以“癲癇發作”起病的MELAS綜合征臨床特點分析

王艷麗，孔慶霞

·臨床診療提示·

以“癲癇發作”起病的MELAS綜合征臨床特點分析

王艷麗，孔慶霞*

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS)綜合征是一種異質性很強的遺傳代謝性疾病，其臨床表現復雜，“癲癇發作”是其常見的首發癥狀之一，發病早期常被誤診。本文介紹了7例以“癲癇發作”起病的MELAS綜合征患者的臨床資料并進行回顧性分析，發現肌肉活檢可見破碎紅纖維，均可檢測到線粒體DNA(mtDNA)A3243G突變，以期為以“癲癇發作”起病的MELAS綜合征患者的早期診斷提供借鑒。

MELAS綜合征；癲癇；肌肉活檢；mtDNA A3243G位點

王艷麗，孔慶霞.以“癲癇發作”起病的MELAS綜合征臨床特點分析[J].中國全科醫學，2017，20(12)：1511-1515.[www.chinagp.net]

WANG Y L,KONG Q X.Clinical characteristics of MELAS syndrome with the onset of epilepsy[J].Chinese General Practice，2017，20(12)：1511-1515.

線粒體腦肌病是由于線粒體結構或功能異常導致呼吸鏈乃至整個能量代謝過程紊亂的多系統受累性疾病，屬于線粒體細胞病[1]。線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS)綜合征是線粒體腦肌病最常見的類型，臨床表型及基因型均具有高度特異性，常被誤診。本文回顧性分析濟寧醫學院附屬醫院確診的MELAS綜合征患者的臨床資料，探討其臨床特點，并進行相關文獻復習，以提高臨床醫生對MELAS綜合征的認識。

1 病例簡介

收集2011—2016年濟寧醫學院附屬醫院住院確診的7例MELAS綜合征患者的臨床資料，進行回顧性分析。本研究經過本院倫理委員會審核通過，患者家屬簽署知情同意書。

患者1，男，7歲起病，2012年11月因發作性四肢抽搐入院，診斷為癲癇，給予左乙拉西坦治療后好轉，后反復癲癇發作，伴肢體無力，行基因檢測診斷為MELAS綜合征，給予左卡尼丁、輔酶Q10膠囊、維生素B1、維生素B12治療，后病情惡化，出現發熱、頭痛、惡心、嘔吐，于2015年死亡。既往有病毒性腦炎、心肌炎、敗血癥。身高125 cm，體質量23 kg。血尿便常規、凝血常規、電解質、肝腎功能、血脂、血糖、性腺六項、甲功三項、生長激素、腦脊液蛋白結果正常；心肌酶：肌酸激酶(CK)373.4 U/L↑、肌酸激酶同工酶(CK-MB) 15 U/L；血乳酸2.7 mmol/L↑；視頻腦電圖示α節律消失，被低波幅θ樣慢波代替，可見陣發中高波幅棘慢復合波(見圖1)；顱腦MR示顳葉、頂葉、枕葉、額葉可見異常信號(見圖2)，磁共振血管造影(MRA)未見異常；未行肌肉活檢；線粒體DNA(mtDNA)A3243G突變率22%，其母mtDNA A3243G突變率0%。

患者2，男，15歲起病，2012年10月因發作性四肢抽搐、意識不清1 d入院，伴雙眼失明，后雙眼漸能看清物體，診斷為癲癇，給予奧卡西平治療好轉，后時有四肢抽搐、意識不清發作，行基因檢測診斷為MELAS綜合征。2013年9月因頭痛1 d入院，為前額部及右顳部持續性疼痛，伴發熱、惡心、嘔吐、雙眼閃光、左下肢麻木。2015年3月因頭痛、視物模糊、雙眼閃光2 d入院，左額顳部頭痛，后視物不能，聽力進一步下降，出現煩躁不安、幻覺等精神癥狀，給予精氨酸、硫辛酸、甘露醇、丁苯酞治療后好轉。目前患者視物不能，聽力較前改善，有幻覺等精神癥狀，活動后易疲勞。查體：智力低下，精神癥狀嚴重，查體不配合。身高168 cm，體質量40 kg。血尿便常規、凝血常規、電解質、肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶、性腺六項、生長激素大致正常；腦脊液蛋白0.68 g/L↑；甲功三項：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)3.32 pmol/L↓、游離甲狀腺素(FT4)15.7 pmol/L，促甲狀腺激素(TSH)5.46 mU/L↑；血乳酸11.0 mmol/L↑；視頻腦電圖示α節律消失，被低波幅θ樣慢波代替，可見陣發同步棘慢復合波(見圖1)；顱腦MR示顳葉、頂葉、枕葉可見異常信號(見圖2)，MRA未見異常；未行肌肉活檢；mtDNA A3243G突變率24%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突變率3%；簡易精神狀態評價量表(MMSE)評分不配合。患者目前一般狀態差，生活不能自理。

