白術芍藥散治療潰瘍性結腸炎研究進展

徐洋洋+蔡皓+段煜+裴科+范愷磊+劉曉+曹崗

[摘要]潰瘍性結腸炎是一種慢性非特異性的復雜性腸道疾病，目前臨床治療以口服西藥為主，包括氨基水楊酸、糖皮質激素和免疫抑制劑類，但因其療效不穩定、毒性大和依賴性強等問題的存在，不適合長期使用。白術芍藥散是臨床常用的中醫傳統方劑，具有補脾柔肝和祛濕止瀉的功效。現代研究表明，白術芍藥散在治療潰瘍性結腸炎方面表現出良好的療效。該文就白術芍藥散治療潰瘍性結腸炎的療效及作用機制的研究進展進行了綜述，并為今后的進一步研究提出了思路和方向。

[關鍵詞] 白術芍藥散； 潰瘍性結腸炎； 治療機制； 研究進展

[Abstract] Ulcerative colitis is a chronic， nonspecific and complex intestinal disease. The current clinical treatment guideline of this disease recommends a variety of options with oral western medicines， such as aminosalicylic acids， glucocorticosteroids， and immunosuppressors. However， due to their unstable therapeutic effects， high toxicities， and strong drug dependence， they are not suitable for long-term administration. Baizhu Shaoyao powder， a traditional Chinese medicinal prescription， is clinically and commonly used for tonifying spleen and softening liver as well as eliminating dampness and relieving diarrhea. Recent researches suggest that Baizhu Shaoyao powder has significant effect in the treatment of ulcerative colitis. This article reviewed the research progress on the curative effect and action mechanism of Baizhu Shaoyao powder in treating ulcerative colitis， and provided the ideas and directions for its further research in future.

[Key words] Baizhu Shaoyao powder； ulcerative colitis； therapeutic mechanism； research progress

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC），又稱慢性非特異性潰瘍性結腸炎，是一種發病機制尚未完全明確的慢性腸道炎癥。病變多局限在結腸黏膜和黏膜下層，常位于乙狀結腸和直腸，也可延伸至降結腸，甚至整個結腸。UC的臨床表現主要為腹瀉、腹痛、里急后重和黏液膿血便等，部分患者會出現腸外并發癥，如關節和肝膽管類疾病以及眼睛和皮膚損傷等^[1]。目前西醫治療UC的藥物多以氨基水楊酸類（5-aminosalicylic acid，5-ASA）、糖皮質激素類（glucocorticosteroids，GCS）和免疫抑制劑類為主，但因其療效不穩定、肝腎臟毒性大和藥物依賴性強等問題給患者帶來很大困擾^[2]。根據臨床表現特點，UC可歸屬于中醫理論中“腸澼”“泄瀉”和“痢疾”等范疇，脾胃虛弱、腎陽虛衰、濕熱內蘊和血瘀腸絡為其主要病因，外感六淫、飲食不節和情志失調均能損傷脾胃而誘發本病^[3]。作為中華民族的傳統寶庫，中藥在UC的治療中體現出了獨特的優勢，因其作用全面和不良反應少而展現出廣闊的應用前景，成為廣大學者挖掘研究的重點^[4]。

白術芍藥散又名痛瀉要方，最早出自《丹溪心法》卷二，是臨床常用的中醫傳統湯劑之一。該方由炒白術、炒白芍、炒陳皮和防風4味藥組成，具有補脾止瀉和柔肝止痛的功效。該方中醫用于肝旺脾虛、腸鳴腹痛和大便泄瀉等證，現代臨床常用于治療UC等腸道炎癥疾病，療效可靠^[5-6]。本文就近年來白術芍藥散治療UC的研究進展進行綜述。

