腫瘤干細胞活體示蹤的分子影像學研究進展

王芮，姜立新

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腫瘤干細胞活體示蹤的分子影像學研究進展

王芮，姜立新

(上海交通大學附屬第六人民醫院超聲醫學科，上海200233)

腫瘤干細胞(Cancer Stem Cell，CSCs)是腫瘤細胞中具有自我更新和多向分化能力的細胞，與腫瘤的發生、增殖、轉移和耐藥等生物學行為關系密切，CSCs的活體示蹤對于實時監測CSCs在體內的生物學行為具有重要意義。目前常見CSCs活體示蹤的分子影像學方法包括：超聲成像、核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)、光學成像、核醫學成像(Positron Emission Tomography -Computed Tomography，PET-CT)、光聲成像、多模態成像。這些成像方法的發展對于CSCs的研究具有重大意義，對于CSCs的研究有助于臨床診斷及治療，有利于診療一體化進程的發展。文章就CSCs活體示蹤的分子影像學研究進展進行了綜述。

腫瘤干細胞；活體示蹤；超聲；分子影像學

0 引言

近年來關于腫瘤干細胞(Cancer Stem Cell，CSCs)的研究認為，CSCs是腫瘤起始、增殖、轉移和放化療無效的主要原因。腫瘤干細胞是腫瘤細胞中極少量的一群細胞，其發現對于研究腫瘤的起始、增殖、轉移等生物學行為具有重要意義，對于CSCs的研究也有助于臨床診斷和選擇正確的治療方法。如何有效地對CSCs進行示蹤，從而實時監控CSCs在體內外的生物學行為，是CSCs研究中十分重要的部分。

1 腫瘤干細胞的發現及其特點

1997年，Bonnet[1]等人發現在人急性髓系白血病細胞中只有0.2%～1%的細胞具有持續克隆增殖能力，將分離出的CD34+CD38-白血病細胞移植入裸鼠體內后，發現其形成的腫瘤與母代生物學特性相似，而將CD34-CD38-白血病細胞移植入裸鼠體內后無腫瘤形成，可見CD34+CD38-白血病細胞成瘤能力顯著強于CD34-CD38-白血病細胞。美國癌癥研究學會定義CSCs是腫瘤中具有自我更新能力并能產生異質性腫瘤細胞的細胞[2]。而后CSCs相繼在腦腫瘤、前列腺癌、胰腺癌等不同腫瘤中得到了證實[3-5]。

1.1 CSCs與普通干細胞的關系

CSCs與普通干細胞的共同點是：CSCs表面的一些特異性標志如分化抗原(Clusters of Differentiation，CD)等也存在于CSCs所在器官的正常干細胞表面[2]。Crowel[3]等人研究發現普通干細胞在無限增殖的過程中，有機會發生突變轉化為CSCs，但是CSCs的形態、數量及其功能與普通干細胞存在顯著差異[4]。CSCs與普通干細胞的區別是：(1) CSCs無分化為成熟細胞的能力，這與有正常分化程序的干細胞有著本質的區別。(2)普通干細胞經過某些信號通路的改變可轉化為CSCs，目前較為認可的信號通路為Wnt通路、Hedgehog通路、Notch通路、TGF-β通路[5-7]等。

1.2 CSCs與普通腫瘤細胞的區別

CSCs與普通腫瘤細胞區分的標志是其細胞表面具有特殊標記物，這些標記物的存在與其增殖能力密切相關，CSCs在腫瘤細胞中所占比例不到5%[8]。CSCs的致瘤可能性是普通腫瘤細胞的100倍。CSCs的侵襲性極強，極少量的CSCs從腫瘤原發灶部位脫離，侵襲血管或淋巴管，最后到達其他組織器官形成轉移灶。普通腫瘤細胞則不具備這一特性[9]。

2 CSCs的表面標記物

腫瘤干細胞的分離是利用其細胞表面標志物，使用流式分選法或磁珠分選法，分離和鑒定CSCs。Li[10]等在研究胰腺癌時，在同一只裸鼠上腹部對稱部位分別皮下注射500個CD44-CD24-ESA-細胞和500個CD44+CD24+ESA+細胞，發現CD44+CD24+ ESA+細胞處理組正常成瘤，CD44-CD24-ESA-細胞處理組種瘤后20周未成瘤，表明CD44+CD24+ ESA+細胞的成瘤能力明顯強于CD44-CD24-ESA-細胞。認為CD44CD24ESA分子是胰腺癌干細胞的標志。CD44是一種常見的CSCs表面標志物，CD44與胞外基質中的透明質酸相結合，活化酪氨酸蛋白激酶受體如EGFR(表皮生長因子受體)和ERBB 2(人類表皮生長因子受體II)，通過MAPK和P13/AKT信號通路增強細胞的增殖能力[11]。CD44可以促進腫瘤細胞通過血行轉移的方式進行腫瘤轉移[12]。Olempska[11]等研究5種胰腺癌細胞系時發現，CD133+ABCG+胰腺癌細胞是胰腺癌干細胞，其致瘤率和侵襲能力顯著高于CD133-ABCG-胰腺癌細胞，CD133可保持胞質膜拓撲結構的穩定性，穩定胞質膜的磷脂結構[13]，CD133使得CSCs細胞在增殖分化過程中保持其干細胞的穩定性。后續的研究發現CD44CD24是乳腺癌CSCs標記物[14]，CD133+人腦膠質瘤細胞具有干細胞特性[15]，CD44/integrin21high/CD133是前列腺癌CSCs的標記物[16]。目前CSCs表面的特異性標記物常作為活體成像中靶向性示蹤劑與CSCs特異性結合的靶點。

