中藥品種療效再評價存在問題和對策＊

秦培紅，席雪嬌，鄭繼宇，李為理，梁茂新

（1.遼寧上藥科技開發有限公司本溪117004；2.遼寧中醫藥大學基礎醫學院沈陽110032）

中藥品種療效再評價存在問題和對策＊

秦培紅1，席雪嬌1，鄭繼宇1，李為理1，梁茂新2＊＊

（1.遼寧上藥科技開發有限公司本溪117004；2.遼寧中醫藥大學基礎醫學院沈陽110032）

近年來，中成藥上市后再評價已得到企業和主管部門的高度重視，開始探索具體評價方法和技術。然而，目前的療效再評價普遍忽視了中成藥醫學標準自身存在的眾多問題。本文全面分析了中成藥療效再評價客觀面對的功能主治寬泛、主治范圍界定模糊、功能與主治吻合性、中西醫病癥對應關系、臨床試驗可行性等問題，并給出解決這些問題的大致方法和對策。

中成藥療效再評價問題和對策

藥品上市再評價是指根據醫藥的最新學術水平，從藥理學、藥劑學、臨床醫學、藥物流行病學及藥物政策等方面，對已批準藥品在社會人群中的療效、不良反應、用藥方案、穩定性、費用等多方面是否符合安全、有效、經濟合理等原則做出科學評價[1]。由于起步較晚，中成藥的再評價總體來說比較薄弱，尚未完整建立適合中藥特點的再評價方法技術體系，故此類工作有很大提升和發展空間。就方法技術層面而言，由于新老品種歷史跨度較大，上市前臨床療效性和安全性評價水平參差不齊。更為重要的是，中成藥醫學標準自身存在的諸多問題，給再評價設置了許多麻煩和障礙，且這些問題并未得到企業、行政主管部門的高度重視。當把中成藥再評價遇到的個案問題匯集起來，就會發現這正是中藥企業面臨的共性問題。提出、論證并解決這些共性問題，已經刻不容緩。

1 中成藥功能主治寬泛問題

無論新老品種，功能主治寬泛普遍存在，其表現形式多種多樣。本文從6個方面全面揭示這些問題。

1.1 通治某一疾病的急性和慢性階段

在中成藥中，功能主治顯示能通治一病急性和慢性階段者屢見不鮮（表1）。由表1可知，治療急慢性咽喉炎、急慢性扁桃體炎、急慢性胃炎、急慢性腸炎、急慢性胃腸炎、急慢性膽囊炎、急慢性肝炎、急慢性支氣管炎、急慢性腎盂腎炎等的中成藥大量存在，是中成藥主治寬泛的主要表現形式之一。

客觀地說，一種疾病的不同發展階段，其臨床表現和病理機制均不相同，中醫辨證自然有所區別，治法和用藥也應做相應調整。用同一中成藥通治一病的急慢性狀態，與理不通，真實療效如何也很難確定。這些品種大體上是20世紀90年代粗放式新藥研制的產物，療效再評價應妥善解決此類問題。

1.2 同一品種主治同一系統多種疾病

現有的中成藥品種中，主治涵蓋同一系統多種疾病者較多（表2）。合乎邏輯的解釋是，同一系統不同疾病可因辨證相同而采用同一品種治療；同一系統不同疾病之間可能存在相同的現代醫學發病機制，因而可用同一品種治療。然而，在未經系統、規范的臨床試驗的背景下，這一認識存在許多不確定性。實際上，一個品種主治西醫多病，并不存在多病診斷為同證的疾病發展階段。因而，將多病確定為同一適應證，只能形同虛設。

表1 主治疾病急慢性階段的中成藥列表[2，3]

表2 主治西醫同系統多種疾病的中成藥列表

表2中7種中成藥主治同系統疾病，少者3種、多者5種，諸病間雖有一定關聯性，但中醫辨證和西醫發病機制不可能完全相同。因而，采用同藥干預的療效很不確定，需要通過臨床再評價予以確認。

1.3 同一品種主治多系統疾病

支撐此類品種（表3）的理論依據還是異病同證，故可同治。其實，西醫疾病里，所屬系統不同而辨證相同的案例很少；而中醫辨證是借助四診信息做出的診斷。各種西醫疾病臨床表現互有區別，僅有個別癥狀交叉，企圖借助交叉癥狀確認不同系統疾病相同的適應證是非常困難的，這是因為個別癥狀不能決定辨證屬性。

