸黏膜潰瘍性病變?yōu)樘卣鞯穆阅c道炎癥疾病，與自身免疫反應相關，主要包括克羅恩病(crohn disease，CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)等。IBD病變腸壁組織伴有多種炎癥細胞浸潤，MCP-1可通過增加淋巴細胞的浸潤及其與成纖維細胞/纖維肌母細胞之間的相互作用，上調(diào)TGF-β及基質(zhì)金屬酶抑制劑(TIMP-1)的表達等機制引起膠原沉積及纖維組織增生，最終導致腸壁纖維化[29]。TLR4受體途徑是UC潛在的發(fā)病機制之一，活化的TLR4通過上調(diào)MCP-1的表達，刺激巨噬巨噬細胞浸潤，使UC炎癥反應失控，持續(xù)損傷腸黏膜，破壞黏膜再生能力，最終可導致結腸癌[30]。腸炎模型腸軸膜組織中MCP-1表達增加[31]，經(jīng)過有效藥物治療后，炎癥逐漸緩解，MCP-1的表達也逐漸減少[32]，說明MCP-l水平與腸炎病變程度呈正相關。另有實驗發(fā)現(xiàn)，應用MCP-l抑制劑賓達利后，可以有效阻止結腸炎動物模型腸道病變進一步惡化，反過來也證明MCP-l在IBD發(fā)病機制中有重要作用[33]。

3.6 MCP-1與其他免疫性疾病 MCP-1表達的增加與其他自身免疫性疾病的關系亦有報道。系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)患者血清MCP-1水平與SSc皮膚病變的mRSS評分高度及肺活量相關，并且可能與SSc相關肺間質(zhì)病變相關[34]。小鼠硬皮病模型經(jīng)MCP-1中和抗體封閉處理后，雖然會出現(xiàn)疾病的早期征象，如毛發(fā)的改變，但幾乎均未出現(xiàn)疾病病理表現(xiàn)[35]。川崎病(kawasaki disease，KD)患兒血清MCP-1及CCR2表達的增加可通過增加活化巨噬細胞與內(nèi)皮的粘附，增加巨噬細胞滲透進入血管壁，加重血管炎癥，導致動脈粥樣硬化的形成[36]，與丙種球蛋白結合后，對單核/巨噬細胞等炎癥細胞的趨化活性減弱。這些研究結果均表明MCP-1在自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。

4 展望

MCP-1作為重要的炎癥趨化因子之一，近年來越來越多的研究表明，MCP-1與自身免疫性疾病有一定的相關性。也有針對趨化因子為靶點的研究，通過調(diào)節(jié)或拮抗趨化因子的功能，或直接采用不同的細胞因子來恢復免疫平衡，從而延緩自身免疫病的進展。但這些研究并未能完全闡釋其作用的具體機制，因此對MCP-1及其受體在不同免疫細胞表達的變化與自身免疫病發(fā)病之間關系的研究仍需不斷深入，為認識自身免疫性疾病的發(fā)病機制提供重要的線索，并且為其治療和預防提供新的途徑。

[1] Panee J.Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1) in obesity and diabetes[J].Cytokine，2012，60(1)：1-12.

[2] Tan JH，Canals M，Ludeman JP，et al.Design and receptor interactions of obligate dimeric mutant of chemokine monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)[J].J Biol Chem，2012，287(18)：14692-14702.

[3] Deshmane SL，Kremlev S，Amini S，et al.Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)：An Overview[J].Journal of Interferon & Cytokine Research，2009，29(6)：313-326.

[4] Wang Q，Ren J，Morgan S，et al.Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) regulates macrophage cytotoxicity in abdominal aortic aneurysm[J].P LoS One，2014，9(3)：e92053.

[5] Bilgic H，Ytterberg SR，Amin S，et al.Interleukin-6 and type I interferon-regulated genes and chemokines mark disease activity in dermatomyositis[J].Arthritis Rheum，2009，60(11)：3436-3446.

[6] Yan Q，Jiang H，Wang B，et al.Expression and significance of RANTES and MCP-1 in renal tissue with chronic renal allograft dysfunction[J].Transplant Proc，2016，48(6)：2034-2039.

[7] Hao W，Rovin BH，F(xiàn)riedman A.Mathematical model of renal interstitial fibrosis[J].Proc Natl Acad Sci USA，2014，111(39)：14193-14198.

[8] Guo H，Pan C，Chang B，et al.Triptolide improves diabetic nephropathy by regulating th cell balance and macrophage infiltration in rat models of diabetic nephropathy[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2016，124(6)：389-398.

[9] Karpus WJ，Lukacs NW，Kennedy KJ，et al.Differential CC chemokine-induced enhancement of T helper cell cytokine production[J].J Immunol，1997，158(9)：4129-4136.

[10]O’Connor T，Borsig L，Heikenwalder M.CCL2-CCR2 Signaling in Disease Pathogenesis[J].Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2015，15(2)：105-118.

[11]Bauer JW，Petri M，Batliwalla FM，et al.Interferon-regulated chemokines as biomarkers of systemic lupus erythematosus disease activity：a validation study[J].Arthritis Rheum，2009，60(10)：3098-3107.

[12]Ghobrial EE，El HA，Mohamed AG，et al.Urinary monocyte chemoattractant protein-1 as a biomarker of lupus nephritis activity in children[J].Saudi J Kidney Dis Transpl，2015，26(3)：507-515.

[13]Jiao B，Wang YS，Cheng YN，et al.Valsartan attenuated oxidative stress，decreased MCP-1 and TGF-beta1 expression in glomerular mesangial and epithelial cells induced by high-glucose levels[J].Biosci Trends，2011，5(4)：173-181.