3 CSCs的活體成像方法

CSCs活體示蹤是在活體動物體內CSCs上標記示蹤劑(如微泡、熒光素、量子點、核素等)，應用特定的影像學方法(如超聲、小動物活體成像、PET-CT等)對CSCs進行示蹤，從而觀察CSCs在體內的生物學行為。目前常用的活體示蹤方法包括超聲成像、MRI成像、光學成像、核素成像和多模態成像。

3.1 超 聲

超聲分子影像學成像采用靶向性造影劑對血管或細胞進行超聲顯像。隨著超聲造影劑的研發，超聲的分子影像學水平研究逐漸由血管內成像拓展到血管外成像。Fan[17]等采用生物素-親和素法合成了靶向前列腺癌CSCs細胞表面特異性抗原PSMA的脂質體，粒徑為(487.60±33.55) nm，對LNCaP前列腺癌細胞(PSMA的表達水平高)、C4-2前列腺癌細胞(PSMA的表達水平低)、MKN45胃癌細胞(不表達PSMA)的皮下移植瘤進行超聲成像，評價該脂質體對于細胞膜上PSMA的靶向性。LNCaP組注射脂質體后超聲信號強度顯著強于空白對照組。C4-2組注射脂質體后超聲信號強度稍強于空白對照組。MKN45組注射脂質體和空白對照組圖像無顯著性差異。LNCaP組注射脂質體后峰值時刻超聲信號強度明顯高于C4-2組和MKN45組。LNCaP組脂質體超聲顯像的始增時間、達峰時間、峰值強度與其他兩組有顯著性差異，增強時間沒有顯著性差異。靶向性脂質體較早對腫瘤實現超聲增強作用，超聲強度較早達到峰值，超聲信號顯著增強。靶向性脂質體對CSCs的超聲成像具有特異性作用。超聲的優點是實時成像，可反映組織、器官的血流情況，并且超聲沒有電離輻射，可反復進行超聲檢查。其缺點是對腫瘤或臟器成像，成像范圍小，可觀察范圍小。

3.2 MRI

MRI的分子影像學研究采用靶向性的磁珠與CSCs特異性標志物結合，實現體內的主動靶向作用，進行腫瘤的活體示蹤[18-20]。CD44是乳腺癌CSCs細胞表面的特異性標記物，在腫瘤的增殖、侵犯、血管生成方面發揮重要作用。CD44是細胞表面最重要的透明質酸(Hyaluronic Acid，HA)受體，是與HA結合的主要部位。Lim[21]等合成了HA修飾含有鐵和錳的磁性納米晶體(Hyaluronan-Modified Magnetic Nanoclusters，HA-MNCs)，研究乳腺癌時發現HA-MNCs注射1小時后，注射前后的T2 加權相信號差達到最大。在另一組提前4小時腹腔注射CD44抗體(Anti-CD44 Ab+HA-MNC組)，相同時間T2加權相信號差小于HA-MNCs組。采用電感耦合等離子體原子發射光譜法(Inductively Coupled Plasma，ICP-AES)，測量腫瘤、肝腦、脾、腎中的鐵和錳含量，發現HA-MNCs組HA-MNCs主要聚集在腫瘤中，而Anti-CD44 Ab+HA-MNC組HA-MNCs主要聚集在肝臟中。HA-MNCs組腫瘤普魯士藍染色表明鐵在腫瘤部位的大量積聚，材料在腫瘤內聚集。該實驗表明HA-MNCs可主動靶向CD44陽性的乳腺癌CSCs。

在前列腺癌MRI研究方面，CSCs細胞特異性抗原PSMA與超小順磁氧化鐵(Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide，USPIO)的結合物，作為前列腺癌特異性的納米顯像劑，對CSCs進行活體示蹤[22]。MRI是一種無創的影像學檢查方法，可以了解活體組織的解剖結構、功能、代謝情況等，無電離輻射。MRI成像以超小順磁性氧化鐵(USPIO)和超順磁性氧化鐵(SPIO)為造影劑時，凋亡或裂解細胞釋放出的鐵被周圍的巨噬細胞吞噬，產生的信號與CSCs產生的信號難以區分，可以通過更換造影劑避免MRI偽像。

