多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗的針刺治療

袁小慧 陳心思 鄧詩婷 許斌焱 李 娟 馬紅霞 夏 陽

(1 廣州醫科大學，廣州，511436； 2 廣州醫科大學附屬第一醫院，廣州，510120)

綜述

多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗的針刺治療

袁小慧1陳心思1鄧詩婷1許斌焱1李 娟2馬紅霞2夏 陽2

(1 廣州醫科大學，廣州，511436； 2 廣州醫科大學附屬第一醫院，廣州，510120)

大部分多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)患者都患有胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR),而胰島素抵抗又與糖尿病，高血脂癥等疾病的發生有著密切的聯系，治療PCOS患者的胰島素抵抗對患者的預后以及生命質量有著很大幫助。隨著臨床和基礎研究的不斷深入，針刺治療PCOS的效果日益凸顯，但由于疾病的復雜性，針刺治療PCOS合并IR的效果以及機制仍在探索中。因此，現總結了近年來針刺治療PCOS合并胰島素抵抗的研究進展，以為臨床治療PCOS合并IR提供更加安全有效的治療方法。

多囊卵巢綜合征，胰島素抵抗，針刺治療

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)為影響女性生殖健康常見的內分泌疾病，不孕、月經不調、多毛、肥胖、痤瘡等是其典型的臨床表現。盡管目前PCOS的發病機制仍不清楚，但已有的研究表明胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)IR是PCOS的主要代謝表型，臨床上50%～70%的PCOS患者都伴有IR[1]，且IR可能是導致PCOS其他各方面臨床癥狀的主要病理因素之一。針刺為治療PCOS的有效手段。但針刺對PCOS合并IR的療效仍在探索中。因此，總結針刺治療PCOS合并IR的進展，將為進一步探索PCOS的發病機制以及針刺療法對該病的推廣應用具有重要的意義。

1 多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的發病機制

IR是指當機體內生理水平的胰島素促進器官、組織和細胞吸收利用葡萄糖的效能下降時，為維持相對正常的血糖水平，機體代償性地增加胰島素的水平，而形成的代償性高胰島素血癥。目前，對其機制的研究正在進行中，尚無定論。胰島素基因、胰島素受體(Insulin Receptor，INSR)基因、可溶性糖基化終產物受體(Soluble Receptor for Advanced Glycation End Products，sRAGE)基因、抗苗勒管素(Anti-Mullerian Hormone，AMH)基因、色素上皮脫離(Pigment Epithelial Detachment，PED)基因、鈣蛋白酶-10(Calcium Protease-10，CAPN10)基因、旁羰化酶-1基因、肥胖和肥胖相關的風險基因等相關基因的突變，均可能導致胰島素上游或下游水平產物的異常，都會影響胰島素的正常代謝[2]。通過采用酶聯免疫吸附試驗測定PCOS合并IR組、PCOS非IR組以及正常對照組的血清C反應蛋白(C-reactive Protein，CRP)、sRAGE和血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)水平及卵泡液sRAGE和VEGF水平，發現sRAGE，VEGF與PCOS患者卵巢的儲備能力有關，兩者可相互作用，進而影響卵子的質量[3]。關于AMH與IR的關系，相關學者通過制作PCOS大鼠模型，用酶聯免疫吸附試驗、放射性免疫法、化學發光法檢測血清學相關指標如空腹血糖值、血胰島素、黃體生成素(Luteinizing Hormone，LH)、卵泡刺激素(Follicle-stimulating Hormone，FSH)、雌二醇、孕酮、睪酮，并通過卵巢組織免疫組織化學分析、單卵泡AMH與IR表達強度比較、卵巢局部AMH與IR表達強度比較，結果表明PCOS卵巢局部的AMH的高表達與IR的發生具有相關性[4]。運用甲基化特異性PCR技術檢測PCOS合并IR組和PCOS非IR組患者子宮內膜INSR基因的DNA甲基化狀態比較分析，得出PCOS患者存在子宮內膜INSR基因的部分甲基化改變，但目前還未能證實其與IR有關[5]。除此之外，實驗證明PCOS的IR機制與PED基因產物的過度表達有著密切的聯系，其通過抑制細胞凋亡而發揮作用，但PED基因產物的表達水平在PCOS IR患者中，瘦型和肥胖型無明顯區別[6]。

