尼可剎米在慢性阻塞性肺疾病合并肺性腦病中的應用

左 晟，劉建明，朱 珍，李 虹，宋 爽，柳 毅，孔志斌，殷少軍

尼可剎米在慢性阻塞性肺疾病合并肺性腦病中的應用

左 晟1，劉建明2，朱 珍1，李 虹1，宋 爽1，柳 毅1，孔志斌1，殷少軍1

（1.上海交通大學附屬第六人民醫院 呼吸內科，上海 201306；2.中南大學湘雅三醫院 呼吸內科，湖南 長沙 410013）

目的 探討尼可剎米在無創正壓通氣（NIPPV）治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并肺性腦病中的應用價值。方法 選擇86例COPD合并肺性腦病患者，隨機分為治療組和對照組各43例。兩組均予抗感染、祛痰、抗炎、解痙等常規治療及NIPPV，治療組加用呼吸興奮劑尼可剎米，以5 mg/min的速度持續泵入，連用72 h。比較兩組患者血氣分析、住院時間及臨床轉歸。結果 治療后兩組患者動脈血氣及格拉斯哥評分（GCS評分）均較治療前改善（P＜0.05），治療組改善優于對照組（P＜0.05），治療組氣管插管率低于對照組（P＜0.05），無創通氣時間（好轉脫機）及平均住院時間短于對照組（P＜0.05），死亡率低于對照組（P＜0.05）。結論 在NIPPV的基礎上加用尼可剎米，可改善COPD合并肺性腦病患者的預后，具有良好的治療作用。

尼可剎米；無創正壓通氣；慢性阻塞性肺疾病；肺性腦病

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease COPD）系呼吸內科常見病、多發病，有較高的致殘率和病死率，嚴重危害人民健康。疾病進展惡化可導致Ⅱ型呼吸衰竭、肺性腦病。無創正壓通氣（non-invasive positive pressure ventilation，NIPPV）在肺性腦病的臨床實踐中逐漸增多。但肺性腦病患者常有意識障礙，氣道痰堵阻力增加，自主呼吸功能較差，而NIPPV需要有一定強度的自主呼吸作為觸發壓力，同時需患者清醒配合，因此NIPPV在肺性腦病患者中的應用尚存爭議[1]。呼吸興奮劑具有興奮呼吸中樞、改善通氣的作用，在無創正壓通氣的過程中聯用是否可以讓患者獲益更多，上海交通大學附屬第六人民醫院在臨床實踐中取得一定經驗，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年10月-2015年9月在本院住院的COPD合并肺性腦病患者86例。其中，男性65例，女性21例；年齡50～90歲，平均（65.5±12.3）歲；病程3～35年，平均（12.5±5.8）年。所有患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[2]COPD的診斷標準。肺性腦病參考全國第3次肺心病會議制定的要求[3]。同時合并以下任一情況者不予納入：惡性腫瘤、嚴重肝臟腎臟或血液系統疾患、嚴重心律失常、血流動力學不穩定需使用血管活性藥物、氣道大量分泌物存在高度窒息風險。隨機分為對照組及治療組各43例，其中治療組男性33例，女性10例，年齡50～90歲，平均（65.9±12.6）歲，病程（10.5± 6.8）年，格拉斯哥評分：（11.2±0.7），血氣分析：pH：（7.18±0.06），動脈血氧分壓（PaO2）：（46.8±7.1）mmHg，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）：（95.9±12.2）mmHg，SaO2：（69.5±7.3）%；對照組男性32例，女性11例，年齡52～89歲，平均（63.7±12.1）歲，病程（11.2± 5.2）年，格拉斯哥評分：（11.3±0.5），血氣分析：pH：（7.19±0.05），PaO2：（45.5±6.3）mmHg，PaCO2：（96.7± 11.6）mmHg，SaO2：（70.1±7.1）%；兩組患者性別、年齡、病程及疾病嚴重程度（動脈血氣及格拉斯哥評分）等資料差異無統計學意義（P＞0.05）?；颊呶腥硕紝χ委焹热荼硎局獣裕⒁押灦ㄍ鈺?，同時研究內容已向單位倫理委員申報，并獲得批準。

