奇士肽神經內分泌網絡與生殖功能調控

李江源

(解放軍總醫院內分泌科，北京 100853)

奇士肽神經內分泌網絡與生殖功能調控

李江源

(解放軍總醫院內分泌科，北京 100853)

十余年前奇士肽(Kisspeptin)的發現已成為人類生殖功能調控的新里程碑，更新了神經內分泌調控生殖功能的認識。奇士肽神經元聯動興奮性神經激肽B和抑制性強啡肽神經元形成KNDy網絡，從上游調控GnRH的脈沖分泌和下丘腦-垂體-性腺軸功能。KNDy神經元應答性激素的負反饋和正反饋信號、介導青春期啟動和在下丘腦神經內分泌網絡反映身體能量代謝狀態方面起關鍵性作用。

奇士肽； 神經內分泌網絡； 調控； 生殖功能

(JReprodMed2017，26(2)：99-105)

人類的生殖功能始于下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的脈沖式釋放引起的青春期發育，GnRH刺激垂體前葉促性腺激素(LH和FSH)的脈沖分泌，依次促進性腺的發育和配子(精子或卵子)生成，同時合成和分泌性激素(睪酮或雌激素和孕酮)。性激素一方面輔助配子生成，另一方面反饋調控GnRH/LH，FSH的分泌，以維持下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)功能的平衡和正常的生殖功能。早年的研究已發現下丘腦GnRH神經元既無雌激素受體(ERα)，也無雄激素受體(AR)，因而在GnRH神經元的上游必定還有介導性激素反饋調控的神經內分泌網絡。近10余年來奇士肽的發現及其生理功能的研究，增進了對HPG軸功能調控的了解。奇士肽是下丘腦KiSS1基因編碼的肽類激素，與下丘腦分泌的神經激肽B(NKB)和強啡肽(DYN)共同組成KNDy神經內分泌網絡，調控GnRH的脈沖式釋放。

一、奇士肽的發現

1999年，Lee等[1]在比較轉移性黑色素瘤細胞(C8161)和非轉移性黑色素瘤細胞(neo6/C8161)cDNA時，分離出一個新的基因，由于是在美國賓夕法尼亞Hershey城發現的，當地以kisses巧克力聞名于世，新基因被命名為KiSS1。KiSS1 mRNA只在非轉移黑色素瘤細胞表達，將KiSS1 cDNA轉染至轉移性C8161黑色素瘤細胞可以抑制腫瘤細胞的轉移。因而KiSS1當時被定義為轉移抑制基因，稱為“metastin”。KiSS1基因定位于常染色體1q32，含4個外顯子，編碼一個145個氨基酸(AA)的前體肽(prepro-kisspeptin)，前體肽中的54個AA多肽(KP-54)是奇士肽的功能部分，KP-54可進一步被裂解為KP-14，KP-13和KP-10，其C-端具有相同的Arg-Phe-NH2主體結構，并都有激活G蛋白偶聯受體54(GPR54)的功能[2]。GPR54是1999年首先在大鼠的腦組織克隆的一個孤兒受體，2年后發現在人大腦、垂體和胎盤有表達，并證明其配體是奇士肽，又稱為KiSS1R[3]。2003年de Roux等[4]報告一個近親婚配家系，8個子女中，4例男性和1例女性均為先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)，基因測序顯示GPR54第4和第5外顯子有大段缺失，首次揭示了KiSS1/KiSS1R有調控下丘腦GnRH分泌的功能。動物實驗進一步證明，GPR54基因敲除小鼠性腺發育不良，促性腺激素和性激素水平降低；而GPR54突變轉基因小鼠無青春期發育，促性腺激素和性激素水平低下[5]。

