內鏡下逆行胰膽管造影術后胰腺炎預防的研究進展

李文桃，楊洪吉△

(1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院器官移植中心，四川 成都 610072)

△通訊作者

內鏡下逆行胰膽管造影術后胰腺炎預防的研究進展

李文桃1，2，楊洪吉1，2△

(1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院器官移植中心，四川 成都 610072)

內鏡下逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)是肝膽胰疾病診治的重要手段之一，目前已經在臨床上廣泛普及，雖然ERCP是一種微創手術，但仍能造成一系列并發癥，如ERCP術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)、出血、急性膽管炎和穿孔等，這在一定程度上限制了ERCP的應用。目前臨床上降低PEP發生率的主要方法是藥物預防和機械預防

內鏡下逆行胰膽管造影術；胰腺炎；預防

內鏡下逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)是肝膽胰疾病診治的重要手段之一，與傳統外科手術相比，具有診斷準確、療效好、創傷小、并發癥少等優勢。但是作為一種有創操作，對患者仍存在一定的風險。ERCP的并發癥主要是ERCP術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)、出血、急性膽管炎和穿孔等。然而PEP是最常見、最嚴重的并發癥。據報道[1]PEP的發病率為2%～10%(在低危人群為2%～4%，高危人群高達8%～40%)。隨著ERCP 在膽胰疾病診治中的廣泛應用，如何防治PEP 日益受到國內外學者的重視。本文就PEP的定義、危險因素以及預防治療的最新研究作一綜述。

1 PEP的定義及分類

2014年修訂后的歐洲胃腸內鏡學會指南推薦PEP的定義被推廣使用[2]。Cotton等首次提出了PEP的定義[3]：ERCP術后輕型急性胰腺炎主要的診斷標準：①新發或加重的腹部疼痛；②術后血清淀粉酶超過正常上限的3倍；③需要住院2～3天。ERCP術后中型胰腺炎的診斷標準：在輕型胰腺炎的基礎上需要4～10天的住院時間。ERCP術后重型急性胰腺炎診斷標準：需要住院10天以上，或合并有并發癥(壞死、胰腺囊腫等)，或有人為干預(手術、穿刺引流等)。

另一個為2012年修訂后的亞特蘭大急性胰腺炎國際一致性分類標準，其定義[4]為：①持續性的腹部疼痛；②ERCP術后24小時血清淀粉酶及脂肪酶超過正常上限的3倍；③腹部彩超、CT及MRI發現急性胰腺炎的特征。只要符合以上3項指標中的兩項，即可診斷PEP。輕型急性胰腺炎沒有器官衰竭及局部和全身并發癥；中型急性胰腺炎：有暫時性器官衰竭(<48小時)或有局部或全身的并發癥沒有持續性的器官衰竭；重型急性胰腺炎：有持續性的器官衰竭(>48 小時)或全身炎癥反應綜合征[4]。亞特蘭大分類標準是針對所有胰腺炎病因而制定的，固有其局限性；大多數的研究都使用Cotton等及其相似的定義及分類標準來描述PEP，然而修訂版的亞特蘭大標準在臨床上得到了廣泛使用。

2 PEP相關的危險因素

2.1 患者相關性 ①性別：女性患者相比男性患者更容易發生PEP。He等[5]研究表明：女性患者的PEP發病率是男性患者的1.449倍。②年齡：目前的研究對于年齡因素尚有爭議；He等[5]的研究表明：對于年輕高風險的病人(<60歲)只會引起血清淀粉酶的升高，不會引起胰腺炎；然而Finkelmeier等[6]研究表明：對于>80歲的患者行ERCP術是安全和有效的，PEP的發病率與年輕人相比，老年患者明顯降低。③慢性胰腺炎病史：有過胰腺炎病史的患者比普通人有更高的PEP發病率。chen等[7]研究表明：有過胰腺炎病史的患者PEP的患病率是普通人的兩倍。④Oddi括約肌功能障礙(Sphincterof Oddi dysfunction，SOD)：發病機制可能為各種原因導致括約肌痙攣及水腫引起胰液引流不暢而導致的。Chen等[7]研究表明：有SOD的患者PEP發病率為9.74%，而對照組為3.11%，由此看來SOD 是導致PEP一個很重要的危險因素。⑤其它因素：乳頭旁憩室、膽總管不擴張及炎性狹窄、膽胰管解剖系統變異等因素也易引起PEP的發生。