1.2 治療方法

患者入院后常規予心電監測，抗感染、祛痰、抗炎、解痙、營養支持、維持水電酸堿平衡，防治并發癥等措施。兩組患者入院后均行NIPPV支持治療：予Res Med（VPAPⅢ ST-A）呼吸機輔助通氣，S/T模式，吸氣正壓（IPAP）由10 cmH2O開始，根據患者耐受情況及血氣分析與心電監測指標逐漸上調為10～20 cmH2O，呼氣壓力（EPAP）設置為4～6 cmH2O，氧氣流量設置為5～8L/min。治療組同時加用呼吸興奮劑尼可剎米，以5 mg/min的速度持續泵入，連用72 h。病情好轉時及時調整各項參數，并間斷減少上機時間直至撤機改用鼻導管吸氧。治療過程中若出現醫生床旁指導30 min仍難以配合耐受NIPPV或NIPPV 1～2 h后病情進行性加重、意識障礙繼續惡化、呼吸窘迫進行性加重、血氣分析結果持續惡化，如PaCO2下降＜16%及PaO2＜40mmHg等，則即予有創機械通氣[4]。

1.3 觀察指標

兩組患者都在治療前和治療后2、24、48及72 h查血氣分析，比較兩組pH、SaO2、PaCO2及PaO2。觀察臨床癥狀的變化，進行格拉斯哥評分（GCS評分），記錄無創機械通氣時間、氣管插管和住院死亡以及住院時間等情況，同時觀察不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，同一時間點兩組均數的比較選用t檢驗，率的比較選用χ2檢驗，治療前與治療后各時間節點資料的比較，用重復測量設計的方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 動脈血氣分析的比較

治療后兩組患者的動脈血氣分析各項指標比治療前均有改善，pH升高、PaO2升高、PaCO2下降及SaO2上升，但治療組的pH升高、PaO2升高及PaCO2下降均早于對照組；治療組治療后的pH高于對照組，PaCO2低于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 格拉斯哥評分（GCS評分）

兩組患者治療后24、48和72 h的GCS評分均高于同組治療前（P＜0.05），治療組治療后2 h的GCS評分亦高于同組治療前（P＜0.05）；治療組治療后各時間段的GCS評分均高于對照組同時間段（P＜0.05），治療后2 h差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

2.3 兩組患者治療結果的比較

治療組的無創通氣時間和住院時間短于對照組（P＜0.05）；死亡率和氣管插管率也比對照組低（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組患者治療前后血氣分析的比較 （x±s）

表2 兩組患者治療前后GCS評分比較 （n=43，x±s）

2.4 不良反應

加用尼可剎米的治療組并未見明顯副作用發生，如驚厥、抽搐、昏迷、嚴重心律失常、血壓升高等。

表3 兩組患者治療結果的比較 （n=43，x±s）

3 討論

COPD是呼吸內科常見病、多發病，有較高的致殘率和病死率，嚴重危害人民健康。疾病進展惡化可導致Ⅱ型呼吸衰竭、肺性腦病，并成為患者死亡的首要原因。肺性腦病的發病機制目前還沒有完全被闡明，目前認為與低氧、二氧化碳升高以及酸中毒有關系。

氣管插管或氣管切開進行有創機械通氣是治療的重要手段，可以有效糾正患者的低氧及高碳酸血癥，糾正呼吸衰竭，改善腦功能；有創機械通氣雖能更好地改善患者肺臟的通氣換氣功能，但也更容易導致管路相關感染，造成脫機困難，嚴重者可能造成患者死亡[5]。而無創機械通氣，需患者神清配合，意識障礙屬相對禁忌證。但隨著2003年非典防治中無創機械通氣的廣泛使用，廣大醫務工作者積累了相對豐富的經驗，近年也逐步運用于肺性腦病患者的治療[6-11]，劉奇[12]等通過薈萃分析顯示在密切監測下NIPPV可降低慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）等所致高碳酸血癥性呼衰引起肺性腦病患者的總體住院病死率、氣管插管率，減少機械通氣相關并發癥的發生。但臨床發現，NIPPV雖可使COPD患者的PaCO2較快降低，但呼吸中樞驅動減弱、呼吸變慢，此時若不給予呼吸興奮劑治療，則可能出現呼吸抑制，從而導致呼吸機與患者本身呼吸頻率的不同步，導致肺性腦病的加重，嚴重者則需行氣管插管有創機械通氣[13]。

