熱休克蛋白70與2型糖尿病及其并發癥相關性研究進展

易宣孜,劉奕歡,付林堯,熊清,金醒昉(昆明醫科大學附屬延安醫院，昆明650000)

熱休克蛋白70與2型糖尿病及其并發癥相關性研究進展

易宣孜,劉奕歡,付林堯,熊清,金醒昉*
(昆明醫科大學附屬延安醫院，昆明650000)

熱休克蛋白70(HSP70)參與免疫反應，具有抗細胞凋亡、抗氧化功能，而且可以提高細胞的應激耐受性，保護細胞在應激狀態時免遭損害。2型糖尿病(T2DM)發病機制主要包括胰島β細胞進行性功能衰竭和胰島素抵抗，與HSP70的濃度密切相關。T2DM患者血清HSP70升高，細胞內外的HSP70含量及HSP70的基因多態性均與T2DM密切相關。多種內在及外界因素，如性別、種族、PM2.5、不對稱二甲基精氨酸、瘦素等均可通過HSP70影響T2DM的發生發展。研究表明，HSP70與糖尿病并發癥如腎臟病變、眼病變、神經病變、心血管病變的發生、發展也密切相關。

2型糖尿??；糖尿病并發癥；熱休克蛋白70

近年糖尿病的發病率逐年上升，成為繼心血管和惡性腫瘤之后的第三大非傳染病，嚴重影響人類健康和生活質量。熱休克蛋白70(HSP70)參與免疫反應，具有抗細胞凋亡、抗氧化功能，而且可以提高細胞的應激耐受性，保護細胞在應激狀態時免遭損害。研究表明，HSP70與糖尿病及其并發癥的發生、發展密切相關。本文就HSP70與糖尿病及其并發癥相關研究進展作一綜述。

1 HSP70的生物學特征與功能

熱休克蛋白(HSP)是一類在進化上高度保守的細胞應激蛋白，在炎癥、感染、缺血、缺氧等應激狀態下可誘導表達。HSP70是HSP家族中最具特征性和研究最多的一種，在人體生理與病理狀態下均發揮著重要作用。當細胞或機體應激時，HSP70表達量增加，具有抵抗各種刺激的能力，保護機體在應激時免遭更為嚴重的損傷，使細胞從應激刺激中盡快恢復。HSP70具有強大的分子伴侶、抗應激、調節細胞凋亡、抗氧化、參與機體免疫等生物學功能。

2 HSP70與糖尿病發生發展的關系

2型糖尿病(T2DM)發病機制主要包括胰島β細胞進行性功能衰竭和胰島素抵抗，與HSP70的濃度密切相關。高血糖狀態時，胰腺會維持HSP70的表達水平，以保護易損傷的β細胞免受外分泌胰腺的損傷及應激相關的胰島素分泌過多。HSP的產生可以減輕氧化應激抑制炎癥通路，同時加強骨骼肌代謝，改善組織對胰島素的敏感性。Henstridge等[1]發現，HSP72在骨骼肌中可阻斷c-Jun氨基末端激酶信號，從而增加細胞的氧化代謝，提高全身能量消耗，防止脂肪在肌肉細胞積累；提高骨骼肌細胞的線粒體數目和氧化代謝作用，防止肥胖引起的胰島素抵抗。Simar等[2]的試驗表明，代謝性疾病改變了胰島素信號轉導，使肌肉、肝臟及其他組織器官的胰島素受體底物的絲氨酸磷酸化增多，從而改善肥胖和T2DM患者的胰島素信號轉導。

T2DM患者血清HSP70升高[3, 4],HSP70可作為慢性糖尿病的生物標記物[5]；同時血清HSP70的濃度與T2DM病程長短、進展程度及血糖濃度均具有相關性。Nakhjavani等[6, 7]選取患病5年以上的T2DM、6個月內發病且未做治療的T2DM、健康人，對照3組人群的HSP70，發現在病程大于5年的患者中，血清HSP70濃度與空腹血糖呈負相關。他們還對73例T2DM患者血清HSP70進行分析，發現患有T2DM超過5年的患者HSP70血清濃度大于初發患者，血清HSP70濃度與T2DM病程呈正相關。

細胞內外的HSP70含量與T2DM密切相關。HSP70有雙重功能，細胞內HSP70(iHSP70)發揮重要的抗炎作用，iHSP70的減少與骨骼肌的胰島素抵抗有關；細胞外HSP70(eHSP70)激活細胞外的促炎通道可致局部和全身炎癥反應，eHSP70的增加與炎癥及氧化應激反應有關[8]。Rodrigues-Krause等[9]發現，T2DM患者體脂含量會影響iHSP70及eHSP70的濃度，T2DM患者iHSP70含量較正常人下降，非肥胖型與肥胖型相比下降幅度較小，eHSP70在肥胖型患者中明顯升高，低iHSP70表達與肥胖和前炎性狀態有關。Krause等[10]發現，HSP70與胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙及死亡相關，eHSP70的升高可致T2DM患者胰島炎癥和功能障礙。

