生物鐘基因系統功能異常與心血管疾病和消化疾病的關聯性機制研究

顧曄綜述；黎衛平，邢陳，宋倫審閱

1.軍事醫學科學院 基礎醫學研究所軍事應激醫學研究室，北京 100850；

2.蘭州大學 基礎醫學院病理研究室，甘肅 蘭州 730000

生物鐘基因系統功能異常與心血管疾病和消化疾病的關聯性機制研究

顧曄1,2綜述；黎衛平2，邢陳1，宋倫1審閱

1.軍事醫學科學院 基礎醫學研究所軍事應激醫學研究室，北京 100850；

2.蘭州大學 基礎醫學院病理研究室，甘肅 蘭州 730000

生物體內源性生物鐘產生的晝夜節律是以近24 h的節律性振蕩對外界環境變化進行的綜合性調節反應，其產生的分子基礎是生物鐘基因及其編碼的蛋白質組成的轉錄-翻譯反饋環路，其中生物鐘基因可作用于下游鐘控基因而調節機體各項生理功能。晝夜節律紊亂、生物鐘基因表達改變，與許多疾病包括心血管疾病和消化疾病的發生發展相關，甚至是癌癥發生的重要促進因素。對晝夜節律的研究為疾病的預防和治療提供了新思路。

晝夜節律；生物鐘基因；心血管疾病；消化疾病

生物鐘是通過參與生理、生化、行為過程而設定并調控機體晝夜周期的系統[1]，包括中樞生物鐘和外周生物鐘。哺乳動物的中樞生物鐘位于下丘腦視交叉上核（superachiasmatic nuclei，SCN），外周生物鐘廣泛存在于各組織細胞內。其中中樞生物鐘是節律起步點，能協調外周組織中各級生物鐘的功能[2]。生物鐘作用的分子基礎是轉錄-翻譯反饋環路。在環境周期信號作用下，生物鐘基因、下游鐘控基因（clock controlled genes，CCGs）及其編碼的蛋白質通過轉錄-翻譯事件相互銜接，組成鐘振蕩器的自身調控反饋環路，通過神經傳導和體液途徑實現信號輸出，最終調節機體生理、生化、行為的晝夜節律[3]。晝夜節律紊亂與許多臨床癥狀的產生相關，如睡眠障礙、內分泌紊亂、血脂代謝異常、胃腸道失調等，甚至是腫瘤發生的重要促進因素。研究指出，一些生物鐘基因表達的改變參與了心血管疾病、消化疾病等的病理過程[4-5]，與疾病的發生發展、預防治療緊密關聯[6]。

1 轉錄-翻譯反饋環路

生物鐘基因之間的協調表達是晝夜節律產生的基礎。目前已明確的哺乳動物生物鐘基因包括核心鐘基因和鐘控基因。核心鐘基因主要有clock（circadian locomotor output cycles kaput）、bmal1［brain and muscle ARNT-like protein 1，又稱arnt1（ary1 hydrocarbon receptor nuclear translocator-like）］、per1/2/3（period homologue）、cry1/2（cryptochrome）。鐘控基因主要有clock的同源類似物npas2（neuronal PAS domain protein 2）、reverbα（nuclear hormone receptor）、hlf（hepatic leukemia factor）、dbp（albumin D-site binding protein）、tef（thyrotroph embryonic factor）、e4bp4（E4 promoter-binding protein 4）、stral3/dec1（differentiated embryonic chondrocyte gene 1）、rorα（retinoic acid receptor-related orphan receptor）、ck1?（casein kinase 1?）等。除中樞組織的clock、ck1?基因在一天中處于大致穩定狀態外，多數生物鐘基因在一天中的表達呈高低振蕩現象。

白晝開始時，clock所編碼的具有堿性螺旋-環-螺旋（bHLH）-PAS結構域的CLOCK蛋白，與高表達的bmal1編碼的同樣具有bHLH-PAS結構域的轉錄因子 BMAL1結合，形成異二聚體CLOCK-BMAL1，后者與per、cry基因啟動子上游的E-box結合，發揮其正性調節因子作用，激活per、cry的轉錄[7]。翻譯產物PER蛋白在胞漿中累積，部分被酪蛋白激酶CK1?（casein kinase?）磷酸化，磷酸化的PER不穩定，可發生泛素化降解。翻譯產物CRY蛋白也在胞漿中不斷累積，并與未降解得PER蛋白形成穩定聚合物CK1?/PER/ CRY。