二、奇士肽神經內分泌網絡

在小鼠下丘腦弓狀核(ARC)，約92%的KiSS1神經元表達DYN，在第III腦室前腹側室周核(AVPV)的KiSS1神經元33%表達DYN。ERα基因敲除(KO)小鼠切除卵巢(OVX)后，ARC區的DYN mRNA表達增多，皮下植入E2則表達下降約80%。ARC的KiSS1神經元約20%表達DYN受體(KOR)mRNA，受體表達水平低可能與探針的設計有關，E2抑制KOR的表達。在OVX小鼠ARC，約90%的KiSS1神經元表達NKB mRNA，96%表達NKB受體(NK3R)，而在AVPV區NKB mRNA的表達只有10%，E2抑制二者的表達。OVX.DYNKO小鼠和OVX.KORKO小鼠的血清LH水平分別只有野生型小鼠水平的37%和53%。此外，OVX小鼠給予KOR或NK3R激動劑顯著抑制血清LH水平[6]。Burke等[7]發現大鼠ARC內KNDy神經元的軸突形成軸突叢，并進入正中隆突(ME)，軸突中含有奇士肽、NKB和DYN三種肽。以上實驗結果證明下丘腦GnRH神經元上游存在一個應答性激素反饋作用的KNDy神經內分泌網絡。大鼠的奇士肽神經元主要分布于ARC和AVPV，少數分布在視前區(POA)。大鼠AVPV區的奇士肽神經元有性別二態性，雌鼠神經元數量多，雄鼠少。新生雄鼠去勢后AVPV區的奇士肽神經元的數量增多，因而性別二態性的原因是新生兒期暴露于雄激素，這一現象稱為雄性個體的去女性化，去女性化現象反映兩性奇士肽對性激素反饋調控的反應不同，ARC沒有性別二態性[7]。

人尸檢下丘腦標本免疫組化研究發現，奇士肽神經元主要位于漏斗核(相當于大鼠的弓狀核)，在第III腦室腹側形成室周細胞團(大細胞室周核)，軸突形成室周叢，它們的數量女性多于男性，存在性別二態性。奇士肽神經元與GnRH神經元形成軸突-細胞團、軸突-樹突和軸突-軸突之間的連接。雙免疫標記染色發現奇士肽神經元77%合成NKB，56%的奇士肽纖維NKB免疫反應陽性[8]。絕經后婦女漏斗核的奇士肽和NKB細胞體增大，奇士肽細胞數量、纖維密度以及與GnRH神經元的連接增多。反映了雌激素對奇士肽的負反饋調控作用，一旦外周雌激素缺失，奇士肽神經元的反應增強，促性腺激素水平增高[9]。

三、奇士肽對GnRH分泌的調控

OVX小鼠ARC中的KiSS1表達增強，E2替代治療后恢復正常狀態；而AVPV相反，OVX使KiSS1表達減少，E2替代治療后增加。ERαKO雌性小鼠在OVX和E2替代治療后，ARC和AVPV都沒有KiSS1 mRNA表達；而敲除ERβ，E2對KiSS1的表達效應不受影響。雙標記原位雜交研究發現，ARC和AVPV都表達ERα。奇士肽拮抗劑注入ARC可終止大鼠的GnRH脈沖分泌，而注入POA核則沒有這種作用[10]。將抗奇士肽抗體注入雌性大鼠的AVPV，可以阻滯排卵前LH分泌大波的發生，對LH脈沖頻率和幅度沒有顯著影響；而注入ARC，則抑制LH脈沖分泌的幅度，而對LH分泌大波沒有影響；提示ARC的KiSS1神經元是E2負反饋調控GnRH釋放的中樞；而AVPV則是正反饋調控中樞[11]。雄性小鼠去勢和睪酮替代治療后，ARC和AVPV的KiSS1 mRNA表達模式與雌性小鼠完全相同，而不被芳香化酶轉化的二氫睪酮對KiSS1 mRNA表達的效能則顯著低于睪酮，說明雄性個體睪酮的反饋調控作用主要是通過芳香化酶轉化為E2實現的[12]。

母羊OVX后1 d，LH脈沖數增加2倍，平均LH濃度增加3倍；30 d后脈沖數增加至4倍，平均LH濃度增加9倍。動情間期OVX母羊靜脈注射人KP-10，劑量≥6 nmol/h可升高血漿LH和FSH水平；在繁殖季節給母羊靜脈注射鼠KP-10，12.4 nmol/h連續輸注30～48 h可使80%的母羊出現排卵前的LH分泌大波和排卵[13]。母羊下丘腦的免疫組化研究發現，奇士肽神經元大多數分布于ARC，少數位于POA，與黃體期和卵泡期比較，排卵前ARC和POA的奇士肽神經元數量均顯著增多。說明母羊平時的E2負反饋調控中樞在ARC，排卵前LH分泌大波的正反饋調控中樞在ARC和POA[14]。OVX母羊ARC的GnRH神經元突觸囊泡蛋白陽性末梢與奇士肽細胞胞體有連接，在ARC植入KiSS1R拮抗劑P271后1～2 h，LH脈沖分泌被抑制，脈沖間期延長，脈沖幅度降低；植入NK3R拮抗劑SB222200，LH脈沖間期延長，脈沖幅度降低；而植入NKB后，LH脈沖間期縮短，脈沖幅度無變化[15]。