表3 主治多系統疾病的中成藥列表

由表3可見，中成藥主治多系統疾病較多而復雜。因各品種主治多病的中醫辨證均不相同，沒有異病同證而同治的基礎條件，故而很難從辨證論治角度理解這些品種的目標疾病安排。因此，重視此類品種臨床療效的再評價，不無道理。

1.4 傳統名方中成藥主治病癥繁多問題

傳統名方和按照傳統思路研制的中成藥通常主治數種中醫病癥（表4），療效再評價時，必然涉及用于臨床試驗目標病癥的重新定位；涉及中成藥主治多種中醫病癥間、中西醫病癥間的關系。鑒于這些問題存在極大不確定性，給臨床療效再評價帶來的隱患不應忽視。

表4所列中成藥主治中醫病癥至少8種，這些病癥間關系十分復雜。如清寧丸主治8種病癥，它們既可彼此獨立，又可關聯存在。大便秘結可伴腹中脹痛，頭暈可與耳鳴并見，而咽喉腫痛、口舌生瘡、目赤和牙痛，均可分別伴見大便秘結。理順這些關系，才能實現再評價時目標病癥的大致定位。進而還需明確中西醫病癥間的對應關系。如穿心蓮片治療感冒、頓咳、勞嗽和熱淋等可與西醫疾病大體相照應，而發熱、泄瀉和帶下等分別為多種西醫疾病共見之癥狀。發熱有感染性和非感染性的，前者包括不同病原微生物引起的；泄瀉見于急慢性腸炎、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合征等，這些疾病病因不同。必須明確中成藥主治中醫病癥與西醫病癥的對應關系，才能最終實現再評價時目標病癥的準確定位。

表4 主治多種中醫病癥的傳統名方中成藥列表

1.5 同一中成藥主治多種現代醫學同類疾病

此類品種的研制思路基于現代醫學認識，即致病因素和病理相同的不同疾病，均可用一種藥物治療。屬于前者的品種有復方大青葉合劑用于流感、腮腺炎、急性病毒性肝炎，所治均為病毒性疾病。后者包括鴉膽子油乳注射液用于消化道腫瘤、肺癌、腦轉移癌；抗癌平丸用于胃癌、食道癌、賁門癌、直腸癌等消化道腫瘤。實際上，同為病毒性疾病，流感、腮腺炎、病毒性肝炎的致病病毒是不同的，這些病毒對同一抗病毒藥物的敏感程度也不盡相同。癌癥也是如此，既有鱗癌、腺癌之別，又有分化程度之分，一種抗癌藥物不可能“包打天下”。既然存在一方通治的品種，就應通過再評價明確各自的治療特點和優勢。

1.6 中成藥主治中西醫疾病適應證混亂問題

一般認為，中成藥按醫學標準確定的適應證更具有示范性、法規性和權威性。然而，當對中成藥按中西醫疾病分類考察時，就會發現中醫適應證亂象叢生，完全超出可以理解和容忍的程度[4]。

1.6.1 治療咳嗽中成藥的適應證問題

據不完全統計，治療咳嗽中成藥的適應證主要有表5中痰熱壅肺、痰濕阻肺等14種，這是兩部《中醫內科學》咳嗽7證（風寒襲肺、風熱犯肺、風燥傷肺、痰濕蘊肺、痰熱郁肺、肝火犯肺、肺陰虧耗[5，6]）的2倍。除外同證和同證異名，中成藥用于咳嗽寒痰阻肺、肺腎陰虛、肺氣虛、脾肺氣虛、脾腎兩虛、脾胃虛弱、肺胃蘊熱7證在兩部《中醫內科學》中并未收載，在與這7證相關的中成藥進行再評價時，對證的選擇帶來困難。不言而喻，治療泄瀉、胃痛、水腫、腹痛、痰飲等中成藥的適應證，同樣存在此類棘手問題。

1.6.2 治療西醫疾病中成藥的適應證問題

如表6所示，治療冠心病心絞痛的中成藥適應證有氣滯血瘀、心血瘀阻等11證。若將用于冗雜復合證的活力源口服液（氣陰兩虛、心腎兩虧）、冠脈通片（肝腎不足、痰瘀阻絡）、心達康片（心氣虛弱、心脈瘀阻和痰濕困脾）等一并計算在內，總計近20證。這與《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]確定的心血瘀阻、氣虛血瘀、氣滯血瘀、痰阻心脈、陰寒凝滯、氣陰兩虛、心腎陰虛、陽氣虛衰8證相較，可謂相去甚遠。至于主治其他西醫疾病的中成藥的適應證，混亂程度大體相同。

