中醫藥調控腫瘤干細胞的研究現狀

熊思會 萬 莎 譚 溧 盧小路 石夢瑩 劉 麗 徐海波

(成都中醫藥大學藥學院,中藥資源系統研究與開發利用省部共建國家重點實驗室培育基地,成都,611137)

中醫藥調控腫瘤干細胞的研究現狀

熊思會 萬 莎 譚 溧 盧小路 石夢瑩 劉 麗 徐海波

(成都中醫藥大學藥學院,中藥資源系統研究與開發利用省部共建國家重點實驗室培育基地,成都,611137)

腫瘤干細胞是導致腫瘤復發、轉移、多藥耐藥的主要原因,靶向于腫瘤干細胞是治療腫瘤的一種新途徑。目前,腫瘤干細胞的靶向治療尚處于探索階段,還沒有成熟的可以用于調控腫瘤干細胞功能的方法。中醫藥是我國腫瘤治療的重要手段之一,具有一定的療效,而實驗研究也表明中醫藥對腫瘤干細胞存在一定的影響。因此,本文將對中醫藥調控不同腫瘤干細胞的研究現狀作一綜述。

中醫藥;調控;腫瘤干細胞

惡性腫瘤是當今世界嚴重威脅人類健康的重大疾病之一。目前對于腫瘤的治療手段主要有手術治療、放療、化療、靶向治療、中醫藥治療等,盡管臨床治療手段有所提高和可用藥物有所增加,但是腫瘤的復發、轉移以及多藥耐藥性仍然是其難以治愈的主要原因。中醫藥是我國腫瘤治療的重要手段之一,具有多靶點調控、整體調節、不良反應少的特點。自腫瘤干細胞理論提出以來,腫瘤干細胞便成為當下腫瘤治療研究的熱點,且已在多種實體瘤中分離并得到。

1 腫瘤干細胞概念

腫瘤的起源最早追溯于一百多年前,有病理學家發現腫瘤組織與胚胎組織在增殖分化方面有相似之處,提出腫瘤可能起源于組織干細胞[1]。1977年,Hamburge等[2]通過對來自肺癌、卵巢癌、神經母細胞瘤的腫瘤細胞進行體外培養,發現只有極少數的腫瘤細胞能夠形成克隆,首次提出了腫瘤干細胞假說,該假說認為腫瘤細胞中只有小部分腫瘤干細胞具有無限增殖和形成腫瘤的能力。1997年,Bonnet和Dick[3]在人急性髓性白血病(Human Acute Myeloid Leukemia,AML)中成功分離出表型為CD34+和CD38-細胞并將其移植于NOD/SCID小鼠體內,重新形成急性髓性白血病。從而首次證實了腫瘤干細胞的存在。2001年Reya等[4]第一次明確提出了腫瘤干細胞概念,認為腫瘤干細胞是腫瘤組織中的一小部分具有自我更新、多向分化潛能可以形成新腫瘤的細胞,而其余的大多數細胞經過短暫的分化,最終死亡。2006年美國癌癥研究協會(American Association for Cancer Research,AACR)將腫瘤干細胞定義為:腫瘤干細胞是腫瘤組織中具有自我更新能力并能產生腫瘤異質性的細胞[5]。目前,較為一致的認識是腫瘤干細胞是存在于腫瘤組織中的一小部分具有干細胞性質的細胞亞群。該類細胞具有自我更新、無限增殖和多向分化潛能,是腫瘤發生、發展、復發與轉移的根源[6]。

2 中醫藥調控腫瘤干細胞的研究現狀

中醫藥是中華民族傳統文化與智慧的結晶,具有整體性、多組分、多靶點、減毒增效等特點。近年來,中醫藥對于腫瘤干細胞的作用已經成為腫瘤治療的研究熱點。而實踐也證明中醫藥對于腫瘤的治療具有一定的療效作用[7]。從中醫藥的角度出發,結合分子生物學、基因蛋白組學、藥理學等相關學科的發展,靶向腫瘤干細胞[8]。這對于腫瘤的臨床治療具有十分重要的意義。