1 潰瘍性結腸炎的發病機制

目前關于UC的發病機制，國內外學者已經有了初步的研究成果，目前普遍認為環境、遺傳、免疫和腸道菌群等因素在UC的發病和發展過程中發揮著重要的作用^[7]。

1.1 環境因素 有研究表明，在過去的50年中，UC的發病率呈現出顯著的增長趨勢，這種趨勢與人們的“現代化”和“工業化”生活方式有著驚人的一致性^[8]。而吸煙和闌尾切除術均可顯著降低UC的發病率和結腸黏膜的損傷程度，前者可能與煙堿導致的黏蛋白合成增加和促炎細胞因子產生減少有關^[9-10]，后者可能是由于手術造成的腸道微生物組的改變對UC有著預防效應^[11]。

1.2 遺傳因素 有證據表明，遺傳易感性對UC的產生和發展有很大影響，人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）二類基因被證明和UC密切相關，在某些人群當中，HLADR2等位基因的表達與UC呈正相關，HLADR4和HLADR6等位基因的表達與UC呈負相關，HLA-DRB10103等位基因表達的增加則易造成UC的嚴重惡化，需進行結腸切除手術^[12-14]。同時，白細胞介素1（IL-1）基因家族和多藥耐藥基因（MDR1）也被認為是潛在的UC關聯基因^[14-15]。

1.3 免疫因素 近年來涉及慢性腸道炎癥的免疫機制研究使作者對UC有了更加深刻的認識。由于結腸黏膜免疫應答的異常，誘導了黏膜上皮細胞凋亡的增加，從而導致上皮屏障功能遭到破壞，使得腸道中的抗原物質向黏膜固有層轉移，并刺激相關的淋巴組織細胞過度釋放一系列的促炎細胞因子，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α），白細胞介素6（IL-6）和白細胞介素33（IL-33）等^[16-18]，大量的促炎介質持續在腸道炎癥區域募集，通過細胞外基質金屬蛋白酶（MMPs）的降解作用最終導致了潰瘍的形成和組織的損傷^[19]。此外，在UC患者當中，T淋巴細胞在引發腸道損傷過程中也發揮著重要作用，體內外實驗證實，通過鈣釋放激活鈣通道（Ca²⁺release-activated Ca²⁺，CRAC）阻滯劑來抑制T細胞的功能，可以有效減輕炎癥反應^[20]。

1.4 腸道菌群因素 腸道菌群在UC的發病過程中也扮演著重要的角色，腸道菌群和人類宿主關系密切，可以保護腸道免受外源性病原體的入侵，并且提供養分和調節宿主免疫穩態^[21]。與健康人群相比，UC患者存在著顯著的腸道菌群失調現象，具體表現在乳酸桿菌和雙歧桿菌等優勢菌群數量較少，大腸桿菌和空腸彎曲菌等致病菌群數量明顯增多，大量繁殖的致病菌破壞了腸道黏膜屏障，激發了炎癥和潰瘍的產生^[22]。此外，致病菌誘導UC的可能的機制為：細菌細胞壁中的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、肽聚糖（peptidoglycan，PGN）和脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）等物質可以作為Toll樣受體（TLR）的配體^[23]，激活TLR-MyD88-NF-κB信號通路，促使NF-κB聚合體進入細胞核中，與特定基因啟動子中的κB核苷酸序列結合，從而啟動基因轉錄，誘導產生多種炎癥分子，最終導致UC的產生^[24]。

2 白術芍藥散的方解及藥理

白術芍藥散由炒白術、炒白芍、炒陳皮和防風4味藥組成。方中白術為菊科植物白術Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根莖，苦甘而溫，補脾燥濕以治土虛，為君藥。方中白芍為毛莨科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall.的干燥根，味酸性寒，柔肝緩急止痛，與白術相配，于土中瀉木，為臣藥。方中陳皮為蕓香科植物橘Citrus reticulata Blanco及其栽培變種的干燥成熟果皮，辛苦而溫，理氣燥濕，醒脾和胃，為佐藥。方中防風為傘形科植物防風Saposhnikovia divaricata（Turcz.）Schischk.的干燥根，具升散之性，合白芍以助疏散肝郁，伍白術以鼓舞脾之清陽，并可祛濕以助止瀉，又為脾經引經之藥，故兼具佐使之用。4藥相合，可以補脾勝濕而止瀉，柔肝理氣而止痛，使脾健肝柔，痛瀉自止^[25]。本課題組前期研究發現，白術芍藥散可顯著降低腹瀉型腸易激綜合征（D-IBS）小鼠的稀便率及血漿P物質（SP）和血管活性肽（VIP）的含量，糾正胃腸運動功能的紊亂^[26]。另外，由于該方君藥白術中的有效成分為內酯類，極性較小，在水中幾乎不溶，參照該方已有的黃酒提取專利^[27]，為了提高該方中主要有效成分的含量，本課題組前期通過多指標正交實驗優選了白術芍藥散的提取工藝，發現全方經70%乙醇提取后能夠顯著地增加白術內酯Ⅰ、芍藥苷、芍藥內酯苷、橙皮苷和升麻素等成分的提取率，且工藝結果可靠，為該方的進一步開發利用提供了重要依據^[28]。