3.3 光學成像

3.3.1 生物發光成像

生物發光成像是利用熒光素酶催化熒光素反應后產生特定的光子，采用高靈敏度相機采集光子信號進行成像。目前常用的熒光素酶包括細菌熒光素酶(Bacterial Luciferase，BL)[23]和螢火蟲熒光素酶(Firefly Luciferase，FL)[24]。Contaq[25]等人研究HIV病毒時發現轉基因小鼠體內的熒光素酶基因在熒光素存在的條件下，產生生物發光現象。Rehemtulla[26]等人研究神經膠質肉瘤時發現，熒光素所發出的光子量與腫瘤體積有關，通過活體觀察轉染了熒光素酶基因的神經膠質肉瘤細胞所發出光學信號的強弱，可對藥物作用后的腫瘤生長情況進行評估。Liu[27]等人研究乳腺癌轉移機制時，在CD44+乳腺癌CSCs上標記熒光素酶，通過小動物活體成像實時監測了CSCs由原位灶轉移至肺和淋巴結的動態過程。該實驗表明CSCs主動靶向性成像有利于CSCs的定位和監測腫瘤的轉移過程。生物發光成像，可在不處死動物的情況下，對同一動物體進行連續觀察，減少了動物個體差異的影響，不需要外源性激發光即可成像。熒光素酶活體示蹤的優點是實時、非放射性、應用范圍廣，缺點是必須要有外源性熒光素的存在。熒光素酶催化熒光素的反應必須要在有氧和ATP存在的條件下進行，在活細胞中進行。

3.3.2 熒光成像

熒光活體成像技術是將標記了熒光染料的CSCs注射入動物體內，或將靶向性熒光材料注入帶瘤動物體內，激發一定波長的熒光探針，采用高靈敏度的攝像機對發射的質子進行捕獲，從而成像。帶有活性基團的熒光染料通過活性基團與生物大分子上的羥基、羧基或巰基結合，形成高分子材料。Gener[28]等人在研究乳腺癌時，構建了FITC標記的納米粒，該納米粒上載有CD44抗體(針對乳腺癌CSCs)和紫杉醇，即PLGA-co-PEG-CD44-FITC納米粒，共聚焦顯微鏡發現納米粒位于溶酶體內，表明受體可介導細胞對材料的胞吞作用，通過觀察細胞的凋亡發現紫杉醇在CSCs內的定位釋放可對腫瘤起到治療作用。該研究表明攜帶藥物的靶向性抗體可對CSCs進行定位，對腫瘤進行治療。Beck[29]等人構建了熒光素與NESTIN單克隆抗體結合的聚合物(NESTIN蛋白是膠質瘤CSCs細胞表面特異性標志物)。聚合物注入帶膠質瘤裸鼠體內4天后，觀察到裸鼠皮下移植瘤部位的熒光強度顯著高于裸鼠身體其他部位，將解剖得到的皮下移植瘤、原位腦腫瘤和主要臟器進行熒光成像，觀察到皮下移植瘤和原位腦腫瘤的熒光強度顯著高于各臟器。主動靶向腦膠質瘤CSCs的聚合物在定位CSCs方面發揮作用，為后續的治療奠定了基礎。Tsurumi[30]等人研究腦膠質瘤時，合成了CyDye Cy5.5標記的CD133抗體，抗體注入帶瘤鼠體內7天后，靶向組腫瘤部位熒光強度是對照組的3倍。注射入帶瘤鼠體內九天后，將腫瘤取下進行體外成像，發現靶向組腫瘤的熒光強度強于對照組。該研究表明靶向材料可對腫瘤血管外的CSCs進行顯像。熒光成像的優點是可應用含活性基團的熒光探針對熒光材料進行成像，對材料在體內的代謝過程進行實時檢測。熒光成像的缺點是受動物皮膚、臟器等自發熒光的干擾。

3.4 PET-CT成像

PET-CT成像技術是將靶向性抗體與放射性核素結合，采用微型PET-CT成像系統對CSCs進行顯像[31]。2B3抗體的受體是前列腺癌CSCs細胞表面的PSCA分子，Leyton[32]等人設計了碘124標記的2B3抗體作為PET-CT成像的顯像劑，對體內前列腺癌中PSCA+細胞進行了長達21小時的示蹤。Yang[33]等人在研究腦膠質瘤時，構建了64Cu標記的 YY146核素，可主動靶向CD146+膠質瘤CSCs，PET-CT上核素在原位腫瘤部位異常濃聚，顯像2 mm以下的腫瘤。免疫組化表明核素的攝取量與CSCs表面的CD146表達量呈正相關。在進一步的研究中，作者發現該靶向性核素也可主動靶向其他腫瘤(人胃癌、卵巢癌、肝癌、肺癌)CSCs的CD146蛋白。靶向性核素的應用提高了PET-CT的靈敏度，在顯像微小腫瘤方面具有優勢。PET-CT成像的缺點是部分放射性核素半衰期短，無法進行長時間動態觀察。