2 PCOS合并IR的治療

2.1 西醫治療 針對PCOS合并IR，目前西醫治療多為對癥治療，包括飲食治療以控制體重，減輕高胰島素血癥；再者，通過胰島素增敏藥來改善IR的癥狀，其主要治療藥物為雙胍類、噻唑烷二酮類(Thiazolidine-diketones，TZDs)等；其次，利用激素糾正高雄激素血癥，如媽富隆、達英-35、螺內酯、氟他胺、酮康唑以及菲那雄胺等；而對有生育要求的患者則還可采用促排卵治療，其常用藥物有克羅米芬(Clomiphene，CC)、促性腺激素(Gonadotrophin，Gn)以及來曲唑等；至于對藥物治療無效的患者，多采用手術治療如腹腔鏡下卵巢打孔術、卵巢電凝術以及經腹雙側卵巢楔形切除術等。但西醫療法存在著一定的缺陷，譬如雙胍類對月經的改善以及對抗子宮內膜的增生作用不理想，甚至還有一定的不良反應，如引起胃腸道反應、腎功能衰竭等；另外，激素療法停藥后復發率高；TZDs可增加心血管系統的負擔；克羅米芬可使卵巢增大、腹部不適，乳房觸痛，發生情緒反應等；而Gn會導致卵巢過度刺激綜合征(Ovary Hyperstimulation Syndrome，OHSS)和多胎妊娠；此外，體外受精—胚胎移植的治療會導致OHSS高危[7]。

2.2 中醫治療 依據中醫學理論，腎藏精，精血同源，腎虧精乏、沖任失調則會造成血海不足以至于出現月經稀少、甚至閉經；肝主疏泄，能夠調暢氣機，通利氣血水，婦女排卵以及月經來潮與其密切相關，而臨床上PCOS合并IR患者多為腎虧肝郁血瘀痰濕型，故中醫治療多為補腎調肝活血通經為主，如使用具有促排卵作用的仙茅、巴戟天、菟絲子、淫羊藿、白芍及甘草等六味中藥以補腎調肝[8]。有學者認為PCOS合并IR以腎虧為本，故補腎調經湯(淫羊藿、補骨脂、龜甲、枸杞子、香附、炒王不留行、路路通、蒼術、丹參、川貝母、生山楂、陳皮、鬼箭羽、甘草)通過補腎活血調經起到較好的促排卵的療效[9]；其次，黃連素能夠增加胰島素生物活性，進而起到降血糖的作用[10]；另外，穴位埋線聯合燥濕化痰中藥的方法可降低肥胖型PCOS患者體重，調節內分泌，改善月經，以達到治療目的[11]。中醫治療的不良反應小，調經促排卵效果好，能提高一定的妊娠率，改善內分泌功能[7]。但其療效沒有西醫治療顯著，改善癥狀優勢也較西醫弱。

2.3 中西醫聯合治療 中西醫聯合治療效果顯著，如二甲雙胍片聯合益腎活血促排卵湯能有效改善患者月經異常，痤瘡等癥狀，還可降低胰島素水平等[12]；此外，達英-35+二甲雙胍聯合補腎活血調周法治療PCOS合并IR也具有一定的療效[13]。總體上來說，中西醫聯合治療能夠改善PCOS合并IR患者的月經狀況，基礎體溫，以及中醫癥候，效果優于單純西醫或中醫治療，但也同樣存在西藥固有的不良反應發生率高的不足。

2.4 針刺治療PCOS合并IR的療效觀察 針刺是中國傳統醫學治療疾病的一種重要的療法，通過運用捻轉與提插等針刺手法來對人體特定部位進行刺激，從而達到治療疾病的目的。針刺已逐漸運用于生殖內分泌領域，并且越來越受到國內外的關注。目前治療PCOS合并IR患者的針刺方案主要有單純針刺、針藥結合(結合中藥或者西藥)，針刺手法主要有傳統針灸、穴位埋線以及電針。