黑夜開始時，達到一定濃度的聚合物CK1?/ PER/CRY入核，作為負性調節因子干擾轉錄復合物CLOCK-BMAL1形成，從而抑制per、cry基因的轉錄激活[8]。白晝再開始時，CK1?/PER/CRY蛋白聚合物降解，抑制作用減弱，CLOCK-BMAL1又開始新一輪的轉錄激活。rev-erbα也是異二聚體CLOCK-BMAL1的靶基因，能被其激活轉錄。翻譯產物REV-ERBα達到一定濃度后入核，與RORα競爭結合bmal1基因啟動子區的視黃酸相關受體反應元件（ROREs），抑制bmal1基因的轉錄[9]。同時負調節端cry基因可以抑制rev-erbα基因的轉錄，因此rev-erbα基因是連接正負調節的中調因子。另外，CLOCK能與轉錄因子dbp、hlf、tef等的E-box結合，激活轉錄，使得翻譯產物DBP、HLF、TEF增加。DBP、HLF、TEF也可與其他鐘控基因結合，促進鐘控基因表達。

2 生物鐘與心血管疾病

生理情況下，心血管系統相關指標，如心肌收縮力、心率、血壓、腦血流速度等都存在明顯的晝夜節律，且大部分心腦血管系統機能的變化都表現出晝高夜低下午達峰值的特征。疾病狀態下，部分心腦血管疾病的發生發展過程也表現出晝夜節律的特點，如心肌梗死常發生于凌晨、腦出血常發生于午后。臨床統計發現，晝夜節律可作為判斷一些心血管疾病預后的新途徑。如腦出血后第一個24 h血壓存在晝夜節律的患者，較腦出血后第一個24 h血壓晝夜節律消失患者預后明顯好。

2.1 高血壓

血壓是血管內流動的血液對單位面積血管壁的側壓力。生理狀態下，血壓具有晝高夜低的節律性波動。血壓的晝夜節律受生物鐘、體液因子等多種因素調節。高血壓（hypertension，HTN）是以體循環動脈血壓升高為主要特征，可伴隨器官的器質性損害或功能損害的臨床綜合征，是心血管疾病發生的重要危險因素。高血壓與血壓晝夜節律紊亂密切相關，生物鐘參與了高血壓的發生發展過程。

有實驗采用無線電遙測技術記錄bmal1-/-小鼠的血壓及活動節律，發現活動節律完全消失，小鼠表現為持續性低血壓狀態。bmal1-/-小鼠由于一氧化氮信號解偶聯、超氧化物增加，使得血管內皮功能障礙，最終導致血壓水平異常。以上結果表明，鐘基因bmal1的表達水平和晝夜節律變化可直接調節血壓的晝夜節律，是血壓調節的關鍵基因[10]。同時，bmal1-/-小鼠動脈硬化性疾病的患病率也明顯提升，將bmal1-/-小鼠的主動脈移植給野生型（WT）小鼠，仍然導致了嚴重的動脈硬化[11]。

心血管疾病的一個重要危險因素是在非活動期血壓仍維持高水平[12]。近期實驗研究通過對WT小鼠per1-/-小鼠給予高鹽飲食（4%NaCl）和長效鹽皮質激素，探討PER1對于鹽敏感性高血壓的調節作用，發現WT小鼠完全不受高鹽及鹽皮質激素的影響，而per1-/-小鼠則表現為平均動脈壓（mean artery pressure，MAP）的顯著上調。對兩者進行抗高血壓治療，在WT小鼠活動期與非活動期的MAP無明顯差異，而per1-/-小鼠在非活動期與活動期相比血壓沒有下降。實驗結果表明，生物鐘蛋白PER1在高鹽/鹽皮質激素高血壓模型的血壓調節中發揮了重要作用，PER1缺失提高了鹽敏感性高血壓的治療敏感性[13]。