白術以內酯類成分為主，細胞實驗表明，白術內酯Ⅰ和白術內酯Ⅲ可通過劑量依賴性地抑制LPS誘導的腹膜巨噬細胞中TNF-α的釋放和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的合成，發揮其抗炎作用，且白術內酯Ⅰ的作用更強^[29]。Bose等^[30]為了模擬白術在體內的消化分解過程，將白術水提液滴加在含有地衣芽孢桿菌的培養基中進行發酵處理，結果發現發酵產物對LPS誘導的腸道上皮細胞損傷具有相當強的保護作用。白芍以單萜和單萜苷類為主，如芍藥苷、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥苷和芍藥內酯苷等。白芍總苷提取物可通過抑制前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4（LTB4）和一氧化氮（NO）的生成以及細胞內鈣離子濃度的升高來發揮抗炎作用，還可通過抑制淋巴細胞的增殖，促進淋巴細胞凋亡，平衡輔助性T細胞（Th）和抑制性T細胞（Ts）的分化來抑制過度活化的免疫反應^[31]。陳皮主要含有黃酮類成分，橙皮苷、川陳皮素和橘皮素可以抑制LPS誘導的NO，TNF-α，IL-1β和IL-6的產生，且具有明顯的協同效應^[32]。防風主要含有色原酮和香豆素類，白芷靈是防風中含有的一種吡喃香豆素成分，研究發現其可以抑制LPS誘導的RAW 264.7巨噬細胞中NF-κB信號通路的激活，展現出潛在的抗炎活性^[33]。

3 白術芍藥散治療UC的機制研究

白術芍藥散作為經典復方，其對UC患者的治療是多角度和多靶點的。實驗研究表明，該藥通過多種機制發揮對UC的治療作用。

3.1 調節炎癥細胞因子的水平 細胞因子是由免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導多種細胞產生的低相對分子質量可溶性蛋白質組成的。作為細胞間的信號傳遞因子，細胞因子參與了免疫細胞的分化發育，是一類重要的炎癥介質。根據其在炎癥反應中發揮的作用不同，可分為兩大類，即促炎因子和抗炎因子。常見的促炎因子有TNF-α，IL-1，IL-2，IL-8和IL-17等；常見的抗炎因子有IL-4，IL-5，IL-10，IL-13和TGF-β等。腸道炎癥的產生和隨后引發的一系列免疫反應，都與炎癥細胞因子的分泌失調有著密不可分的關系^[34]。白術芍藥散可通過糾正促炎因子和抗炎因子的失調來糾正腸道異常的免疫反應，從而發揮其治療效果。