有規律月經的婦女在月經后4～6 d服用NK3R拮抗劑(AZD4901)40 mg/d，5 d后加用E2皮貼200 μg/d，血清LH水平被抑制；停用E2皮貼48 h，LH水平回升；如果在應用E2皮貼48 h后靜脈輸注KP-10，劑量4 μg/kg/h，連續7 h，血清LH水平在靜脈輸注期間持續升高。提示人類與其它哺乳動物一樣，存在奇士肽神經內分泌網絡，NKB參與了E2對GnRH的負反饋調控[16]。健康成年婦女接受8 h皮下連續輸注KP-54，在8 h輸注期間每10 min采血一次，分析LH、FSH和E2水平。KP-54的輸注劑量分別為0.1、0.3和1.0 nmol/kg/h，8 h輸注總劑量分別為0.85、2.55和8.5 nmol/kg。隨著KP-54劑量的增加，LH脈沖數亦相應增加，但沒有統計學意義，原因可能與例數太少(n=4)有關；LH脈沖幅度沒有顯著的組間差異。回歸分析發現，基線E2水平每升高100 pmol/L，平均LH分泌的相關系數在0.1 nmol/kg/h組為-1.75，0.3組為+0.83，而1.0組為+1.0，說明基線E2水平越高，LH對KP-54的反應水平亦越高，反映了E2的正反饋作用[17]。

5例健康成年男子分別參與8次試驗：(1)8 h-LH脈沖分析，每10 min采血一次；(2)(1)+LH脈沖分析前口服納曲酮(NAL)50 mg；(3)(1)+連續輸注KP-54 0.1 nmol/kg/h；(4)(1)+連續輸注NKB 2.56 nmol/kg/h；(5)(1)+(2)+(4)；(6)(2)+(3)；(7)(3)+(4)；(8)(2)+(3)+(4)，每次試驗至少間隔7 d。結果顯示，輸注KP-54各組[(3)、(6)、(7)和(8)]的LH脈沖數和(或)幅度顯著升高，(2)組LH脈沖數增加，幅度無明顯變化，(4)組LH脈沖數和幅度都無明顯變化；近似無序分析(ApEn)顯示，輸注KP-54各組有序脈沖增多，而(2)組和(4)組無序脈沖增多；提示GnRH脈沖分泌的調控是一個復雜的過程，是KNDy神經元中各組分協調作用的結果[18]。

現在的證據表明，GnRH神經元的上游存在一個以奇士肽神經元為核心的神經內分泌網絡KNDy，其功能是調控GnRH的脈沖分泌[19]。

四、奇士肽與青春期發育

正常雌性大鼠性成熟年齡為(34.8±0.35)d。給25 d齡雌性大鼠側腦室內置管，次日開始向管內滴注KP-10，每12 h輸入1 nmol/10 μL，不間斷連續輸注6 d，雌鼠陰道張開(青春期性成熟標志)，子宮和卵巢重量增加3倍，血清LH水平升高10倍，E2水平升高2倍，證明奇士肽啟動了青春期發育[20]。奇士肽脈沖式分泌是奇士肽-NKB-DYN相互作用的結果，NKB的興奮作用和DYN的抑制作用形成“啟動-終止”的間歇性分泌模式，傳入GnRH神經元即啟動了GnRH的脈沖式釋放。通過分析ME的KP-54脈沖分泌發現，雌性恒河猴在青春期前KP-54的脈沖頻率緩慢，脈沖間期約為80 min，到了青春期，KP-54的脈沖頻率加快，脈沖間期約為50 min，這一規律與是否切除卵巢無關。說明KP-54的脈沖分泌不依賴于E2的調控，在KNDy的上游可能還有調控信號[21]。