多種內在及外界因素均可通過HSP70影響T2DM的發生發展，如性別、種族、PM2.5、不對稱二甲基精氨酸、瘦素等。Nakhjavani等[11]發現，長期患T2DM的女性患者血清HSP70濃度高于男性，采取降糖治療后的男性患者血清HSP70濃度較女性明顯下降。陳麗軍等[4]調查了我國回漢兩族T2DM人群血清HSP70的表達水平，發現我國回族人群血清HSP70表達水平高于漢族，回族人群T2DM的發病率明顯高于漢族，這種HSP70表達水平差異考慮與民族遺傳因素有關。Goettems-Fiorin等[12]的試驗中發現，高脂飲食的小鼠在暴露于PM2.5環境后更易增重并出現葡萄糖不耐受，血糖及血脂也會升高?？紤]由于暴露于PM2.5環境，小鼠胰腺細胞內HSP70表達降低，eHSP70、iHSP70比例發生變化，使得高脂飲食小鼠代謝紊亂加劇。Nakhjavani等[7]發現，女性T2DM患者瘦素與HSP70水平之間呈正相關，HSP70和瘦素高水平代表較重的慢性炎癥狀態，T2DM與HSP抗體也相關。上述結果表明，HSP70的高表達可能與T2DM發生、發展有密切聯系。

現階段HSP70基因多態性的研究較多，很多研究都表明其與某些疾病的易感性有關。HSP70-2, HSP70-HOM與T2DM的發病機制有密切聯系。Dhamodharan等[13]發現，T2DM患者HSP70-2(1538A/G)位點G等位基因與HSP70-HOM(2437C/T)位點T等位基因的出現頻率明顯高于健康對照。Buraczynska等[14]發現，HSP70-1(-190A/C)和HSP70-1(110A/C)位點的CC基因型在糖尿病腎病患者中出現更為頻繁，HSP70-2(1267A/G)位點的GG基因型及G等位基因與糖尿病腎病密切相關，而具備這些基因型的患者會更易進入腎衰終末期，糖尿病腎病發病風險與HSP70-1、HSP70-2的基因多態性有顯著聯系。

3 HSP70與T2DM并發癥的關系

3.1 腎臟病變 HSP的主要作用是對抗糖尿病或其他疾病導致的氧化應激損傷，所以在糖尿病腎病患者血清中HSP明顯升高。HSP也可能參與了糖尿病腎病的腎小球硬化和腎小管纖維化的發生。Morteza等[15]發現，糖尿病并發蛋白尿的患者比糖尿病未并發蛋白尿的對照組血清HSP70更高，認為HSP70對蛋白尿的預測有很高的價值。Jheng等[16]檢測早期糖尿病腎病小鼠的腎臟HSP70含量，發現HSP70升高，考慮HSP70的變化可導致慢性腎小管損傷、炎癥和功能障礙，使腎小管間質纖維化并發生炎癥反應。

3.2 眼病變 HSP70在糖尿病性白內障發生、發展中起重要作用。Zhou等[18]發現，HSP70在糖尿病性白內障患者的晶狀體上皮細胞中全部陽性表達，正常對照組則全為陰性，晶狀體能表達HSP，以維持晶狀體的穩定和透明，考慮HSP70可能通過調節晶狀體上皮細胞的生長，在糖尿病性白內障的發生、發展中起重要作用。Sayed等[19]發現，T2DM視網膜病變患者血清HSP70含量明顯高于沒有視網膜病變的T2DM患者，但在視網膜病變的不同階段HSP70差異無統計學意義。

3.3 神經病變 HSP70具有改善炎癥、氧化應激和葡萄糖敏感性作用。Ma等[20]發現小分子藥物KU-32可以通過促進HSP70的表達來改善外周感覺神經的生物功能和神經功能。Chen等[21]發現，糖尿病大鼠運動組HSP7-2在脊髓和外周神經表達比糖尿病非運動組多，考慮進行性運動訓練能增加脊髓和外周神經的HSP7-2表達，從而降低糖尿病相關的神經性疼痛，包括熱痛覺過敏和機械異常性疼痛。

3.4 心血管病變 Li等[22]發現硫化氫可下調蛋白激酶Cα(PKCα)及HSP70在心肌的過表達，抑制PKCα及HSP70過表達介導的心肌重構和心肌纖維化的信號轉導，從而改善糖尿病心肌病的心肌損傷。韓雪等[23]發現，糖尿病模型組心肌HSP70蛋白含量明顯升高，褪黑素組心肌HSP70 蛋白含量明顯降低，應用了褪黑素的糖尿病大鼠相比正常糖尿病對照組，心肌細胞結構更清晰整齊，低劑量組較高劑量組明顯，故褪黑素可通過下調HSP70在心肌的表達改善心肌功能。

綜上所述，HSP70與T2DM及其并發癥密切相關，在T2DM及其并發癥的發生、發展、預后等方面均發揮重要作用。本文從基礎細胞、動物試驗、臨床研究等方面闡述了HSP70在T2DM及其并發癥的發生發展中起到的重要作用。HSP70為T2DM的病因、檢查、診治等方面提供了新的思路，且具有廣闊的臨床應用前景，但目前相關臨床研究較少，特別是T2DM并發癥的研究多集中于細胞及動物試驗階段?；蚨鄳B性等分子方向研究也仍處于起步階段，仍需進一步的研究和探索。

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國家自然科學基金資助項目(81460209)。

金醒昉(E-mail：jinxf177@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.13.036

R977.1

A

1002-266X(2017)13-0107-03

2016-12-05)