2.2 操作相關性 ①多次插管：國外研究發現[8]：反復多次乳頭插管和導絲多次進入胰管是導致PEP重要的危險因素。反復多次的插管容易造成Oddi括約肌痙攣和乳頭水腫，導絲引導插管可能損傷乳頭部，導致胰液引流不暢及胰腺炎的發生。②內鏡下十二指腸括約肌切開(EST)：EST是否是導致PEP的危險因素，尚存在爭議；理論上EST能夠減少胰腺導管開口的張力，然而國內學者[9]認為：EST術后可引起乳頭及其附近組織的過度損傷，導致胰液引流不暢。Ding等[10]薈萃分析研究表明：患者行EST術后PEP發生率是未行EST患者的1.39倍。③操作時間：研究發現[11]，插管時間超過10分鐘可顯著增加發生PEP的危險，主要原因是在ERCP治療的過程中，長時間的操作可導致壺腹部周圍的水腫，引起胰液引流不暢，最終導致胰腺炎的發生。④其它：胰管顯影、操作者技術的熟練程度、加壓推注造影劑等均可增加PEP發生的風險。

3 PEP的防治措施

3.1 藥物預防 目前國內外臨床PEP預防用藥主要包括抗炎藥物、生長抑素及其類似物、蛋白酶抑制劑等藥物。

抗炎藥物主要包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、類固醇激素、抗氧化劑等相關藥物；然而臨床上廣泛應用還是NSAIDs，NSAIDs是有效的環氧酶和磷脂酶A2抑制劑，磷脂酶A2在急性胰腺炎的炎癥級聯反應中起著非常重要的作用，它主要通過介導各種炎癥介質(前列腺素、白三烯和血小板激活因子)來預防急性胰腺炎的發生與發展[12，13]。近年來有關NSAIDs的隨機對照試驗(RCT)研究表明NSAIDs是安全有效的；然而一項單中心RCT研究表明給予患者口服的雙氯芬酸對于PEP的發生無顯著改變[14]。因此歐洲胃腸內鏡學會推薦使用直腸給予NSAIDs來預防PEP[15]。Li等[16]的薈萃分析表明NSAIDs能明顯減少PEP的發生率，并且直腸給予NSAIDs比口服和靜脈給藥更有效，然而對減輕PEP的嚴重程度沒有明顯的統計學意義。Puig等[17]對9篇RCT共2133例患者進行了薈萃分析表明ERCP術前或術后直腸給予吲哚美辛或雙氯芬酸都能降低胰腺炎的發生率，并且對高危和低危胰腺炎患者都有效。Sajid等[18]對13篇RCT共3378例患者薈萃分析表明NSAIDs能明顯降低PEP的發生率。Sun等[12]對7篇RCT共1846例患者薈萃分析表明直腸給予NSAIDs能顯著降低PEP的發生率和嚴重性，也會降低ERCP術后2小時的血清淀粉酶水平。

生長抑素及其類似物奧曲肽能夠直接減少消化酶的合成和分泌，并且通過降低胰腺腺泡細胞攝取氨基酸來抑制胰腺的外分泌，還能通過誘導胰腺腺泡細胞凋亡來減輕炎癥反應[19]，但是臨床上用來預防PEP尚有爭議。Katsinelos等[20]的隨機對照雙盲實驗研究表明雙氯芬酸合用生長抑素能夠降低PEP的發生率，但還需更多的大規模的研究來進一步證實。Bai等[21]的多中心RCT研究表明生長抑素對預防PEP是安全有效的，并且還能降低ERCP術后患者的血清淀粉酶。然而Wang等[22]的RCT研究表明長期大劑量(0.5 mg/h 共24小時)生長抑素持續灌注都能降低術前和術后ERCP患者的高淀粉酶血癥的發生率，但對PEP的發生率沒有明顯的統計學意義。Concepcion-Martin等[23]的RCT研究也表明靜脈內給予大劑量的生長抑素隨后短時間持續輸注生長抑素不會降低PEP的發生率。總之，對于生長抑素及其類似物奧曲肽對于PEP的預防仍存在爭議，仍需進一步研究。