2.4.1 單純針刺 單純針刺對改善胰島素抵抗確有療效，郭乃君對PCOS合并IR患者進行針刺治療，將38例患者隨機均分為觀察組和對照組，觀察組用針刺方案，對照組采用安慰療法，結果顯示觀察組無論是組內比較還是與組間比較，其穩態模型胰島素抵抗指數(Homeostasis Model Assessment，HOMA-IR)均明顯降低(P<0.05)，患者體重指數、腰圍、腰臀比、睪酮、三酰甘油顯著降低[14]。單純針刺的療效同樣被證實比西藥更佳，蔡賢兵等[15]通過實驗發現電針組和穴位埋線組對PCOS患者的體重指數，LH，LH/FSH，t值的療效均比口服二甲雙胍好，且三者均能改善IR的情況，但差異無統計學意義[15]。也有研究表明單純針刺對胰島素改善的效果比用西藥好，任麗娜[16]對31項針刺治療PCOS的隨機對照試驗進行Meta分析和定性分析，Meta分析顯示在對PCOS患者總體療效方面，單純針刺和針刺結合補腎中藥均優于西藥療法。還有研究比較了穴位埋線和傳統針灸的療效，發現兩者差異無統計學意義[17]。

2.4.2 針刺結合口服藥物 實驗證實了針藥結合治療PCOS合并IR的療效優于單純服用中藥或西藥[18-21]，另外，針藥結合也優于單純針刺，特別是在降低體重指數、睪酮、空腹胰島素、IR方面，針藥結合具有顯著療效[20]。至于電針結合中藥的治療，其總體療效勝于單純服用補腎化痰湯，低頻和高頻電針在改善IR方面并無明顯差異，但是在改善體重指數、腰臀比方面存在差異，這表明可通過實驗進一步確定電針治療頻率，使療效最大化[22]。

2.4.3 針刺結合藥灸 施茵等[23]用針刺加隔藥灸的療法治療肥胖型PCOS，結果患者胰島素敏感指數升高，即對IR有改善作用。

2.5 針刺治療PCOS合并胰島素抵抗的機制

2.5.1 調節受體后信號分子 針刺可以通過改善胰島素信號轉導通路中重要分子的表達使IR得到改善，其中的重要分子涉及到受體后水平的胰島素受體底物(Insulin Receptor Substrate-1，IRS-1),磷酸肌醇3-激酶85(Phosphoinositol 3-kinase 85，PI-3K85),葡萄糖轉運體4(Glucose Transporter 4，GLUT4)和細胞外信號調節蛋白激酶1(Extracellular-signal Regulated Kinase，ERK-1)。彭艷等[24]通過構建子代雌性大鼠高雄激素血癥和IR模型，對針刺模型組給予針刺治療。結果表明，針刺PCOS模型組大鼠后，骨骼肌和卵巢中IRS-1,IRS-2,PI-3K85,和GLUT4表達增高，而ERK,CYP17表達減少[24]，這一結果可以增強外周組織對葡萄糖的攝取和利用，使血糖降低，即提高了組織器官對胰島素的敏感性，使血中胰島素含量恢復正常。針刺可以調節下丘腦IRS-1/PI3K通路，對血糖的調節具有良性作用，只不過與一般PCOS患者針刺穴位不同，這也表明選取恰當的穴位進行針刺，對PCOS引起的血糖紊亂也具有良好的調節作用，可以改善PCOS的臨床癥狀[25]。

2.5.2 調節脂質代謝 腹型肥胖的PCOS患者脂肪細胞TG儲存能力下降，導致脂質異位沉積，脂肪細胞因子分泌紊亂，是導致IR的重要原因[26]，針刺可以使肥胖型PCOS患者體重下降，三酰甘油和膽固醇降低，胰島素敏感性增強[27]。

2.5.3 降低腫瘤壞死因子 有相關研究通過針刺IR大鼠后，腫瘤壞死因子水平明顯下降，而且IR也得到了改善，說明針刺可能是通過減少腫瘤壞死因子α的分泌來改善IR[28]，雖然針刺能減少腫瘤壞死因子α的分泌，但腫瘤壞死因子的減少是否從真正意義上逆轉IR，還需做進一步的研究。