2.1 膠質瘤干細胞 膠質瘤放射治療失敗的主要原因是膠質瘤干細胞對輻射的抵抗。近年來有研究發現[9],白藜蘆醇可以激活膠質瘤干細胞的自噬活性,增加其輻射敏感性,抑制增殖,促進凋亡。也有學者提出膠質瘤干細胞保持干性需要Nanog,而白藜蘆醇可以通過激活P53基因來抑制Nanog的表達,從而誘導膠質瘤干細胞分化[10]。Kim等[11]通過實驗研究發現大黃素能顯著抑制GSCs的干性信號包括Notch-1,β-聯蛋白途徑和STAT3,從而有效的阻斷GSCs的自我更新。除此之外,大黃素還能抑制EGFR的表達,誘導凋亡,抑制侵襲以及增加輻射敏感性。劉靜等[12]發現中藥紫草中的紫草素能夠明顯抑制GSCs的干性維持,而其中的機制可能與PI3K/Akt信號通路有關。劉建民等[13]研究了活血化瘀方對膠質瘤干細胞侵襲相關基因表達的影響,研究證實了桃紅四物湯,血府逐瘀湯,抵當湯均有控制GSCs侵襲性擴散。其中學府逐瘀湯能促進TIMP1的表達,抑制VEGFR及CXCR4的表達,說明活血化瘀藥有抗腫瘤的作用,但在治療腦腫瘤的過程中,需要慎重選擇。

2.2 白血病干細胞 白血病干細胞是白血病產生耐藥性的主要因素之一也是在化療和放療后白血病復發的根源。近年來研究發現當歸多糖作用于CD34+CD38-LSCs后,衰老相關蛋白p16,Rb的表達水平增高,細胞周期調控蛋白CDK4,Cyclin E表達水平降低,說明當歸多糖對白血病干細胞的抑制作用是通過誘導其衰老實現的[14]。劉奎等[15]研究發現由黃芪、白花蛇舌草等15味中藥組成的復方可干預白血病干細胞的生長狀態,這可能是通過抑制核轉錄因子κB活性實現的。也有研究[16]表明此復方可能是通過下調FIt3和N-ras基因的表達,使信號轉導途徑失控,抑制AML細胞的惡性增殖來實現的。李慧等[17]體外研究發現二氫丹參酮I和丹參酮I可誘導NB4白血病干細胞凋亡,而隱丹參酮與丹參酮IIA則不能誘導LSCs凋亡,這說明了丹參酮類化合物誘導LSCs凋亡能力與其結構有關。

2.3 胃癌干細胞 中醫認為,痰是人體氣血津液代謝失常的一種病理產物,具有“易聚性”“易行性”等特點。顏兵等[18]認為胃癌干細胞在本質上和中醫“痰”有著較大的聯系。從不同的角度,既可以視其為中醫”有形之痰“,也可視其為”無形之痰“。胃癌干細胞的易復發與轉移也表現出其”易聚性“和”易行性“。顏兵[19]等還發現消痰散結湯能劑量依賴性減弱腫瘤血管的生成而抑制胃癌干細胞的增殖,這可能是通過下調Notch-1和Hes1基因而實現的。也有學者研究健脾養胃方對CD44+胃癌干細胞耐藥性的影響。研究表明,健脾養胃方可下調多藥耐藥相關蛋白MDR1、MRP1、ABCG2 mRNA基因的表達,且呈濃度依賴性[20]。還有劉云霞[21]等研究的益氣補腎方能夠通過下調胃癌CSC表面標志物CD24、CD44、EpCAM的表達,誘導胃癌CSC良性分化,降低瘤體內CSC比例,從而發揮抗胃癌細胞增殖與轉移的作用。

2.4 肺癌干細胞 中醫理論認為腫瘤的發生、發展是由于機體的正氣虧虛、陰陽失衡、毒邪凝聚所導致。王爽等[22]研究具有益氣養精,解毒散結之功的肺巖寧方對肺癌干細胞Wnt信號通路的影響,研究表明中藥肺巖寧方聯合化療具有一定的誘導肺癌干細胞凋亡的作用。肖樺等[23]研究西黃丸可經由抑制β-catenin的表達,阻止肺癌干細胞Wnt信號通路激活,從而抑制肺癌干細胞增殖為肺癌細胞。也有學者研究了三氧化二砷可以抑制肺癌干細胞的增殖,降低其集落形成能力,其機制可能是通過降低Gli1和其下游基因例如N-myc、GAS1的表達,從而抑制肺癌干細胞[24]。冷超等[25]研究發現中藥黃酮類化合物白楊素可以通過下調CK2α的表達來抑制Notch1信號傳導,進而抑制腫瘤干細胞球的形成。