蛋白酶抑制劑主要包括加貝酯、萘莫司他、烏司他丁等藥物，胰腺腺泡細胞的胰蛋白酶原激活為胰蛋白酶是PEP發病的重要機制，蛋白酶抑制劑能抑制胰蛋白酶原轉化為胰蛋白酶和阻止隨后的炎癥級聯反應，因此蛋白酶抑制劑理論上能夠用來預防PEP[24]。Park等[25]的RCT研究表明萘莫司他(20 mg或50 mg)用于預防PEP是安全有效的，然而在高危患者中大劑量的萘莫司他(50 mg)對于預防PEP是沒有明顯的統計學意義；Yu 等[24]對7篇RCT共2956例患者薈萃分析表明萘莫司他對于預防PEP是有效的，但是不能降低ERCP術后高淀粉酶血癥的發生率。Yoo等[26]的RCT研究表明加貝酯對于預防PEP是有效的，然而烏司他丁和鹽溶液對于預防PEP差異沒有統計學意義；烏司他丁對于預防PEP的研究還需更多的研究加以證實。

3.2 機械預防內窺鏡操作技術和工具的使用 對于PEP的發生起著非常重要的作用，導絲輔助插管和植入胰管支架是目前在高危患者中廣泛研究的兩種技術。①導絲輔助插管主要是指在造影、十二指腸乳頭括約肌切開、取石、置入支架等操作時使用各種導絲輔助插管的一種技術。理論上相比傳統插管方法，導絲輔助插管能夠提高插管的成功率，減少乳頭部的損傷，降低PEP的發生率；然而臨床上導絲輔助插管技術對于降低PEP發生率尚存在爭議。Mariani等[27]的RCT研究表明導絲輔助插管相比傳統插管方法在高危和低危患者中對于PEP的發生率是相似的。然而Tse[28]等的薈萃分析研究表明相比傳統插管方法，導絲輔助插管技術提高了插管成功率，降低了PEP的發生率，最適合作為一線插管技術。②置入胰管支架：術中置入臨時支架可以有效避免術后十二指腸乳頭水腫、Oddi括約肌痙攣導致的胰液引流障礙，可以有效預防PEP。在最近幾十年已有大量證據表明置入胰管支架可以有效降低PEP的發生率，特別對于高危患者而言。Mazaki等[29]對14篇RCT共1541例患者進行了薈萃分析表明相比非置管的患者而言，置入胰管支架能明顯降低(輕、中、重型)PEP的發生率。③其它：有經驗的ERCP操作者能夠減少PEP的發生率[3]，因此適當的訓練、經驗以及技術對于減少PEP的發生是非常重要的。鼻膽管引流能促進膽汁胰液的順利排放，減少因造影劑或膽汁回流入胰管而形成的胰腺炎。Yang等[30]的RCT研究表明內鏡下鼻膽管引流(ENBD)能顯著降低術后高淀粉酶血癥的發生，并縮短了內鏡下括約肌切開取石術患者的住院時間，但并未顯著降低PEP的發生率。

4 總結與展望

PEP的發生主要由于患者自身因素和操作過程中相關因素引起，要減少PEP的發生最重要是要從藥物預防和機械預防入手。對于藥物預防，大量有關NSAIDs的RCT及薈萃分析表明NSAIDs能夠明顯降低PEP的發生率，因NSAIDs有效、低價、安全、分布廣等特點，有利于在臨床上進行大量推廣，但仍需要大量多中心的RCT及薈萃分析研究來進一步證實其療效。對于機械預防，術中使用導絲輔助進行高選擇性膽道插管，對困難插管的患者選擇適當的插管方式以及對高危患者預防性使用胰管支架或鼻膽管引流是預防PEP的有效方法。

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The development in prevention of post-ERCP pancreatitis

LI Wen-tao1，2，YANG Chong2，YANG Hong-ji1，2△

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1672-6170(2017)02-0140-04

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