我國養殖業和畜牧業在經濟的帶動下不斷發展，畜禽交易以及運輸等各類商業性質的貿易活動越來越多，大幅度提升了人畜共患傳染病的幾率，不僅會對我國畜牧業的健康發展造成嚴重影響，而且會威脅人類的生命健康。布魯氏菌類屬于一種病原菌，寄生在細胞內部，一旦感染此種菌病會對動物的淋巴系統和生殖系統進行侵害，以流產、波狀熱為主要臨床表現，情況嚴重時直接制約畜牧行業的發展，影響我國的國民經濟。

還有實驗顯示，高血壓大鼠模型的24 h血中腎素、醛固酮的分泌節律與對照組的節律相反，24 h血中醛固酮和腎素含量分別是對照組的4倍和7倍，白晝血中皮質酮含量是對照組的2倍，說明血管緊張素Ⅱ節律的反向紊亂是高血壓晝夜節律紊亂的病理基礎[14]。近期實驗發現，生物鐘基因可能有抑制或控制腎素血管緊張素信號的作用，如cry-/-的鹽敏感性高血壓小鼠更容易伴發高醛固酮血癥[15]。

2.2 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是以脂質代謝障礙為基礎的病變，與高血壓、高血脂、糖尿病、遺傳因素等有關，是心腦血管疾病發生的重要原因。急性心肌梗死、腦梗死等AS引起的疾病具有清晨高發的特點，此現象可能與多種具有典型晝夜節律波動的生理功能相關，如血壓、心率、凝血纖溶狀態、血中兒茶酚胺濃度、自主神經系統功能等，提示AS與晝夜節律之間存在密切聯系。

實驗研究發現在動脈粥樣硬化小鼠（apoE-/-C57BL/6J小鼠）中bmal1、per表達水平增加，振蕩幅度加大，晝夜節律明顯改變；同時，動脈粥樣硬化相關基因（如p53、c-myc）、脂質代謝、凝血、凋亡、血管舒縮等相關基因表達節律也發生改變，提示動脈粥樣硬化相關基因的表達可能與晝夜節律有關[16]。還有實驗發現，內源性p53雖促進巨噬細胞凋亡，但通過抑制DNA損傷反應的酶、抑制基質細胞表達血管平滑肌細胞標志物，從而保護血管平滑肌細胞和基質細胞、緩解動脈硬化發展，可用于動脈粥樣硬化血管狹窄的治療[17]。

之前研究顯示，核心鐘基因cry1可能是炎癥過程的潛在影響因素[18]，而動脈粥樣硬化患者與健康人群相比cry1水平明顯下調。研究發現，動脈粥樣硬化模型小鼠過表達CRY1后，粥樣斑塊面積變小，血中總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平降低。同時顯著下調促炎因子（如TNF-α、IL-1、IL-6、MIP-1α）、黏附分子（如VCAM-1、ICAM-1、E-selectin）的表達，并且炎癥相關蛋白（TLR-2、TLR-4、p-p65）的表達也顯著減少。螢光素酶報告實驗結果進一步顯示，CRY1蛋白的過表達能抑制體內NF-κB激活，提示生物鐘蛋白CRY1上調可能通過調節TLR/NF-κB通路減緩動脈粥樣硬化的發展[19]。

還有動物實驗發現，CLOCK蛋白的顯性位點失活突變體CLOCK（Δ19/Δ19）能提升血漿膽固醇水平，加快動脈粥樣硬化病理進展。詳細分析顯示，與apoE-/-小鼠相比，CLOCK（Δ19/Δ19）apoE-/-小鼠巨噬細胞功能障礙，其清道夫受體表達水平更高、結合更多修飾脂蛋白，但其ATP結合盒蛋白家族A1低水平表達、膽固醇輸出障礙。分子研究表示，生物鐘蛋白CLOCK可通過調節上游轉錄因子2的表達，從而調節巨噬細胞ATP結合盒蛋白家族A1的水平，最終維持低膽固醇水平，緩解小鼠動脈硬化[20]。