事實說明，中成藥主治中西醫疾病的適應證五花八門，極不統一。當開展療效再評價時，與中醫辨證標準文獻相符者似乎問題不大，若屬同證異名者，尚需專家共識予以規范并統一稱謂方可操作；不過，對大量超出權威文獻辨證標準的適應證，則難以實施。臨床診斷的嚴肅性和療效評價的客觀性、科學性，均決定了這絕對不是簡單掛靠某一相關、相似或相近的適應證即可解決的問題。

2 中成藥主治范圍模糊性問題

中成藥醫學標準確定的主治病癥，必須清晰規范，醫師才能準確無誤地參照使用。開展中成藥再評價，同樣需要主治病癥精準明確，否則無法設計臨床干預的目標病癥?？梢钥吹?，此類問題也不乏所見，表現形式多種多樣。

2.1 中成藥主治疾病不明確

新清寧片“清熱解毒、瀉火通便。用于內結實熱所致的喉腫，牙痛，目赤，便秘，下痢，發熱；感染性炎癥見上述證候者”[3]。其中，便秘與“瀉火通便”功能相照應，應為非感染性炎癥，然而被限定在“感染性炎癥見上述證候”之內，顯然自相矛盾；發熱是感染性炎癥常見癥狀，引起發熱的感染性疾病甚多，難以逐病臨床試驗。因而，本品再評價首先需要厘清與界定主治病癥。

表5 治療咳嗽中成藥適應證分類構成列表

表6 治療冠心病心絞痛中成藥適應證分類構成列表

醒腦降壓丸“用于火熱上擾阻竅所致的眩暈頭痛，言語不利，痰涎壅盛；高血壓病見上述證候者”[3]。其主治疾病似乎非常明確，但由“言語不利，痰涎壅盛”可知，此非一般高血壓病，臨床試驗病例該如何選擇？再比如，魚金注射液用于“化膿性疾病，婦科炎癥”，裸花紫珠片用于“細菌感染引起的炎癥”，皆屬此類。另有心腦健片用于“心血管病”，樂脈顆粒用于“心腦血管疾病”，炎熱清膠囊用于“泌尿系感染、膽道感染”，均未明確具體疾病。這些品種療效再評價的目標病癥將難以選定。用于貧血的中成藥有維血寧、壯血片、血速升顆粒等數十種，而貧血并非最后診斷，必須聚焦到缺鐵性貧血等具體疾病方可開展療效評價，這便涉及目標病癥選擇的依據和可靠性。至于益血生膠囊和阿膠顆粒用于“各型貧血”，交待比較清楚，臨床療效再評價必須面向所有貧血，實際操作將十分困難。

事實說明，中成藥主治疾病不明確表現形式多種多樣，原因也不盡相同。一方面，中成藥研制時間跨度不同，醫學標準表述體例極不統一，因而導致不少邏輯問題；另一方面，早期中成藥研制尚不規范，臨床試驗很不完善，醫學標準擬定不夠嚴謹。而藥企大多希望品種主治病癥“多多益善”，同時勿需增加任何成本。因此，多種因素促成了當下的混亂局面。

2.2 中成藥治療或輔助治療地位不明確

這種情況主要見于治療疑難重癥的中成藥?？梢钥吹剑糜诎┌Y中成藥（如抗癌平丸、平消膠囊、西黃丸、安替可膠囊等）存在兩種情況，少數明確輔助治療癌癥，多數則未能明確。其療效水平如何尚不得而知。癲癇無論大小發作，如不能迅速解除發作狀態，對罹患者損害很大，治療癲癇中成藥有止癇散、醫癇丸、桂芍鎮癇片、癇愈膠囊和癲癇寧片等20余種，其醫學標準均未明確是否屬于輔助治療。由于此類品種治療或輔助治療，直接涉及再評價時臨床試驗方案設計的科學性和用藥安全的倫理問題，因而應當預先做出原則規定。

2.3 中成藥主治西醫疾病分類、分期不明確

一般說來，西醫疾病大多有分類、分期的區別。如冠心病心絞痛有自發性和勞累性之分；腦梗塞有急性期、恢復期和后遺癥期之別；肝炎有甲、乙、丙、丁、戊之屬；支氣管哮喘有發作期和緩解期之異。顯然，疾病分類、分期不同，治療難易程度也不同，干預措施自然有別。傳統中成藥雖不涉及西醫疾病，但臨床應用時也會涉及這些問題。而醫學標準中明確用于西醫疾病的品種，大多未能明確干預疾病的分類和分期。臨床應用時，醫師只能根據理解自行決定。不過，在實施療效再評價時，僅僅依靠研究者的判斷是不夠的。