3.5 光聲成像

光聲成像是用光輻照某種媒質時，光能通過分子振動和熱彈性膨脹轉化為熱能，引起媒質內結構和體積變化，形成波源，被組織表面的超聲傳感器探測到，轉換為一系列時間序列的電信號[34]。Liang[35]等人采用特異性靶向CD44+胃癌CSCs的金納米探針對胃癌CSCs進行研究，發現靶向組注射4小時后，裸鼠胃癌皮下移植瘤的光聲信號強度是注射前的4.7倍。靶向組注射4小時后，裸鼠胃癌皮下移植瘤的光聲信號強度是非靶向組的2.5倍。等離子體質譜分析發現靶向組腫瘤注射4小時后，腫瘤中的金含量明顯高于非靶向組。實驗表明該材料具有較高的光聲轉化效率，對CSCs具有主動靶向性。光聲成像集合了光學成像對比度高和超聲成像穿透深度深的優點。光聲成像的缺點是受到光的穿透深度限制，對于深部組織的顯像具有局限性。

3.6 多模態成像

以上各種成像方法均各有利弊，多模態成像可綜合各種成像方法的優點。多模態成像是對同一研究對象采取不同的影像學方法，結合他們的優勢，將設備與數據分析軟件相連接，將圖像融合后獲得更多的信息，提高腫瘤診斷的靈敏度和特異度。目前較為成熟的多模態成像方法包括MRI 與熒光成像結合，PET與熒光成像結合，PET和生物發光成像結合，以及三模態成像系統：(PET與熒光成像、生物發光成像共結合)。Zhou[36]等人在研究肺癌時,采用層層自組裝方法合成了一種含有Cy5.5和Fe3O4的納米復合材料，可主動靶向HCBP-1陽性肺癌干細胞，對腫瘤既可進行熒光成像，也可進行MRI成像。該納米復合材料粒徑為(138.4±2.99) nm，材料注射入裸鼠體內一小時后發現靶向組腫瘤部位熒光逐漸增強，7小時熒光達到最強。非靶向組在觀察的7小時內腫瘤部位未見熒光。在材料注射7小時后對裸鼠進行MRI 成像，發現靶向組腫瘤部位T2加權相出現顯著則高信號，非靶向組和PBS組實驗全程未見高信號。該實驗表明將熒光成像和MRI成像相結合的多模態成像方法可有效提高CSCs的發現率，提高腫瘤的診斷率。多模態成像既可監測腫瘤大小等器質性改變，也可發現腫瘤的轉移等功能性變化。

4 結論

攜帶藥物的示蹤劑可對CSCs進行精確定位，提高腫瘤治療效果，改善患者預后，這種示蹤劑是目前的研究難點，同時也是研究熱點。相信隨著CSCs活體示蹤分子影像學研究的開展，可以為腫瘤的精確定位提供更好的方法，促進腫瘤診療一體化平臺的發展。

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Research progress in the molecular imaging tracking of cancer stem cells in vivo

WANG Rui, JIANG Li-xin

(Department of Ultrasound, Shanghai Jiaotong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 200233, China)

Cancer stem cells (CSCs) have distinct characteristics including cell renewal capability, differentiation into multiple lineages, endless proliferation potential, and have intimate relationship with tumor initiation, proliferation, metastasis and drug resistance. In vivo, tracking of CSCs is of great significance in monitoring the biological behavior of CSCs. The study about CSCs is beneficial to clinical diagnosis and therapy. The current common in vivo tracking of CSCs molecular imaging include: ultrasonic imaging, MRI imaging, optical imaging, PET - CT imaging, photoacoustic imaging, multimodal imaging. These imaging methods is of great significance for CSCs research is helpful to clinical diagnosis and treatment, is conducive to the development of diagnosis and integration.This review will briefly discuss the recent findings on molecular imaging of CSCs behavior as reported in vivo imaging studies.

cancer stem cells; tracking in vivo; ultrasonography; molecular imaging

R445.1

A

1000-3630(2017)-03-0257-05

10.16300/j.cnki.1000-3630.2017.03.011

2017-02-12;

2017-05-22

國家自然科學基金(81371574)、上海市人才發展基金(201452)、上海交通大學醫工交叉基金(YG2014MS53)資助。

王芮(1991－), 女, 安徽蚌埠人, 碩士研究生, 研究方向胰腺癌干細胞的活體示蹤。

姜立新, E-mail: jinger_28@sina.com