范恒等^[35]采用2，4-二硝基氯苯（DNCB）免疫加醋酸局部灌腸法建立了UC大鼠模型，觀察灌胃給予白術芍藥散水煎液對大鼠結腸黏膜勻漿液中IL-6，IL-8，IL-10和TNF-α的影響，結果表明，給藥15 d后，促炎因子（IL-6，IL-8，TNF-α）指標均顯著降低，抗炎因子（IL-10）指標顯著升高。進一步研究發現，白術芍藥散可通過降低結腸黏膜組織TNF-α mRNA的表達，抑制炎癥反應的進一步擴大^[36]。多位學者研究發現，白術芍藥散方中單味藥對UC模型大鼠也具有治療作用。白術水煎液能改善UC模型大鼠稀便和血便的狀況，顯著降低血清中IL-6和IL-17的表達，升高IL-10的表達，糾正免疫功能的紊亂^[37]。王佐等^[38]通過實驗研究發現，白芍提取物可通過下調IL-6，IL-17和IL-23的水平，上調TGF-β1和轉錄因子Foxp3的表達，抑制Th17細胞分化，降低炎癥反應和黏膜損傷。此外，有學者研究證明腹腔注射陳皮揮發油可顯著降低UC大鼠血清中TNF-α及結腸上皮CD4⁺和CD8⁺細胞的含量，且與給藥劑量呈正相關^[39]。

3.2 抑制NF-κB的結合活性 NF-κB是一類具有多向調節作用的核轉錄因子，能與多種基因的啟動子部位相結合，在機體的炎癥、免疫和凋亡調控等方面發揮廣泛和重要的作用。典型的NF-κB是以p50和p65組成的異源二聚體，也是其發揮活性的主要形式。在靜息狀態下，NF-κB與其抑制性因子（inhibitor of NF-κB，IκB）結合，以無活性的狀態存在于細胞漿內，當細胞受到外界刺激時，IκB和NF-κB分離，NF-κB被激活，進入細胞核并與靶基因上的啟動子位點結合，啟動基因轉錄，誘導產生相關的炎癥因子^[40]。NF-κB在UC患者中呈現過度激活的狀態，導致細胞因子過度持續的釋放，加劇了炎癥反應。

朱向東等^[41]采用2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）/乙醇溶液灌腸法誘導UC大鼠模型，采用白術芍藥散的70%乙醇提取液合并揮發油干預治療，治療21 d后，大鼠結腸黏膜損傷情況改善明顯，結腸黏膜NF-κB p65蛋白和基因表達顯著降低，說明白術芍藥散可能通過抑制NF-κB p65信號通路來發揮其在UC中的治療作用。芍藥內酯苷是白芍的主要成分之一，有學者研究表明，芍藥內酯苷可以通過上調Tollip（Toll interacting protein）的表達來抑制TLR4-MyD88-NF-κB p65信號通路的傳導，改善UC大鼠結腸的黏膜侵蝕、潰瘍和炎性細胞浸潤的狀況^[42]。

3.3 抗氧化應激 氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內高活性分子如活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和活性氮自由基（reactive nitrogen species，RNS）產生過多，氧化程度超出了機體對氧化物的清除，氧化系統和抗氧化系統失衡，最終導致組織損傷。近年來有文獻表明由氧化應激引起的氧化-抗氧化失衡在UC的發病過程中起著重要作用，UC患者抗氧化能力降低，大量的氧自由基會與脂質發生過氧化反應，產生丙二醛（MDA）等脂質過氧化物，造成蛋白質和DNA的損傷，加重腸道炎癥反應^[43]。

有研究表明，白術芍藥散能顯著降低UC大鼠結腸組織髓過氧化物酶（MPO）和丙二醛（MDA）的含量，顯著增加超氧化物歧化酶（SOD）的活性，證明該方能夠清除細胞中的氧自由基，提升機體的總抗氧化能力^[44]。橙皮苷是陳皮中的主要成分之一，灌胃給予橙皮苷能夠抑制UC大鼠結腸MPO的活性，上調結腸谷胱甘肽（GSH）水平，減少結腸潰瘍和充血面積，提示橙皮苷可能是白術芍藥散治療UC的活性成分之一^[45]。一氧化氮是組織細胞內源性一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨酸所生成，NO作為一種新型的炎癥介質，同時也是一種自由基，可與超氧陰離子自由基（O-·2）反應，生成一種氧化性更強的自由基-過氧亞硝酸陰離子（ONOO^-），ONOO^-很穩定，可以擴散到鄰近的腸黏膜細胞，造成嚴重的損傷^[46]。郭軍雄等^[47]采用兔結腸黏膜蛋白和乙酸誘發大鼠UC，灌胃白術芍藥散水提液4周后，腸黏膜NO含量和NOS活性均明顯下降，說明該方可通過抑制結腸組織NO的合成，減少脂質過氧化物的產生，減輕結腸黏膜的炎癥反應。