3 中成藥臨床試驗可操作性問題

開展中成藥療效再評價，尚需明確和解決相當數量的中成藥臨床試驗的可操作性問題。

3.1 用于傳染性疾病中成藥療效再評價問題

在中藥口服制劑中，有抗感解毒顆粒、連花清瘟顆粒、羚羊感冒片、小兒感冒顆粒等20余種用于流感的藥品，另有柴胡注射液、羚羊角注射液、熱可平注射液等注射劑也用于治療流感。與疫苗的研究不同，此類品種療效再評價至少涉及三個問題：①流感通常突發，傳播路徑不確定，何時何地發病不得而知，研究單位的選擇能否與流感未來發生地相吻合難以預見；②一旦發病并確診，必須隔離治療，幾乎不具備實施中藥單獨干預的機會和條件；③納入病例的樣本量能否滿足療效評價要求同樣無法確定。綜合而言，治療流感中藥研制和療效再評價幾乎是不可能的。這個問題應當引起有關方面的重視，并尋找適當的解決辦法。應該尤其注意的是，有的企業擬把治療普通感冒的品種擴大用于流感，試圖安排這樣的臨床試驗，如果不了解和未解決上述問題，研究結果的真實性和科學性將大打折扣。

有的品種更為特別，出血熱預防片是用于預防流行性出血熱的，此類品種的臨床試驗，在流行性出血熱尚未發生的情況下入選標準如何確定？受試者來自哪里？預防效果的評價指標是什么？如何評價？至于甘和茶和屠蘇液預防感冒，預防效果同樣難以觀察。

3.2 治療危急重癥中成藥再評價問題

中成藥用于危急重癥者甚多，療效再評價自然涉及安全性問題。兒科品種牛黃清熱膠囊、牛黃清宮丸、小兒金丹片、八寶驚風散、金黃抱龍丸等用于急驚風（高熱驚厥），并未明確是治療藥物還是輔助治療藥物。顯而易見，此類品種單用風險甚大，患兒依從性自然很差。而合用西藥，最終療效又該如何評價？四逆湯、參附注射液、生脈注射液、參麥注射液均稱用于休克，休克有失血性、心源性、過敏性、感染性等，藥物口服肯定不是搶救休克的首選，這些品種療效再評價該如何操作？諸如安宮安宮丸、局方至寶散、牛黃清宮丸、牛黃醒腦丸等治療流行性乙型腦炎和流行性腦脊髓膜炎的品種，均面臨類似再評價問題。

4 解決中成藥臨床試驗面臨問題的基本對策

綜上所述，中成藥醫學標準自身存在的問題甚多，給臨床療效再評價帶來難以逾越的障礙，影響中成藥準確安全使用，大大降低了中成藥的嚴密性和科學性，同時嚴重沖擊了中醫理論體系。解決這些問題，已成為當務之急。其中，既關系學術和專業問題、藥品管理法規問題，又涉及企業的切身利益問題，只能幾個方面良性互動，分類別、按步驟、分階段統籌兼顧加以解決。

4.1 藥品監管部門的組織保障和技術支撐

毫無疑問，沒有國家行政主管部門的主導和協調，整個工作將寸步難行。首先，藥品監管部門應當認識到中成藥醫學標準和臨床試驗存在如此眾多的緊迫問題，進而責成專門機構和專人負責。把涉及的藥品管理法規問題和專業學術問題區別開來，分別制定解決具體辦法和工作程序。屬于醫學標準的修改與完善，必須建立符合法規要求的具體操作規范和細則，以及滿足重新注冊要求的法律文書和規定。對于專業學術問題，應組織協調，充分發揮專家的作用。

4.2 中成藥功能主治寬泛的解決辦法

這項工作應在國家主管部門制定具體操作規范和細則，建立滿足重新注冊要求的法律文書和規定的基礎上進行。具體操作時，應組織專家和企業對中成藥功能主治寬泛問題逐一“把脈”確定，明確功能主治寬泛品種清單、各品種功能主治寬泛表現形式、擬解決的具體問題。專家根據臨床經驗、藥效毒理研究結果和中醫理論；企業根據市場營銷反饋信息，共同提出功能主治合理“瘦身”的具體意見和方法。

