上海中醫藥大學中藥創新藥物研發上海高校工程研究中心學術思想概述

上海中醫藥大學中藥創新藥物研發上海高校工程研究中心學術思想概述

中藥創新藥物研發上海高校工程研究中心（以下簡稱為“中心”）于2014年2月由上海市教育委員會批準成立。隸屬于上海中醫藥大學中藥學院，由徐宏喜教授負責組建。徐教授為國家中組部“千人計劃”特聘教授、上海市千人計劃特聘專家，現任中心主任并擔任中藥學院院長。該中心所屬上海中醫藥大學中藥學學科，為教育部重點學科、國家一級學科重點學科及上海市“重中之重”學科，中藥學科在2012年入選上海高校一流學科A類建設學科，2015年入選上海市高校高峰高原學科Ⅰ類高峰建設學科。

一、中心建設概況

1.團隊成員

現有全職研究人員8名、博士后、研究生及進修生等40余名。團隊主要研究人員畢業于國內外多所著名高校，包括日本富山醫科藥科大學、香港科技大學、韓國嶺南大學、中科院上海有機化學研究所、中國科技大學、沈陽藥科大學以及中國藥科大學的藥學、中藥學、有機化學和生物學等不同專業。團隊主要成員具有海外留學和合作研究經歷（圖1）。

圖1 中藥創新藥物研發上海高校工程研究中心研究團隊主要成員

2.研究領域

本中心主要研究領域包括中藥活性成分及藥效學評價研究，中藥新藥開發及中藥質量控制分析方法研究等。重點進行病毒、腫瘤、耐藥菌及炎癥等重大疾病的中藥防治與藥效學評價研究，闡明中藥藥效物質基礎及作用機制，研發具有自主知識產權的創新藥物和中藥相關保健產品。

3.承擔的課題項目

課題名稱符合中藥特點的安全用藥風險評控關鍵技術，子課題子任務“中藥復方成藥性優化示范研究”夏枯草多糖抗皰疹病毒候選藥物的研究道地藥材形成的生物學實質藤黃屬植物抗腫瘤活性成分及其作用機理研究藤黃屬植物中多異戊烯基呫噸酮類及苯甲酮類化合物庫的構建及其抗腫瘤活性定量構效關系研究知母皂苷A-III抗人腸道病毒71型研究Guttiferone K抑制肝癌侵襲轉移及遠端轉移病理性血管生成的活性及其作用機理研究山木瓜抗腫瘤活性成分及作用機制研究天然化合物Oblongifolin C調節熱休克蛋白70抑制腫瘤細胞自噬的機制研究怒江藤黃中Nujiangexanthone A抗腫瘤作用機制研究怒江藤黃中酚類化合物抗腫瘤作用機制和構效關系研究嶺南山竹子中活性提取化合物的合成，結構修飾及抗EV71病毒研究Guttiferone K抑制肝癌轉移的活性及其作用機理N7抑制過敏性炎癥反應活性及其作用機制研究蛋白組學研究Nujiangexanthone A抗腫瘤作用的新靶標載PPAP類化合物光熱納米制劑的癌癥治療機制研究藤黃屬PPAPs類化合物抑制前列腺癌復發的活性研究云南藤黃果實（又稱小姑娘果）抗肝癌活性成分研究Guttiferone K抗腫瘤活性的機制研究Oblongifolin C抗腫瘤活性的機制研究PPAPs類化合物靶向profilin 1抗肝癌轉移的活性研究批準號2015ZX09501-004-003-006 2013ZX09103002-020 81130069 81173485 81273403 81303289 81303266 81303188 81503102 81603344 81202863 81602990 2013M530206 2014M551437 2015M570381 2015M581655 2016M601641 13ZR1462000 14ZR1441300 13ZZ093 13CG46項目類別“重大新藥創制”2015年科技重大專項“重大新藥創制”科技重大專項“十二五”計劃國家自然科學基金重點項目國家自然科學基金面上項目國家自然科學基金面上項目國家自然科學基金青年科學基金項目國家自然科學基金青年科學基金項目國家自然科學基金青年科學基金項目國家自然科學基金青年科學基金項目國家自然科學基金青年科學基金項目國家自然科學基金青年科學基金項目國家自然科學基金青年科學基金項目第53批中國博士后科學基金（一等資助）第55批中國博士后科學基金第57批中國博士后科學基金（一等資助）第58批中國博士后科學基金第60批中國博士后科學基金上海市自然基金青年基金上海市自然科學基金上海市教育委員會科研創新重點項目上海市教委“晨光計劃”

4.國內外交流與合作

本中心已分別與中國科學院昆明植物所、成都生物研究所、上海巴斯德研究所、醫科院國家藥用植物研究所、重慶中藥研究所、香港大學、香港中文大學、香港浸會大學、美國賓夕法尼亞大學、加拿大不列顛哥倫比亞大學、澳大利亞悉尼大學、新加坡國立大學以及日本富山大學等簽訂了項目合作協議或派遣研究人員開展合作研究項目，通過國際學術交流與項目合作，提升創新能力，加強應用研究，培養優秀青年人才，為業界提供科研服務（圖2）。