2.5 肝癌干細胞 肝癌是全世界病死率最高的癌癥之一[26],CD133、CD90等是體外鑒定和分離肝癌干細胞的主要標志分子。胡海霞等[27]通過體外實驗研究了由白花蛇舌草、夏枯草、山慈姑、苦參等配伍組成的中藥復方解毒消癥飲。研究發現,解毒消癥飲體外可呈劑量依賴性的抑制肝癌細胞的增殖及抑制肝癌干細胞標記分子CD90和CD133的基因及蛋白水平的表達。也就是說該復方可能通過減少肝癌干細胞的比例從而達到抑制肝癌干細胞自我更新和多向分化的潛能。腫瘤的惡性程度不僅決定于增殖能力,也與其侵襲轉移能力密切相關。王涌等[28]經MTT、Western blot、RT-PCR檢測法研究了苦參堿對肝癌干細胞增殖及侵襲轉移能力的影響,結果表明一定濃度的苦參堿可明顯抑制肝癌干細胞的體外增殖,并抑制其侵襲轉移能力。也有研究發現中草藥鴉膽子的含水提取物能夠抑制肝癌細胞的增長和促進肝癌干細胞的凋亡[29]。另有研究也表明樺木酸對人肝癌HepG2腫瘤干細胞增殖具有明顯的抑制作用,其機制可能是通過影響腫瘤干細胞周期及誘導腫瘤干細胞凋亡而發揮作用[30]。

2.6 結直腸癌干細胞 結直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤之一。據統計,在西方國家其發病率和死亡率在惡性腫瘤中均第3位[31],在我國隨著人們生活方式和飲食習慣的改變,結直腸癌的發病率也顯著增加。中藥半枝蓮具有清熱解毒、活血祛瘀、消腫止痛、抗癌等功效,研究表明[32],半枝蓮可以抑制結腸癌干細胞自我更新,其機制在于抑制Hedgehog信號通路的活性,具體表現在下調結腸癌干細胞標記物基因CD133和Lgr5 mRNA水平,降低結腸癌干細胞中Hedgehog信號通路基因Ptch1和Gli mRNA轉錄。也有研究發現白花蛇舌草乙醇提取物對大腸腫瘤干細胞的增殖具有一定的抑制作用,能顯著劑量依賴性的降低Lgr5、β-catenin c-Myc、PCNA和survivin的mRNA水平[33]。楊君等[34]通過實驗研究發現白藜蘆醇能劑量依賴性地抑制結直腸癌干細胞的增殖,這與阻滯細胞于G0/G1期,并誘導細胞凋亡有關。此外,白藜蘆醇還可以增強結直腸癌干細胞中MICA/B的表達,增強其免疫原性。

2.7 腎癌干細胞 腎癌又稱為腎細胞癌,是成人泌尿系統中常見的惡性腫瘤。中醫認為,腎癌病位在腎,與脾胃、肝相關。腎元虧虛是發生腎癌的主要原因,肝臟腎三臟功能失調是重要病機[35]。臨床治療上常根據患者所處情況及階段運用溫脾補腎法、滋腎柔肝法、軟堅散結法、抗癌解毒法等。黃建峰等[36]人研究了益氣解毒方對ACHN腎癌干細胞增殖及凋亡的影響。益氣解毒方是以莪術、龍葵、白芍、白術為藥物基礎的組方,具有補氣養血、益氣健脾、清熱解毒、活血化瘀、消腫散結之功。該研究通過“益氣解毒方”制備的藥物血清體外干預ACHN腎癌干細胞的生長,證實了“益氣解毒方”能夠降低ACHN腎癌干細胞的增殖率、提高凋亡率、上調P53蛋白的表達。馮敏等[37]通過實驗研究發現中藥丹參中的隱丹參酮能夠抑制腎癌干細胞生長,促進腎癌干細胞凋亡,并呈濃度依賴性。其可能是通過抑制腎癌干細胞Ki67和Bcl-2表達,促進p-Caspase-3表達來發揮抑制增殖促進凋亡的效應。

2.8 卵巢癌干細胞 卵巢癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一,大部分患者發現卵巢癌時已屬晚期,而只有小部分的卵巢癌患者在早期被診斷出來。張青研究了中藥胡椒有效成分——5,7-二甲氧基黃銅(DMF)具有濃度依賴性抑制卵巢癌干細胞高侵襲、高轉移的能力。其機制可能與下調腫瘤干細胞信號分子Snail蛋白表達相關[38]。王文靜等[39]實驗研究發現熊果酸聯合順鉑使用時,可以抑制卵巢癌干細胞荷瘤裸鼠的腫瘤生長,且能明顯提高腫瘤細胞對順鉑的敏感性,逆轉卵巢癌干細胞的耐藥性。這可能是通過下調耐藥基因ABCG2,促進腫瘤細胞凋亡,增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性而實現的。劉慧萍[40]等提出中醫在臨床上治療卵巢癌以扶正固本、祛毒攻邪為主,提高機體的免疫功能。隨著對卵巢癌干細胞生物學行為的深入研究,用免疫方法靶向卵巢癌干細胞可能成為一種重要手段。