[14]Shimizu S，Nakashima H，Masutani K，et al.Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy attenuates nephritis in MRL/lpr mice[J].Rheumatology (Oxford)，2004，43(9)：1121-1128.

[15]Lu XY，Zhu CQ，Qian J，et al.Intrathecal cytokine and chemokine profiling in neuropsychiatric lupus or lupus complicated with central nervous system infection[J].Lupus，2010，19(6)：689-695.

[16]Li Y，Eskelund A，Zhou H，et al.Behavioral deficits are accompanied by immunological and neurochemical changes in a mouse model for neuropsychiatric lupus (NP-SLE)[J].International Journal of Molecular Sciences，2015，16(7)：15150-15171.

[17]Daly C，Rollins BJ.Monocyte chemoattractant protein-1 (CCL2) in inflammatory disease and adaptive immunity：therapeutic opportunities and controversies[J].Microcirculation，2003，10(3-4)：247-257.

[18]Kinne RW，Brauer R，Stuhlmuller B，et al.Macrophages in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res，2000，2(3)：189-202.

[19]Liou LB，Tsai WP，Chang CJ，et al.Blood monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) and adapted disease activity Score28-MCP-1：favorable indicators for rheumatoid arthritis activity[J].PLoS One，2013，8(1)：e55346.

[20]Andersen M，Boesen M，Ellegaard K，et al.Synovial explant inflammatory mediator production corresponds to rheumatoid arthritis imaging hallmarks：a cross-sectional study[J].Arthritis Res Ther，2014，16(3)：R107.

[21]Zhang L，Yu M，Deng J，et al.Chemokine signaling pathway involved in CCL2 expression in patients with rheumatoid arthritis[J].Yonsei Medical Journal，2015，56(4)：1134.

[22]Prins M，Dutta R，Baselmans B，et al.Discrepancy in CCL2 and CCR2 expression in white versus grey matter hippocampal lesions of Multiple Sclerosis patients[J].Acta Neuropathol Commun，2014，2：98.

[23]Moreno M，Bannerman P，Ma J，et al.Conditional ablation of astroglial CCL2 suppresses CNS accumulation of M1 macrophages and preserves axons in mice with MOG peptide EAE[J].J Neurosci，2014，34(24)：8175-8185.

[24]Paul D，Ge S，Lemire Y，et al.Cell-selective knockout and 3D confocal image analysis reveals separate roles for astrocyte-and endothelial-derived CCL2 in neuroinflammation[J].J Neuroinflammation，2014，11：10.

[25]Kooij G，Kroon J，Paul D，et al.P-glycoprotein regulates trafficking of CD8(+) T cells to the brain parenchyma[J].Acta Neuropathol，2014，127(5)：699-711.

[26]Ismail NA，Abd EB，Ragab S，et al.Monocyte chemoattractant protein 1 and macrophage migration inhibitory factor in children with type 1 diabetes[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2016，29(6)：641-645.

[27]Guan R，Purohit S，Wang H，et al.Chemokine (C-C motif) ligand 2 (CCL2) in sera of patients with type 1 diabetes and diabetic complications[J].PLoS One，2011，6(4)：e17822.

[28]Fufaa GD，Weil EJ，Nelson RG，et al.Urinary monocyte chemoattractant protein-1 and hepcidin and early diabetic nephropathy lesions in type 1 diabetes mellitus[J].Nephrol Dial Transplant，2015，30(4)：599-606.

[29]Motomura Y，Khan WI，El-Sharkawy RT，et al.Induction of a fibrogenic response in mouse colon by overexpression of monocyte chemoattractant protein 1[J].Gut，2006，55(5)：662-670.

[30]Szumilas D，Krysiak R，Okopien B.The role of TLR4 receptor in development of inflammation and carcinogenesis in ulcerative colitis and pharmacotherapy of this disorder][J].Wiad Lek，2013，66(1)：3-9.

[31]Leung G，Petri B.Cryopreserved IL-4-treated macrophages attenuate murine colitis in an integrin beta7-dependent manner[J].Molecular Medicine，2015，21(1)：1.

[32]Dutra RC，Claudino RF，Bento AF，et al.Preventive and therapeutic euphol treatment attenuates experimental colitis in mice[J].P LoS One，2011，6(11)：e27122.

[33]Bhatia M，Landolfi C，Basta F，et al.Treatment with bindarit，an inhibitor of MCP-1 synthesis，protects mice against trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis[J].Inflamm Res，2008，57(10)：464-471.

[34]Hsu E，Shi H，Jordan RM，et al.Lung tissues in patients with systemic sclerosis have gene expression patterns unique to pulmonary fibrosis and pulmonary hypertension[J].Arthritis Rheum，2011，63(3)：783-794.

[35]Greenblatt MB，Sargent JL，F(xiàn)arina G，et al.Interspecies comparison of human and murine scleroderma reveals IL-13 and CCL2 as disease subset-specific targets[J].Am J Pathol，2012，180(3)：1080-1094.

[36]Fukunaga H，Kishiro M，Akimoto K，et al.Imbalance of peroxisome proliferator-activated receptor gamma and adiponectin predisposes Kawasaki disease patients to developing atherosclerosis[J].Pediatrics International，2010，52(5)：795-800.

Research progress of monocyte chemoattractant protein 1 in autoimmune diseases

YUAN Jia-li，LIU Jing，XIA Yan-hui，YANG Hai-yan，YANG Ming-hui，YUAN Guo-hua

R593.2

B

1672-6170(2017)02-0126-04

2016-09-23；

2016-11-24)