對于中成藥主治中西醫疾病所屬適應證混亂問題，必須在厘清依托中醫疾病和西醫疾病辨證客觀存在的辨證雙軌制[4]，以及各自辨證存在問題基礎上，通過專家共識，系統實現辨證規范；進而圍繞品種適應證提出對接的路徑和方法。

4.3 中成藥功能主治不確定的解決辦法

對中成藥主治疾病表述不準確、治療或輔助治療地位不明確、主治西醫疾病分類分期不明確，應充分依靠臨床專家提出具體、翔實的審查意見和重新修訂規范的方法。然后將專家共識轉交藥企征詢意見。企業可根據銷售情況、醫患反饋干預疾病和獲取療效的側重點以及不良反應，對專家意見做出綜合判斷。雙方取得共識的“瘦身”意見，報請行政主管部門審定，履行相關的法規程序。對未獲共識的意見，可再度協商或追加相關研究予以論證，最終決定取舍。

隨著中成藥臨床再評價目標病癥（包括證）選擇問題的解決，療效評價指標如何確定便提出來了。圍繞西醫疾病研制干預一病一證的中成藥，其臨床試驗似乎已有成型經驗。而古代名方和證候類中成藥的再評價，因干預對象是中醫病、癥狀和證，滿足客觀性、科學性要求的評價指標的選擇非常困難。關于這個問題，此前已有詳細論述[8-10]，故此不贅。

1陳永法,劉平羽,張成緒.建立與完善我國藥品再評價體系的研究,西北藥學雜志,2005,20(3)：131-133.

2國家藥典委員會.《中華人民共和國藥典》(一部).北京：中國醫藥科技出版社,2015.

3國家藥典委員會.《臨床用藥須知》(中藥成方制劑卷).北京：中國醫藥科技出版社,2011：151,1667.

4梁茂新,范穎,李國信.中醫學的理性選擇.北京：人民衛生出版社,2015：25-46.

5張伯臾.中醫內科學.上海：上海科學技術出版社,1991：44-46.

6王永炎.中醫內科學.上海：上?？茖W技術出版社,2001：58-60.

7國家食品藥品監督管理總局.中藥新藥臨床研究指導原則(試行).北京：中國醫藥科技出版社,2002：68-70.

8梁茂新,范穎.古代經典名方和證候類復方制劑研制可行性分析,浙江中醫藥大學學報,2010,(1)：19-20.

9梁茂新,范穎.證候類中藥新藥研制亟待解決的若干理論問題.中醫藥信息,2015,32(5)：124-126.

10梁茂新,趙磊,慕楊娜,等.中藥新藥證候療效評價的客觀性和科學性質疑.中華中醫藥雜志,2015,30(11)：135-138.

Problem s Encountered in Revaluation of the Curative Effectof Chinese PatentM edicine and Their Solutions

Qin Peihong1,XiXuejiao1,Zheng Jiyu1,LiWeili1,Liang Maoxin2
(1.Liaoning Shangyao Scienceand Technology DevelopmentCo.,Ltd.,Benxi117004,China; 2.SchoolofBasicMedicine,Liaoning University ofTraditionalChineseMedicine,Shenyang 110032,China)

Enterprise and competent department in China start to explore evaluation method and technique,as revaluation ofChinese patentmedicine has been paid high attention in recentyears.However,many problemsof Chinese patent medicine standard itself commonly have been neglected in the revaluation of curative effect.This review comprehensively analyzed problemshave to be faced in the revaluation of the curative effectof Chinese patentmedicine, such as excessive broad expressions of function and indication,obscure definition of indication,identification between function and indication,correspondence of diseases and syndromes between Chinese and westernmedicine,feasibility of clinical trials,with the provision ofgeneralmethodsand solutions.

Chinese patentmedicine,curativeeffect,revaluation,problemsand solutions

10.11842/wst.2017.02.001

R28

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：朱黎婷）

2016-11-24

修回日期：2017-01-05

＊科學技術部國家重大新藥創制科技重大專項（2014ZX09201021-010）：治療類風濕關節炎中成藥尪痹片技術改造，負責人：李為理。

＊＊通訊作者：梁茂新，本刊編委，碩士，研究員，博士研究生導師，主要研究方向：中醫藥方法學研究、中醫基礎理論研究、中藥小復方技術平臺研究。