3 生物鐘與消化疾病

生物鐘的慢性破壞會通過影響腦-腸軸而導致胃腸道疾病的發生。晝夜節律紊亂可影響胃腸道動力和屏障的維持、免疫力和消化酶的產生，從而促進腸易激綜合征的發病、結腸炎的惡化；可影響胃腸道黏膜的完整性，導致十二指腸潰瘍；可影響胃酸分泌，引起胃食管反流病。實驗研究發現，調節睡眠-覺醒周期的激素藥物可用于治療相關消化系統疾病。如褪黑素，由交感神經系統控制合成，松果體釋放，通過重新同步生物鐘的母鐘與子鐘而減輕女性腸易激綜合征患者的腹部癥狀。

3.1 酒精性肝病

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是長期大量飲酒導致的慢性肝病，初期常表現為脂肪肝，進而發展為肝炎、肝纖維化和肝硬化。肝臟生物鐘通過調節能量代謝和酶的表達，控制外源性物質吸收代謝，維持肝臟內穩態[21]。生物鐘功能障礙會加速肝臟疾病的發展，肝臟疾病也會擾亂生物鐘功能[22]。

酒精性肝病的發病機制十分復雜，近幾年研究認為在其進展過程中腸道屏障功能受損形成的腸源性內毒素血癥及內毒素激活Kupffer細胞發揮著重要作用[23]。研究發現，酒精刺激可通過Cyp2el介導的氧化反應使得生物鐘蛋白CLOCK、PER2明顯上調，腸道屏障功能破壞；而用siRNA敲低CLOCK、PER2蛋白可有效預防飲酒導致的腸道高滲，緩解酒精性肝病的病理進程[24]。另一方面，晝夜節律紊亂可加劇飲酒導致的腸道泄露，加重肝臟病變[25]。因此，生物鐘參與酒精誘發腸道泄露的分子機制可為酒精性肝病提供新的治療靶點。

酒精飲食可能通過對肝臟脂質代謝過程中生物鐘基因的影響誘發肝臟脂肪變性。研究發現，給予C57BL/6J小鼠含酒精飲食可增加肝臟甘油三酯水平，并影響肝臟關鍵脂質代謝相關分子的晝夜節律振蕩，如adh1、cpt1a、cyp2e1、pck1、pdk4、ppargc1a、pargc1b、srebp1c。同時，酒精飲食顯著影響肝臟核心鐘基因（bmal1、clock、cry1、cry2、per1、per2）和鐘控基因（dbp、hlf、nocturnin、npas2、rev-erbα，tef）的晝夜振蕩節律，但對下丘腦視交叉上核的生物鐘基因僅有輕微影響[26]。以上結果提示，慢性酒精飲食可改變肝臟生物鐘基因、脂質代謝基因的晝夜節律，導致肝脂肪變性的發生[27]。

最近研究發現，飲酒引起的肝脂肪變性伴有晝夜節律的改變、肝生物鐘基因per1的顯著上調。對per1-/-小鼠和WT小鼠給予含酒精飲食，發現per1-/-小鼠的肝損傷程度更輕、脂質過氧化水平更低，但乙醇攝入對于抗氧化劑的消耗無明顯差異。肝臟基因表達分析顯示，與甘油三酯合成相關的基因PPARγ及其目標基因都呈下調趨勢。此外，用150 mmol/L乙醇處理HepG2細胞系，生物鐘基因per1及脂肪生成相關基因均上調，且脂質積累，但對于氧化應激無明顯影響。實驗說明，乙醇引起肝損傷與生物鐘基因per1相關，敲除per1可減少脂質累積、保護肝組織[28]。

3.2 結直腸癌

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的胃腸道惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，隨著癌腫增大表現出排便習慣改變、腹痛等局部癥狀，晚期則出現貧血、體重減輕等全身癥狀。流行病學調查發現，晝夜節律紊亂與結直腸癌的發病存在關聯。對晝夜節律及其調控蛋白的研究表明，晝夜節律影響結直腸癌的發展、治療及預后。