3.4 降低細胞黏附分子的水平 細胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM）是一類位于細胞膜表面的多功能跨膜糖蛋白，以受體-配體結合的形式發揮作用。CAM通過使細胞與細胞間或細胞與基質間發生黏附作用，參與細胞的識別、活化和信號傳導，是免疫反應和炎癥應答過程中重要的分子基礎，活動期UC患者結腸黏膜多種CAM的表達增加，是參與疾病發展的重要因素之一^[48]。研究發現，UC模型大鼠結腸組織中細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、吞噬細胞膜糖蛋白（CD44）和P-選擇素（CD62P）的表達顯著增加，白術芍藥散能顯著降低結腸組織ICAM-1，CD44和CD62P的表達，抑制炎性細胞的浸潤，減輕結腸組織的損傷^[49-50]。

3.5 激活胞外信號調節激酶的信號通路 胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族中的一員，可以應答炎癥介質和細菌產物等多種細胞外刺激，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及癌變等多種生物學反應^[51]。ERK1和ERK2在UC的發病過程中均有較高的表達，炎性組織與正常結腸黏膜組織相比差異顯著，表明ERK信號通路與UC的發生關系密切^[52]。朱向東等^[53]研究發現，UC模型大鼠結腸組織中ERK1和ERK2基因的表達量均高于空白組，灌胃白術芍藥散能進一步上調模型大鼠ERK1和ERK2基因的表達，并減輕結腸組織的潰瘍和粘連，提示白術芍藥散可能促進了ERK信號途徑對腸黏膜損傷的自我修復過程。曹燕飛^[54]通過實驗進一步發現，白術芍藥散可以通過提高絲裂原活化蛋白激酶激酶（MAP kinase kinase，MKK）亞型Mek1和Mek2的表達，激活ERK的信號通路，發揮對UC的治療作用。

3.6 調控細胞凋亡過程 細胞凋亡是細胞接受環境中生理或病理性信號刺激后發生的一種主動的和受多基因嚴格控制的細胞程序性死亡方式。在UC的發病過程中存在炎性細胞凋亡減慢和結腸上皮細胞凋亡加速2種病理性凋亡傾向，這2種凋亡的同時存在共同導致了結腸上皮屏障功能的破壞和機體免疫功能的紊亂，促使UC的發生和發展^[55]。白術芍藥散水提液通過下調促凋亡基因Bax和Fas的表達和上調抗凋亡基因Bcl-2的表達，降低UC大鼠結腸上皮細胞凋亡指數，從而逐漸修復結腸黏膜的屏障功能^[56]。

3.7 調節環氧合酶的表達 環氧合酶（cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸體內轉化為前列腺素（prostaglandin，PG）代謝過程中的關鍵限速酶，包括COX-1和COX-2 2種異構體，其中COX-2在UC的發生過程中發揮著重要的作用，是啟動炎癥反應的關鍵誘導酶，炎性因子和細菌感染等多種因素均能刺激COX-2的表達^[57]。方維麗等^[58]研究發現，UC患者結腸黏膜均出現COX-2的高表達，而正常黏膜表達較低。白術芍藥散中單味藥防風能顯著抑制大鼠腸黏膜COX-2的表達，減輕結腸損傷，阻止UC的進一步發展^[59]。而與之相反的是，有學者通過研究發現，使用選擇性COX-2抑制劑塞萊昔布（celecoxib）治療實驗性UC時，大鼠結腸組織損傷會進一步加重，推測其可能的原因是COX-2的下游產物PGE2可能是啟動機體抗炎機制的關鍵因子，對胃腸黏膜具有保護作用^[60]。基于以上2種相反的情況，防風調節COX-2的作用機制還有待進一步的研究驗證。