患者3，男，17歲起病，2012年5月因發作性意識不清1 d入院，診斷為癲癇，給予丙戊酸鈉緩釋片等治療好轉。2012年8月因頭痛2 d入院，右側顳葉持續性脹痛,伴發熱，后行肌肉活檢、基因檢測診斷為MELAS綜合征，給予抗癲癇、補充能量等對癥治療，后癲癇反復發作。2014年8月確診為糖尿病，應用賴脯胰島素治療。2015年11月因發作性肢體抽搐3年、右側肢體無力2 d入院，雙耳聽力下降，給予鹽酸精氨酸、地塞米松、輔酶Q10、三磷腺苷(ATP)、左乙拉西坦治療后好轉。目前患者視物模糊，聽力下降，活動后易疲勞。查體：發育遲緩，體型矮小，智力低下，雙眼視物模糊，雙耳聽力差，右側肢體肌力4級，左側肢體肌力5級，感覺檢查不合作，余大致正常。身高155 cm，體質量40 kg。血尿便常規、凝血常規、電解質、肝腎功能、血脂、甲功三項、性腺六項、生長激素結果大致正常；血糖9.2 mmol/L↑；心肌酶：CK 3 295.1 U/L↑、CK-MB 267 U/L↑；腦脊液蛋白0.77 g/L↑；血乳酸6.6 mmol/L↑；視頻腦電圖示α節律消失，被低波幅θ樣慢波代替，可見陣發中等波幅尖波(見圖1)；顱腦MR示顳葉、頂葉、枕葉、額葉、放射冠、基底核區可見異常信號(見圖2)，MRA未見異常；行左肱二頭肌肌肉活檢：HE染色、MGT染色、SDH染色均可見破碎紅纖維(見圖3)；mtDNA A3243G突變率50%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突變率10%；其姨患有糖尿病；其外祖母患有神經性耳聾；MMSE評分16分。患者目前一般狀態差，生活不能自理。

患者4，男，22歲起病，2014年9月因發作性肢體抽搐8年、加重4 h入院，既往口服卡馬西平6年，口服卡馬西平期間未出現肢體抽搐發作，停用藥物后間斷出現癲癇發作，行肌肉活檢診斷為MELAS綜合征，給予抗癲癇、補充能量治療。患者目前病情穩定，視物稍模糊，活動后易疲勞，服用苯妥英鈉、卡馬西平、輔酶A、輔酶Q10、復合維生素B、三磷酸腺苷二鈉片。查體：聽力下降，余大致正常。身高173 cm，體質量55 kg，有神經性耳聾病史10余年。血尿便常規、凝血常規、電解質、肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶、甲功三項、性腺六項、生長激素、腦脊液蛋白結果大致正常；血乳酸3.9 mmol/L↑；視頻腦電圖示α節律消失，被5～6 Hz θ樣慢波代替，可見陣發中高波幅棘慢復合波(見圖1)；顱腦MR示顳葉、枕葉、放射冠、基底核區可見異常信號，磁共振波譜成像(MRS)示倒置乳酸峰(見圖2)，MRA未見異常；行左肱二頭肌肌肉活檢：HE染色、MGT染色、SDH染色均可見破碎紅纖維(見圖3)；mtDNA A3243G突變率50%，其母患有精神疾病，8年前自殺，為線粒體腦肌病可疑患者；MMSE評分20分。患者目前一般狀態尚可，生活可自理。