研究發現，多種生物鐘基因及鐘控基因的異常表達與結直腸癌的發生發展密切相關。例如，核心鐘基因clock在正常腸道黏膜組織有表達，而在結直腸癌中表達水平較正常組織明顯上調[29]。進一步研究發現，CLOCK上調可增強抗凋亡基因p-akt的活性、抑制促凋亡基因bcl-2的相關作用，從而促進癌細胞增殖、抑制癌細胞凋亡；相反，靶向抑制CLOCK活性后可使p-AKT表達下調，抑制癌細胞增殖、加速癌細胞凋亡。以上結果提示，生物鐘基因clock通過抑制腫瘤細胞凋亡促進結直腸癌的發展，而沉默clock可逆轉此影響[30]。

還有研究表示，BMAL1可激活ATM通路，調節G2/M期阻滯，因此高表達BMAL1可抑制腫瘤細胞的增殖，增強抗腫瘤藥物奧沙利鉑的作用，患者生存率得到提升[31]。對CRY的研究顯示，CRY1與結直腸癌的淋巴轉移及TNM分期相關，高表達CRY1者生存率下降[32]。而高水平的CRY2也與結直腸癌患者低生存率及對化療的敏感性相關。CRY2的Thr300可直接與體內腫瘤抑制因子FBXW 7結合并發生磷酸化，使得CRY2下調，從而提高化療敏感性[33]。基于目前的研究發現，核心鐘基因clock、per1/2、cry1/2、bmal1及其下游靶基因wee1、chk2、c-myc可作為結直腸癌的預后生物標志物和潛在治療靶點[34]。

肝臟是結直腸癌最主要的轉移部位，發生率高達50%。臨床研究針對未經治療的結直腸癌初期患者和肝轉移患者進行核心鐘基因檢測，發現CRY1在女性患者多呈低表達，PER3下調與結直腸癌的肝臟高轉移率呈現相關性[35]。動物實驗結果顯示，與對照組相比結直腸癌肝轉移組小鼠中除cry1外的其他生物鐘基因的24 h晝夜節律幾乎完全缺失，提示結直腸癌晚期肝轉移與晝夜節律紊亂有關[36]。

4 結語

晝夜節律是生物體對外界環境變化做出的使內環境保持協調的一種適應，與多種生物鐘基因及蛋白有關。由核心鐘基因、鐘控基因及其編碼的蛋白發揮正性/負性調節作用而形成的“轉錄-翻譯反饋環路”是維持正常晝夜節律的關鍵。晝夜節律紊亂、生物鐘基因表達及調控失常與心血管疾病、消化疾病的發生發展密切相關。研究生物鐘分子機制，為尋找心血管疾病和消化疾病的治療新靶點、預后標志物提供了新思路。

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M echanism Research of Interrelation Between Clock Gene System Dysfunction and Cardiovascular Diseases and Digestive Diseases

GU Ye1,2,LI Wei-Ping2,XING Chen1,SONG Lun1*

1.Department of Stress Medicine,Institute of Basic Medical Sciences,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850;2.Department of Pathology,School of Basic Medical Sciences,Lanzhou University,Lanzhou 730000; China

*Corresponding author,E-mail:lunsong0752@163.com

Circadian rhythm generated by cell autonomous biological clocks is entrained to the 24 h day by the light-dark cycle to adapt the natural conditions.The molecular basis of circadian rhythms is the transcription-translation loop made of circadian genes and proteins.By regulating the clock controlled genes,clock genes regulate many physical functions.Circadian rhythm disorders and changes of clock gene expression are closely related to the occurrence and development of many diseases,including cardiovascular diseases and digestive diseases,and even an important promoting factor in cancer.Study of circadian clock provides us with new thinking for prevention and treatment of disease.

circadian rhythm;clock genes;cardiovascular disease;digestive disease

R25

A

1009-0002（2017）03-0366-06

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.03.025

2016-12-02

國家軍隊科研項目（AWS14J011）；北京市自然科學基金青年項目（7164287）

顧曄（1990-），女，碩士研究生，（E-mail）894386891@qq.com

宋倫，（E-mail）lunsong0752@163.com