人類嬰兒在1～3個月時有一個促性腺激素分泌小高峰，其程度低于青春期發育，稱為“小青春期”(minipuberty)。此后，進入一個長達數年的靜默期，直至青春期啟動。在靜默期起抑制作用比較重要的因子是γ-氨基丁酸(GABA)，青春期雌猴ME的奇士肽/GnRH濃度升高，GABA水平降低；在第III腦室底部間歇注入GABA受體拮抗劑bicuculline，可誘導青春期前雌猴完成青春期發育，出現月經和排卵。谷氨酸類似物(NMDA)間歇性激活谷氨酸受體與激活奇士肽釋放的效果相同，可引起去勢幼年雄猴發生性早熟[22]。神經肽Y(NPY)在去勢雄猴從出生到青春期的表達是由強變弱。但是，NPY對青春期啟動是否有“制動器”(brake)作用還有待進一步研究證明。現在的假設認為，青春期啟動的調控有兩個“開關”，一是在少年期“關掉”GnRH脈沖發生器，使下丘腦處于低促性腺激素狀態；二是在少年期發育結束時，重新“打開”GnRH脈沖發生器，啟動青春期發育過程。少年期身體發育的代謝和內分泌信號傳入大腦的“身體監測器”(somatometer)，然后通過與GnRH脈沖發生器相關的神經內分泌網絡啟動青春期發育，“身體監測器”在大腦的定位和功能網絡還有待闡明[22-23]。

在人類，已有例證證明KISS1/KISS1R獲得功能性突變可以引起性早熟，而喪失功能性突變可導致無青春期發育。2008年Teles等[24]報告一例中樞性性早熟女孩，出生時即有乳房發育，到7歲生長速度一直較快，骨齡達到11歲，GnRH興奮試驗LH反應峰值達到青春期水平，基因測序發現是KiSS1R基因發生了獲得功能性雜合子突變(Arg 386 Pro)[25]。Silveira等[26]報告一例1歲男孩發生中樞性性早熟，血清LH和睪酮水平顯著升高，基因分析為KiSS1基因Pro 74 Ser突變。家族成員中，患兒母親和外祖父亦帶有相同的基因突變，但是，沒有發生性早熟。韓國檢查143例中樞性性早熟女孩，KISS1基因測序發現9個單核苷酸多態性(SNPs)。與正常女孩比較，性早熟女孩出現頻率較高的SNPs包括55648184C/G [OR1.567(95%CI：1.091-2.252)]和55648186-/T[OR1.458(95%CI：1.015-2.095)][27]。但是，KISS1基因SNPs與中樞性性早熟是否有因果關系還需要進一步研究。另一方面，KISS1/KISS1R喪失功能性突變則可導致先天性HH，無青春期發育。Topaloglu等[28]報告一個土耳其庫爾德人大家庭，14個孩子中，4個女孩年齡12～30歲無青春期發育，為嗅覺正常的先天性HH，血清LH 0.2 U/L，過夜LH脈沖分析無LH脈沖出現，KISS1基因測序為 Asp 115 Lys 純合子突變，父母和另外4個女孩為雜合子突變，有正常青春期發育。KISS1R基因突變自2003年首次報告以來，已有20余例病例報告。突變形式包括缺失、移碼、點突變和復合性雜合子突變。臨床表現從完全性到部分性促性腺激素缺乏，即使是相同突變基因型的患者臨床表現也不盡相同。一個家系5例女性患者均為KISS1R 115堿基對純合子缺失，只有1例患者表現性發育不全，乳房小，有過一次月經來潮，100 μg GnRH興奮試驗血清LH水平從2.0 U/L上升至11.8 U/L，FSH從3.4 U/L上升至6.4 U/L[29]。但是，也有報告兩例男性患者KISS1R點突變Gua259Glu和Asp120Cys引起重度先天性HH，除了無青春期發育外，還有男子乳房發育、嗅覺缺失、唇裂、顎裂和牙齒發育不良[30]。

TAC3和TACR3基因分別編碼NKB及其受體NK3R，二者喪失功能性突變可誘發先天性HH。根據603例嗅覺正常先天性HH患者的篩查，TAC3突變的患病率為1%，TACR3為2.6%[31]。TAC3/TACR3喪失功能性突變的女性患者表現無乳房發育和月經來潮，幼稚型子宮和卵巢；男性患者小睪丸和小陰莖，無第二性征發育；血清性激素和LH水平低，FSH水平相對正常；GnRH興奮試驗LH無反應，FSH呈弱或正常反應；LH脈沖分析無脈沖分泌[31]。已有TAC3突變HH患者成年期發生自然逆轉的病例報告[32]。