患者5，男，27歲起病，2013年4月因發作性四肢抽搐1 d入院，伴發熱、惡心、嘔吐，突發雙耳耳聾，理解能力障礙，反應遲鈍，診斷為癲癇、腦炎，后行基因檢測確診為MELAS綜合征。患者堅持口服左乙拉西坦、輔酶Q10、復合維生素、艾地苯醌，病情控制可，目前反應略遲鈍，聽力下降，活動后易疲勞。查體：發育遲緩，體型矮小，智力低下，雙耳聽力下降，余大致正常。身高160 cm，體質量 40 kg。血尿便常規、凝血常規、電解質、肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶、甲功三項、性腺六項、生長激素、腦脊液蛋白結果大致正常；血乳酸5.1 mmol/L↑；視頻腦電圖：以低中幅8～10 Hz不規則α節律為主，少量中高幅負向尖波，后復查視頻腦電圖結果大致正常(見圖1)；顱腦MR示顳葉、頂葉可見異常信號(見圖2)，MRA示未見異常；行左肱二頭肌肌肉活檢：HE染色、MGT染色、SDH染色均可見破碎紅纖維(見圖3)；mtDNA A3243G突變率51%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突變率24%，但無MELAS綜合征典型臨床表現；MMSE評分26分。患者目前一般狀態可，生活自理，能進行工作學習。

患者6，女，17歲起病，2011年11月因肢體抽搐入院，后出現頭痛、右側肢體麻木無力，伴精神異常，惡心、嘔吐，給予三磷酸胞苷、輔酶Q10、B族維生素、甲鈷胺等治療后患者病情好轉，后間斷出現上述癥狀，行基因檢測診斷為MELAS綜合征。目前患者言語欠清晰、反應遲鈍，活動后易疲勞。查體：發育遲緩，體型矮小，智力低下，余檢查不配合。身高145 cm，體質量35 kg。血尿便常規、凝血常規、電解質、肝腎功、血脂、血糖、心肌酶、甲功三項、性腺六項、生長激素、腦脊液蛋白結果大致正常；血乳酸4.6 mmol/L↑；視頻腦電圖示α節律消失，被低波幅θ樣慢波代替，少量中高幅負向尖波(見圖1)；顱腦MR示頂葉、枕葉可見異常信號(見圖2)，MRA未見異常；未行肌肉活檢；mtDNA A3243G突變率39%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突變率11%；MMSE評分10分。患者目前一般狀態差，生活不能自理。

患者7，女，23歲起病，2011年11月因發熱、抽搐、意識不清5 d入院，表現為雙眼上翻、以癲癇持續狀態收入重癥監護室，給予丙戊酸鈉、卡馬西平、輔酶Q10、三磷酸腺苷二鈉片等治療后病情好轉，后出現頭痛、視物模糊，存在精神癥狀，無故發笑，行基因檢測診斷為MELAS綜合征。目前患者精神癥狀明顯，智力減退，活動后易疲勞。查體：發育遲緩，體型矮小，智力低下，余不配合。身高148 cm，體質量38 kg。血尿便常規、凝血常規、電解質、肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶、甲功三項、性腺六項、生長激素、腦脊液蛋白結果大致正常；心肌酶：CK 430.6 U/L↑、CK-MB 43 U/L↑；血乳酸2.9 mmol/L↑；視頻腦電圖示α節律消失，被低波幅θ樣慢波代替，可見陣發同步棘慢復合波(見圖1)；顱腦MR示顳葉、頂葉、枕葉、額葉可見異常信號(見圖2)，MRA未見異常；未行肌肉活檢；mtDNA A3243G突變率46%，其母患有糖尿病，mtDNA A3243G突變率15%；MMSE評分15分。患者目前一般狀態尚可，基本可生活自理。