2.9 乳腺癌干細胞 乳腺癌是常見的癌癥之一,付鈺潔[41]等通過體內外實驗研究發現白黎蘆醇通過誘導乳腺癌干細胞自噬,抑制wnt/β-catenin信號通路減少β-catenin和cyclinD1的表達來抑制乳腺癌干細胞的增殖。也有學者研究發現中藥苦參中的氧化苦參堿可以特異性地、劑量依賴地在體外抑制MCF-7乳腺癌干細胞的增殖,降低其自我更新能力,并能下調與腫瘤干細胞生物學行為密切相關的Wnt通路的活性[42]。Mukherjee[43]等研究了姜黃素對于乳腺癌干細胞遷移性的影響。E-cadherin E-鈣黏附素具有發揮細胞黏附功能,β-catenin的激活會阻礙E-cadherin的表達。而乳腺癌干細胞正是通過激活β-catenin從而抑制了E-cadherin的表達,進而來增強其遷移能力。研究發現,姜黃素是通過阻礙β-catenin/slug途徑的活化從而恢復E-cadherin的表達,進而影響乳腺癌干細胞的遷移能力。金宇等[44]通過實驗研究,發現扶正消瘤方能夠誘導人乳腺癌MCF-7干細胞凋亡。

2.10 前列腺癌干細胞 前列腺癌是中老年男性常見的惡性腫瘤之一,中藥復方在治療腫瘤方面具有整體調理、減毒增效等特點。據統計數據分析[45],治療前列腺癌的中藥復方用藥集中于補虛、清熱、活血化瘀類,其中黃芪、甘草、茯苓、白花蛇舌草、熟地黃是臨床治療前列腺癌有效中藥復方的主要藥物。近年來有學者研究了前列消癥湯對前列腺癌PC-3干細胞增殖及表面標記的影響。該研究結果顯示,前列消癥湯能抑制前列腺癌PC-3干細胞的遷移能力,并隨著濃度的增加,其抑制遷移能力也隨之增加。其次前列消癥湯還能抑制前列腺癌PC-3干細胞表面標記CD133和CD44的表達[46]。

3 討論

腫瘤的復發、轉移及多藥耐藥性是腫瘤治療失敗的主要原因,而腫瘤干細胞與此密切相關。因此,靶向腫瘤干細胞是提高腫瘤治療成功率的有效策略。中醫藥在腫瘤治療方面具有其獨特的優勢和特點,也取得了一定的進展。但目前對于腫瘤干細胞的研究仍處于探索階段，在腫瘤治療中還存在一些問題。中醫藥對腫瘤干細胞的物質基礎研究還不夠深入,抗腫瘤作用機制尚不清楚,也缺乏客觀規范的臨床療效評價標準。盡管如此,腫瘤干細胞理論和實踐已取得初步成功,為腫瘤的治療提供了新途徑。中醫藥對于腫瘤干細胞的調控具有很大的潛能,應該把握時機,爭取在這一新的領域取得重大突破。

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StudyProgressonRegulatingCancerStemCellswithTraditionalChineseMedicine

Xiong Sihui, Wan Sha, Tan Li, Lu Xiaolu, Shi Mengying, Liu Li, Xu Haibo

(StateKeyLaboratoryforResearchandDevelopmentofChineseMateriaMedica,ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu611137,China)

Cancer stem cells are the main cause for tumor recurrence, metastasis and multi-drug resistance.Targeting on cancer stem cells is a new way to treat cancer. However, target therapy of cancer stem cells is still in the bud now. Traditional Chinese medicine (TCM) is an important method in treating tumor in China, also proved to be effective. In the mean time, research showed that TCM has a certain effect on cancer stem cells. This paper is written to summarize the research in this field.

Traditional Chinese medicine; Regulation; Cancer stem cells

國家自然科學基金面上項目(81573813;81173598);四川省科技廳“中藥藥理四川省青年基金科技創新研究團隊”(2014TD0007)

熊思會(1992.12—)，女,碩士,主要研究方向:中藥抗腫瘤藥理,E-mail：x_s_h_1206@163.com

徐海波(1973.05—),男,博士,教授,研究方向:中藥抗腫瘤藥理,E-mail:xuhb@hotmail.com

R273

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.064

(2016-08-23收稿 責任編輯：王明)