五、奇士肽與能量代謝

攝食和能量代謝平衡是生物維持生命的必備條件，也是獲得身體發育和生殖功能的基礎。營養不良如饑餓、長期激烈運動、神經性厭食、糖尿病和病態性肥胖可導致青春期發育延遲或性腺功能減退。能量的主要儲存部位是脂肪，脂肪細胞分泌的瘦素(leptin，LEP)抑制食欲，減少進食，血清LEP水平反映了體脂量和能量代謝狀態。其他調控能量代謝的因子還有胰島素和胃促生長素(ghreline)，都有促進食欲的作用[33]。

圍青春期雌性恒河猴喂食高熱量食料后，身高、體重和體脂量以及血清LEP、LH和FSH水平都顯著高于對照組，月經初潮提早約4個月，證明攝入高熱量食物可使血清LEP水平增高和青春期啟動時間提前[34]。反之，營養不良會抑制HPG軸功能。成年雄猴在禁食48 h后，血漿LEP和葡萄糖水平降低，下丘腦Kiss1和Kiss1r mRNA表達顯著減少[35]。KISS1神經元只表達少量瘦素受體(LEPR)，提示接受LEP信號的中樞不是奇士肽神經元，而是另有所屬。下丘腦ARC表達阿片促黑激素皮質素原(preopiomelanocortin，POMC)，POMC的主要產物是alpha-黑素細胞刺激激素(a-MSH)，其受體MC3R和MC4R分布于下丘腦和其他腦區。POMC接受身體的代謝信號，包括LEP、胰島素和胃促生長素，調控HPG軸功能[36]。幼年大鼠腦室內注射MC3/4R激動劑MT-II，血清LH水平無明顯變化，而青春期大鼠在注射后LH水平在30 min內升高2～3倍；禁食48 h后LH水平下降，MT-II可使LH水平回升。長期攝入低熱量食料，大鼠的體重、子宮和卵巢重量以及血清LH水平都降低，陰道張開延遲，腦室內注射LEP可以逆轉營養不良的這種影響。免疫組織化學研究發現，青春期雌鼠ARC中的alpha-MSH纖維與奇士肽神經元有直接連接，腦室內注射MC3/4R拮抗劑SHU9119可抑制ARC內KISS1 mRNA表達。以上實驗提示LEP/LEPR的信號通道是alpha-MSH-KISS1-GnRH[37]。喪失功能性LEP基因突變小鼠(ob/ob)和LEPR基因突變小鼠(db/db)除了肥胖和糖尿病傾向外，還有性腺功能減退和其他方面的不良影響[38]。人類LEP基因喪失功能性突變至今已有20余例報告，男女兩性均有累及，患者兒童期即出現多食肥胖，血清LEP水平顯著降低(<2.0 ng/ml)，無青春期發育，臨床表現為非失嗅性先天性HH，家系分析為常染色體隱性遺傳。重組人瘦素(r-metHuLeptin)長期替代治療可以恢復正常體重、第二性征發育、促性腺激素和性激素水平升高至正常范圍以及月經來潮[39]。在16個肥胖兒童家系中，7個家系有LEPR基因突變[40]。

男性2型糖尿病患者血清游離睪酮(FT)、LH和FSH水平降低，LH和FSH對GnRH興奮試驗的反應正常，這種成年起病的HH與糖化血紅蛋白水平(血糖控制程度)和糖尿病病程無關，影像學檢查下丘腦-垂體沒有發現病變[41]。在398例2型糖尿病和1 451例非糖尿病肥胖男性患者(年齡>45歲)中，血清FT水平降低(<0.17 nmol/L)者糖尿病組為51%，非糖尿病組為31%，在年齡和BMI調整后前者為45%，后者為33%。血清FT水平降低的患病率非糖尿病組體重正常者(BMI<25 kg/m2)為26%，超重者(BMI 25～29.9 kg/m2)為29%，肥胖者(BMI≥30 kg/m2)為40%；而糖尿病組上述三種體重指數中FT水平降低者分別為44%、44%和50%(P<0.001)[42]。美國內分泌學會指南推薦2型糖尿病男性患者常規檢測血清睪酮水平，睪酮水平降低者建議給予睪酮替代治療[43]。男性糖尿病患者發生繼發性睪丸功能減退的原因未明，有人推測與胰島素抵抗、炎癥因子或雌激素水平增高有關。一項研究發現，體外培養的人GnRH細胞FNC-B4，在高濃度葡萄糖(22 mmol/L)或特高濃度葡萄糖(40 mmol/L)環境下，抑制KISS1R mRNA表達，特高濃度亦抑制KISS1 mRNA表達，這一現象與滲透壓無關。定量免疫組織化學研究出現相似的結果，提示高血糖對KISS1/GnRH神經網絡有抑制作用[44]。