2 討論

2.1 臨床特點及實驗室檢查 MELAS綜合征可見于任何年齡，常于10～40 歲起病，最常見的首發癥狀是癲癇、發作性頭痛伴嘔吐、聽力障礙、精神癥狀等[2]，其臨床表型具有高度特異性。本組7例患者起病年齡為7～27歲，平均18.3歲，均以癲癇起病。本組患者的主要臨床特點包括癲癇7例、肌力減弱7例、智力障礙6例、頭痛5例、發熱5例、身材矮小4例、視物模糊4例、聽力下降4例、嘔吐4例、意識不清3例、存在精神癥狀3例，且上述癥狀易反復發作。患者2、3行腰椎穿刺可見其腦脊液蛋白升高，伴發熱，最初被誤認為腦炎，然而腦脊液蛋白檢查特異度低，不能作為確診腦炎的依據，隨病程進展出現其他癥狀，開始考慮MELAS綜合征。有3例患者出現心肌酶升高，心肌酶升高除心肌、骨骼肌損害外還可能與癲癇發作骨骼肌收縮有關，需進一步隨訪。血乳酸升高是MELAS綜合征的明顯特征，本研究7例患者均出現了高乳酸血癥。癲癇發作在MELAS綜合征中占有非常重要的地位，癲癇反復發作易出現癲癇持續狀態[3]，而癲癇持續狀態會引起嚴重腦功能損傷[4]。本研究7例患者均以癲癇起病，經過視頻腦電圖檢查證實為全面性、部分性或部分繼發全面性癲癇持續狀態，最初被誤診為癲癇；本研究患者5服藥依從性可，癲癇控制情況可，后復查視頻腦電圖未見明顯癲癇波。廣泛性異常腦電圖由于線粒體的氧化磷酸化異常最易損傷后皮質與枕葉，患者多表現為視覺癥狀與視頻腦電圖相應腦區的異常放電現象，本研究患者2、3、4均出現視物模糊、枕葉癥狀，視頻腦電圖監測均發現枕區異常信號。

注：a為MGT染色，b為SDH染色，c為HE染色，均可見破碎紅纖維

圖3 肌肉活檢病理染色(×100)

Figure 3 Pathological findings of the muscle-biopsy specimens stained by MGT,SDH and HE,respectively

注：a α節律消失，被低波幅θ樣慢波代替，出現棘慢復合波；b 中等波幅尖波；c 中高波幅棘慢復合波；d 未見癲癇波，大致正常腦電圖

圖1 視頻腦電圖

Figure 1 Video-EEG monitoring findings

注：a雙側基底核區鈣化、顳葉低密度灶；b左顳頂葉、枕葉稍高信號；c右顳葉高信號；d雙側枕葉稍高信號，腦萎縮；e雙側枕葉、左側顳頂葉稍高信號；f左側顳頂葉、右側枕葉高信號；g左側枕葉高信號；h雙側枕葉高信號；i倒置乳酸峰；j雙顳葉、左頂葉高信號；a為顱腦CT檢查，i為磁共振波譜成像，余為MR檢查

圖2 影像學檢查

Figure 2 Imaging findings

2.2 影像學檢查 影像學檢查可為MELAS綜合征的診斷提供重要依據，MELAS綜合征患者疾病反復發作，新舊病灶可同時存在[5]。病灶多趨向于多灶性、游走性，常位于分水嶺區，與腦血管供血分布不一致，呈現此消彼長，增強掃描無強化，MRA多無異常表現，并可累及邊緣系統及基底核，病變區出現高大的倒置乳酸峰。KIM等[6]認為雖然有一些可逆的病變，但水腫可能導致廣泛的皮質板層狀壞死，最終形成不可逆腦軟化。7例患者顱內病灶均主要累及皮質及皮質下白質，可以看到皮質存在層狀壞死，且不符合血管分布；7例患者行顱腦MRA 檢查均無異常。本研究中6例患者出現顳葉、頂葉、枕葉異常信號，3例患者出現額葉異常信號，且均出現了與病灶相對應的臨床表現，如視物模糊、聽力下降、精神癥狀等。MRS檢查可以了解顱內物質代謝情況，本研究1例患者行 MRS 檢查，發現倒置乳酸峰，可能是由于 MELAS綜合征患者產能功能不足、無氧代謝增加從而產生大量乳酸造成。

2.3 肌肉活檢 肌肉活檢是診斷 MELAS綜合征的重要手段，典型病理改變包括破碎紅纖維、COX 深染或陰性肌纖維和血管琥珀酸脫氫酶反應增強，本研究3例患者在HE染色下出現數量不等的破碎紅纖維。然而破碎紅纖維、COX 深染或陰性肌纖維并不是 MELAS綜合征的特征性改變，也可見于其他類型的線粒體腦肌病、包涵體肌炎、強直性肌營養不良及部分健康老年人。