3.8 上調過氧化物酶體增殖物激活受體-γ的表達 過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）是一類由配體激活的核轉錄因子。國內外學者研究發現，PPAR-γ激活后可通過抑制NF-κB的表達而發揮其在UC中的抗炎作用^[61-62]。實驗研究表明，UC大鼠灌胃給予白術芍藥散的70%醇提液21 d后，結腸黏膜中PPAR-γ基因和蛋白的表達量較模型組顯著升高，且以高劑量組（44 g·kg^-1）效果最為明顯^[63]。時軍等^[64]為了探究白術芍藥散加減防風對實驗性UC模型結腸黏膜的影響，于造模后分別灌胃給予缺防風方、防風減半方和全方提取物，持續28 d，結果發現白術芍藥散全方組黏膜損傷基本恢復正常，且該組PPAR-γ基因和蛋白的表達量均顯著高于缺防風方和防風減半方，表明防風的用量對該方的療效影響很大，其原因可能與防風在該方中的引藥入經作用有關。

4 問題與展望

白術芍藥散的化學成分復雜，作用靶點多樣，如何高效精準地發現其藥效物質基礎，是闡明其作用機制的關鍵所在。傳統的藥效組分分離及活性成分篩選的研究方法不但復雜繁瑣，而且還不能反映中藥的整體作用。根據中藥血清藥物化學的觀點，只有吸收入血的成分才是中藥真正發揮功效的活性成分。王喜軍等^[65]采用中藥血清藥物化學的方法對六味地黃丸、茵陳蒿湯、茵陳四逆湯和枳術丸等多種經典方劑的血中移行成分進行分析并發現了這些方劑的潛在藥效物質基礎，取得了令人滿意的成果。白術芍藥散的血清藥物化學至今尚無人開展系統的研究，因此可以根據血清藥物化學的相關理論，借助質譜和核磁共振等現代高分辨率分析儀器，準確鑒定白術芍藥散口服吸收入血的原型成分和代謝產物，繼而將這些成分與同一研究對象的藥效學指標變化進行相關性分析，篩選出一類潛在的藥效活性物質，最后經過進一步的生物學驗證，確定全方的藥效物質基礎，闡明其作用機制，為UC的治療提供更加安全有效的方法。

腸道菌群的改變是導致UC發生和發展的重要因素，國內學者研究表明參苓白術散^[66]和益氣愈潰湯^[67]等多種中藥復方均可以通過糾正結腸菌群的失衡來發揮對UC的治療作用。本課題組前期研究發現，白術芍藥散水提液對雙歧桿菌具有體外促生長作用，且陳皮配伍之后作用顯著增強，提示該方具有潛在的腸道菌群調節作用^[68]，其作用機制有必要開展進一步的深入研究。腦腸互動是指中樞神經與胃腸道系統通過神經遞質、化學或者電信號相互影響和調節的生理及病理現象，腦腸互動功能的失調也是炎癥性腸病發生和發展的重要原因^[69]，心理、情緒和社會等一系列精神因素可通過腦-腸軸影響UC患者腸道炎癥的反應程度^[70]。中醫認為肝主疏泄而調暢氣機，人的精神情志與肝關系密切，白術芍藥散具有疏肝解郁和調理情志方面的功效，推測其對腦腸互動功能的調節作用可能是治療UC的機制之一。今后的研究應注重從腦腸互動的角度深入探究UC的發病機制及白術芍藥散的干預機制。

UC因其病程漫長、遷延不愈和反復發作等特點，被世界衛生組織列為當代難治疾病之一，嚴重危害著廣大人民的身體健康。臨床和實驗研究證明，白術芍藥散治療UC療效確切，毒副作用小，且具有多靶點作用的特點，有較大的應用潛力。白術芍藥散機制方面的研究雖然取得了一定的成果，但大多還停留在表面，缺乏各指標之間相關性的研究。在今后的研究當中，筆者希望借助先進的科學技術和研究手段，加深對白術芍藥散藥效物質基礎和作用機制的研究，為從該方中挖掘治療UC的新藥奠定堅實的基礎。

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[責任編輯 張寧寧]