前段已述及，無論是否罹患糖尿病，肥胖男子的血清睪酮水平都顯著降低，稱為肥胖相關性性腺功能減退。有人報告149例肥胖(BMI>30 kg/m2)男子，年齡18～66歲，以FT<225 pmol/L、LH<9.0 U/L和無其他垂體前葉激素水平異常為HH的診斷標準，結果總睪酮(TT)<11 nmol/L者占57.7%、生物可利用睪酮<5.2 nmol/L者占40.3%和FT<225 pmol/L者占35.6%。在FT<225 pmol/L的患者中，BMI 30～35 kg/m2為7.4%、BMI 35～40 kg/m2為21.0%、BMI 40～45 kg/m2為42.4%、BMI 45～50 kg/m2為58.3%和BMI>50 kg/m2為59.2%。說明肥胖相關HH隨肥胖程度的增高而增高，如果BMI>40 kg/m2，超過40%的肥胖男子罹患HH[45]。年齡14～20歲，青春期發育在Tanner 4期或以上的青少年男子，肥胖者(BMI≥95th百分位)與非肥胖者(BMI<85th百分位)比較，TT(nmol/L)為10.5 vs.21.4、FT(nmol/L)為0.22 vs.0.39、LH(U/L)為(2.9±1.6) vs.(3.5±1.5)、總E2和游離E2水平肥胖組亦顯著低于非肥胖組(P<0.01)，進一步證明肥胖可以導致睪酮水平降低，致病原因與雌激素無關[46]。但是，也有研究發現，重度肥胖男子的血清雌激素水平比非肥胖男子高2倍，認為是脂肪組織芳香化酶活性增強所致，芳香化酶抑制劑來曲唑治療可使血清睪酮水平恢復正常[47]。可能肥胖相關HH的致病原因不是單一因素。此外，肥胖男子的精液質量下降，包括精子形態、精子濃度和精子活動力，可能是由于促性腺激素水平降低和陰囊脂肪沉積引起的局部溫度升高所致[48]。

六、結語

奇士肽的發現及其調控GnRH脈沖分泌的作用的證據是生殖內分泌領域的一個里程碑性進展，更新了性激素對下丘腦反饋調控、青春期啟動以及能量代謝與生殖功能關系的認識。隨著奇士肽及其激動劑和拮抗劑研究的深入，包括青春期延遲、性早熟、誘導排卵、多囊卵巢綜合征、下丘腦性閉經和神經性厭食在內的一些疾病將會開辟新的療法，推動臨床診斷和治療的進步[49]。

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[編輯：羅宏志]

Kisspeptin neuroendocrine network and regulation of reproductive function

LIJiang-yuan

DepartmentofEndocrinology，GeneralHoapitalofPLA，Beijing100853

The discovery of kisspeptin became a new milestone in the regulation of human reproduction more than a decade ago，and it updated awareness of the neuroendocrine regulation of reproductive function.Kisspeptin neurons which synchronize with stimulatory signal from neurokinin B and inhibitory signal from dynorphin neurons to form the KNDy network have been identified to act upstream of GnRH neurons to control GnRH pulsatile secretion and the function of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis.KNDy neurons response to both negative and positive feedback signals of sex steroids and mediate the onset of puberty，which plays a pivotal role in connection between hypothalamic neuroendocrine network and energy metabolism of the body.

Kisspeptin； Nneuroendocrine network； Regulation； Reproductive function

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.001 ·專家論壇·

2016-11-13

李江源，男，廣東電白縣人，主任醫師，教授，內分泌學專業.