2.4 基因檢查 MELAS綜合征系母系遺傳[7]，mtDNA的所有信息來自卵母細胞，無內含子，無蛋白保護，易受損，突變率高。基因檢測是診斷線粒體腦肌病的金標準[8]，mtDNA A3243G為主要突變位點。QI等[9]在57例mtDNA A3243G 突變的中國線粒體腦肌病患者中發現mtDNA A3243G 異質性與臨床表型的嚴重程度無關，但與發病年齡相關。本研究患者1～5基因檢測均發現mtDNA A3243G突變，隨起病年齡增加，臨床癥狀漸減輕、疾病進展漸慢，推測臨床表型的嚴重程度及進展程度與起病年齡呈負相關。從患者及家屬mtDNA A3243G突變率分析，患者1突變率最低，臨床癥狀反而較復雜、疾病進展較快；患者5母親突變率與患者2突變率大致相同，而患者5母親僅出現糖尿病，而無MELAS綜合征典型臨床表現；分析基因突變率與臨床表型的嚴重程度和臨床進展無明確相關性。本研究患者例數較少，缺少大規模臨床病例資料，需進一步擴大樣本量進行分析。本研究所檢測患者的母親mtDNA A3243G突變率為10%～30%，均有糖尿病病史、身材矮小，但無其他明顯癥狀，這與LU等[10]研究中mtDNA雜合度為10%～30%時可能只引起糖尿病、耳聾等癥狀相符。

2.5 治療及預后 目前線粒體腦肌病還無法徹底治愈，依賴于基因治療。目前治療措施主要包括飲食、代謝治療和對癥治療。有報道提出聯合應用多種抗氧化劑、維生素及輔因子，即線粒體病的雞尾酒療法，亦取得一定療效，但此類多為病例報告，缺乏大樣本隨機、雙盲、對照的臨床研究[11]。目前最常見的處方藥物包括泛癸利酮(輔酶Q10，輔酶Q)、艾地苯醌、依達拉奉、L-精氨酸、復合維生素B、維生素C、維生素E、左卡尼汀(L-肉堿)[12]。小樣本臨床試驗也已證實，急性期靜脈注射左旋精氨酸有效，且長期維持治療可減少復發，但尚待大樣本前瞻性臨床試驗進一步證實[13]；L-精氨酸可改善線粒體能量狀態及細胞活力，并能改善內皮功能，從而達到降低發作程度、頻率及改善預后的目的[14]。MELAS綜合征的診斷應詳細詢問患者病史，結合各種輔助檢查綜合評估。臨床上如遇可疑病例應盡早行血乳酸檢查、肌肉活檢病理或基因檢測，以避免誤診誤治，影響預后。

作者貢獻：王艷麗進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理、撰寫論文、論文的修訂，英文的修訂；孔慶霞進行文章的可行性分析，文章的質量控制及審校；王艷麗、孔慶霞對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

Clinical Characteristics of MELAS Syndrome with the Onset of Epilepsy

WANGYan-li,KONGQing-xia*

DepartmentofNeurology，AffiliatedHospitalofJiningMedicalUniversity，Jining272109，China

*Correspondingauthor:KONGQing-xia，Chiefphysician；E-mail:kqx1970@aliyun.com

Mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis,and stroke-like episodes(MELAS) syndrome is a kind of inherited metabolic diseases with strong heterogeneity.Early-onset MELAS syndrome is often misdiagnosed due to the complicated clinical manifestations and epileptic seizure as one of the common initial symptoms.In order to provide a reference for the diagnosis of the disease in the early stage,we retrospectively analyzed the clinical data of seven MELAS syndrome patients with the onset of epilepsy,whose muscle-biopsy specimens were found with ragged red fibers and genes were detected with the mtDNA A3243G site mutation.

MELAS syndrome；Epilepsy;Muscle biopsy;mtDNA A3243G site

國家自然科學基金面上項目(81371423)

272109山東省濟寧市，濟寧醫學院附屬醫院神經內科

*通信作者:孔慶霞，主任醫師；E-mail:kqx1970@aliyun.com

R 746

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.12.020

2016-11-20；

2017-02-25)