尼可剎米為常用的呼吸興奮劑，雖國外使用漸少甚至淘汰，國內使用仍較多。此藥不但可以直接刺激呼吸中樞，也可直接作用于外周化學感受器，共同促進呼吸頻率和幅度的增加，從而增加潮氣量，增加氧供和減少二氧化碳潴留，促進神志轉清，改善患者與無創呼吸機的配合，提高通氣效能，形成良性循環，改善預后。本研究表明，在常規基礎治療和無創機械通氣的基礎上加用尼可剎米，患者血氣改善亦好于并早于對照組，無創通氣時間、住院時間短于對照組；筆者可以據此認為在予以NIPPV治療中輔助使用尼可剎米可改善患者的血氣分析指標，糾正低氧血癥及二氧化碳潴留，降低高碳酸血癥，改善肺通氣功能，縮短住院時間。與國內學者[14-17]研究結果較為一致。而對照組中8例因治療效果不佳行氣管插管機械通氣，4例患者因病情嚴重搶救無效死亡，可能與NIPPV過快降低肺性腦病患者的PaCO2、過快糾正患者的低氧血癥，患者自主呼吸驅動力減弱，最終導致患者自主呼吸驅動功能減弱、呼吸變慢，出現呼吸抑制，出現肺性腦病的加重，需行氣管插管有創機械通氣，嚴重者出現死亡。

GCS評分是評價腦功能損傷程度的主要指標之一[18]。本研究發現，治療組治療后各時間段的GCS評分均高于對照組同時間段，治療后2 h差異尤明顯，且各個時間段GCS評分均早于對照組，提示應用尼可剎米可通過增強患者的自主呼吸功能從而促進患者腦神經功能恢復，促進肺性腦病患者的GCS評分的改善。

同時本研究發現，相對于對照組，加用尼可剎米的治療組并未見更多副作用的發生，如驚厥、抽搐、嚴重心律失常等，似乎與說明書所述不符，可能本研究采用持續小劑量泵入有助于減少副作用的發生。但有學者認為，隨著患者呼吸頻率及呼吸幅度的增加，其耗氧量也會增加，從而加重呼吸肌疲勞，故推斷長期使用尼可剎米不利于患者的治療[19]。本研究尼可剎米使用時間為72 h，多長時間算長期使用尚未明確。但初步推斷：雖然尼可剎米使患者的氧耗量和二氧化碳產生量相應增加，但其通過興奮中樞改善通氣并由此產生良性循環所帶來的獲益，應足可彌補其增加的消耗，故只要營養支持、氧氣供應、呼吸機驅動力得到保障的情況下，尼可剎米適度延長使用時間仍可進一步獲益。具體還能使用多長時間可使患者最大限度從中獲益，有待后續進一步研究。

綜上所述，在NIPPV的基礎上加用呼吸興奮劑，可改善COPD合并肺性腦病患者的預后，具有良好的治療作用。

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（張西倩 編輯）

Application of Nikethamide in chronic obstructive pulmonary disease with pulmonary encephalopathy

Sheng Zuo1,Jian-min Liu2,Zhen Zhu1,Hong Li1,Shuang Song1, Yi Liu1,Zhi-bin Kong1,Shao-jun Yin1
(1.Department of Respiratory Medicine,the Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 201306,China；2.Department of Respiratiory Medicine,the Third Xiangya Hospital of Central South University,Changsha,Hunan 410013,China)

Objective To investigate the application value of Nikethamide in the treatment of non-invasive positive pressure ventilation(NIPPV)in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)complicated with pulmonary encephalopathy.Methods Totally 86 COPD patients complicated with pulmonary encephalopathy were divided into treatment group and control group according to random principle,with 43 cases in each group.Both groups accepted NIPPV and conventional treatment including anti-infection,expectorant anti-inflammation and spasmolysis;in addition,the treatment group used respiratory stimulant Nikethamide,continuous pumping at a speed of 5 mg/min for 72 hours.Blood gas analysis,duration of hospital stay and clinical outcome were compared between the two groups.Results After treatment,the arterial blood gas and Glasgow score(GCS score)were improved in both groups(P＜0.05)which was more obvious in the treatment group than in the control group(P＜0.05),the endotracheal intubation rate of the treatment group was lower than that of the control group(P＜0.05),and the time of noninvasive ventilation(improvement in offline)and average hospitalization was shorter than that of the control group(P＜0.05),the mortality rate was lower than that of the control group(P＜0.05).Conclusions On the basis of NIPPV,Nikethamide can improve the prognosis of patients with COPD complicated with pulmonary encephalopathy, and has a good therapeutic effect.

Nikethamide;non-invasive positive pressure ventilation;chronic obstructive pulmonary disease; pulmonary encephalopathy

R563

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.04.024

1005-8982（2017）04-0116-05

2016-01-25