2.5.4 調節瘦素 研究表明，瘦素參與了肥胖、糖代謝紊亂以及IR的發生[29-30]，陳嘯峰[31]利用電針治療PCOS單純性肥胖患者，發現血清瘦素與胰島素之間呈正相關，瘦素降低，IR減輕。

2.5.5 調節抵抗素和脂聯素 Pangaribuan等[32]通過研究血清脂聯素和抵抗素與肥胖型PCOS婦女的關系，發現肥胖型PCOS的血清脂聯素降低，抵抗素升高，進一步分析證明了血清脂聯素的變化與PCOS合并IR呈負相關。孫志等[33]對2型糖尿病模型大鼠進行針刺治療，發現其抵抗素基因表達降低，而脂聯素基因表達增高，IR得到改善。提示針刺通過調節脂聯素和抵抗素的表達改善PCOS合并IR。

2.5.6 調節β-內啡肽(β-endorphin,β-EP) 已有研究表明，低頻電針可以調節中樞和外周的β-EP的產生和分泌，使胰島素產生增多，增強胰島素的敏感性，降低血糖，從而改善IR[34-35]。

2.5.7 抑制交感神經過度興奮 PCOS患者肌肉交感神經活動(Muscle Sympathetic Nerve Activity,MSNA)增加[37]，交感神經的過度興奮可能會導致IR的加重[36-37]，低頻電針可以減弱肥胖型PCOS患者的MSNA，進而改善IR[36]。

3 討論

PCOS的患者大部分都有IR，但也有一部分患者沒有出現IR，PCOS合并IR大多是由于基因缺陷導致，屬于多基因疾病。隨著國內外研究的深入，證明了針刺療法對PCOS合并R具有較好的治療作用[38-39]。目前，針刺治療PCOS合并IR的療效已經通過臨床試驗的驗證，人們對PCOS發病機制的研究也達到了分子水平，但由于缺乏系統化的認識，人們對PCOS合并IR的發病機制仍然沒有完全弄清楚。而通過對針刺治療PCOS合并IR療效機制的研究，可以為PCOS合并IR的發病機制提供科學依據。與此同時，PCOS發病機制也成為了針刺治療PCOS合并IR療效機制的切入點。已有的文獻證實針刺比較西藥等治療方法對改善PCOS合并IR療效更佳，且沒有因服用藥物而引起的不良反應，但目前仍缺少高質量的循證醫學證據。并且不同的針刺方案不僅存在針刺手法、是否合并用藥、用藥種類的不同，還存在取穴、療程、治療對象類型的不同。因此，未來的研究可基于此，通過開展大樣本隨機對照研究，為針刺治療PCOS合并IR提供更可靠的循證醫學依據。

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Advancesinacupuncturetreatmentofpolycysticovarysyndromecomplicatedwithinsulinresistance

Yuan Xiaohui1,Cheng Xinsi1,Deng Shiting1,Xu Binyan1,Li Jia2,Ma Hongxia2,Xia Yu2

(1GuangzhouMedicalCollege,Guangzhou511436,China; 2TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510120,China)

Most polycystic ovary syndrome (polycystic ovary syndrome,PCOS) patients suffer from Insulin resistance,which is closely related to the occurrence of diabetes and hyperlipidemia,so treatment against Insulin resistance in the prognosis of patients with PCOS and the quality of life is of great help.With the deepening of clinical and basic research,the effect of acupuncture in the treatment of PCOS is remarkable,but because of the complexity of the disease,the effect of acupuncture combined with IR as well as its mechanism still needs exploration.As a result,this paper summarizes the recent advances in the research of acupuncture against PCOS combined with insulin resistance to provide more safe and effective clinical treatment in PCOS with IR.

Polycystic ovary syndrome; Insulin resistance; Acupuncture

廣州市醫藥衛生科技項目(20152A011018)

袁小慧(1995.10—)，女，本科，廣州醫科大學2014級第一臨床學院臨床專業，E-mail:2443261693@qq.com

夏陽(1968.03—)，女，本科，主治醫師，中西醫結合婦科，廣州醫科大學附屬第一醫院中醫科，E-mail：18925063371@189.cn

R245

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.060

(2016-11-25收稿 責任編輯：楊覺雄)