圖2 中心主任徐宏喜教授和青年研究人員

二、研究成果簡介

1.抗腫瘤中藥活性成分及其藥理機制研究

運用分子生物學、中藥化學、分析化學、計算化學、藥理學等現代科學方法和手段，闡明中藥的抗腫瘤藥效物質基礎，揭示活性物質產生藥效的作用機理，旨在發現選擇性好，毒性低的先導化合物，為開發新藥提供科學依據。通過建立分子、細胞及動物水平的抗腫瘤藥物篩選及藥效評價研究平臺，本團隊已經先后對17種中國產藤黃屬植物開展了較深入的研究工作，成功分離鑒定了300多個化合物，并發現報道了130多個結構新穎的活性化合物。其中從云南藤黃（G.yunnanensis）中分離的化合物Guttiferone K和Oblongifolin C，具有顯著的抗腫瘤活性，研究證實它們可通過抑制細胞增殖、促進凋亡、調節腫瘤細胞自噬等機制，調控與腫瘤發生、發展、轉移及復發相關的信號通路從而產生抗癌活性；從山木瓜中分離的雙酮Griffipavixanthone（GPX）可以抑制食管癌細胞中B-RAF和C-RAF蛋白，從而在體內和體外能夠抑制腫瘤的轉移、侵襲和增殖，表明GPX具有預防和治療食管癌的潛在價值；化合物Cambogin能夠特異性地抑制人乳腺癌細胞MCF-7的生長、細胞克隆形成率、誘導乳腺癌細胞凋亡、抑制乳腺癌細胞遷移和侵襲。我們還發現，山木瓜中的化合物Guttiferone F（GF）可以在無血清的情況下通過線粒體相關通路誘導前列腺癌細胞凋亡和抑制雄激素受體表達，飲食限制可以增強GF抑制腫瘤生長的作用；從山木瓜和嶺南山竹子中得到的化合物1,3,6,7-tetrahydroxyxanthone（TTA），對人肝癌HCC細胞具有潛在的凋亡誘導活性，一定程度上是由于上調了14-3-3σ和P16蛋白；我們還采用分子生物學及蛋白質組學等技術，對藤黃酸及新藤黃酸作用于肝癌細胞的靶點和機理進行了深入的研究。經過多年的努力和積累，我們在中國產藤黃屬植物的活性成分及其藥理機制方面的研究取得了一系列的成果，先后在《Autophagy》等國際知名學術期刊發表了70多篇與藤黃屬植物內容相關的SCI研究論文，并且申請了10余項美國和中國發明專利。近5年來，圍繞中國產藤黃屬植物的活性成分及作用機制研究，我們團隊先后獲得了8項國家自然科學基金項目的資助和一項國際合作項目資助。

2.抗病毒中藥藥理機制研究

我們先后對500余種中藥進行了系統的抗病毒活性篩選研究，早在1993年，在抗病毒雜志《Anti-viralResearch》上，首次報道了146種中藥體外抗多種病毒活性的研究結果，證明其中12種中藥對感染皰疹病毒的實驗動物具有明顯的療效，相關研究結果發表后，受到國內外同行的關注和引用。此后，從民間草藥大根草中首次分離得到具有抗HIV病毒活性的新型三萜類成分，成功將該成果申請美國發明專利，并獲得授權。我們還進一步研究發現并報道了中藥黃柏、訶子、辛夷、牡丹皮及射干等具有一定的抗艾滋病毒活性。此后，我們又從中藥夏枯草中首先發現了具有顯著抗皰疹病毒活性的多糖類成分并且對其抗病毒機制進行了較系統的研究，此項研究發表在《AntiviralResearch》上，相關成果已成功轉讓給加拿大及美國的制藥公司并已經開發出相關抗皰疹病毒軟膏。近年來我們還在繼續開展抗病毒相關的中藥產品研發，并正在承擔國家“重大新藥創制”科技重大專項“十二五”計劃項目。2016年，我們與香港城市大學合作，報道發現中藥成分抗EV71病毒的新成果。該項研究首次發現藤黃屬植物嶺南山竹子中分離鑒定的新化合物Oblongifolin M（OM）可以顯著地抑制EV71病毒的增殖。進一步研究發現，OM可以抑制感染EV71細胞內的病毒核酸拷貝數及抑制病毒蛋白表達。蛋白質組學研究發現，ERP57的下調是OM產生抗病毒活性的主要原因之一。IRES（Internal Ribosome Entry Site）是EV71病毒核酸起始翻譯的位點，IRES能招募核糖體對mRNA進行翻譯，在病毒生命周期中起著至關重要的作用。該研究發現ERP57可影響IRES活性，從而影響病毒核酸的復制過程。機制研究證實，OM可以下調ERP57的表達水平，同時降低IRES活性，從而發揮抗病毒效果。該論文還首次報道了以間苯三酚為基本母核的化合物具有抗EV71活性。

3.抗耐藥菌中藥活性成分及作用機制研究

我們發現并報道了Caesalpina sappan的水提取物對氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）及耐萬古霉素腸球菌（Vancomycin ResistantEnterococcus，VRE）等耐藥菌有顯著的抑制作用，其主要的活性成分為巴西蘇木素（brasilin）。我們還發現報道了Garcina kola的提取物對臨床上分離的耐藥菌如MRSA和VRE等有顯著的抑制作用，其中雙黃酮類化合物GB1是主要的抗耐藥菌活性成分，而且該成分對Vero細胞沒有明顯的毒性，表明其有較好的選擇性。此外，我們還對中藥中常見的黃酮類成分進行了抗耐藥菌活性的系統研究。近年來，我們又以MgrA蛋白為靶點，從中藥中篩選具有抑制金黃色葡萄球菌毒性的活性化合物。設計了致病菌金黃色葡萄球菌的調控因子MgrA與熒光基團環狀突變熒光蛋白（cpYFP）融合熒光探針，建立基于活體菌表達熒光蛋白的高通量篩選體系，并已將該體系應用于中藥提取物及成分的高通量篩選。

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（□上海中醫藥大學中藥學院供稿）