嘧啶苯磺酰脲衍生物對小麥紋枯病菌體外抑菌活性的QSAR研究與分子設(shè)計

馮 迪，趙 培，趙志強(qiáng)，榮金闖，吳 平，魯 軍，馮長君

(徐州工程學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，中國 徐州 221111)

嘧啶苯磺酰脲衍生物對小麥紋枯病菌體外抑菌活性的QSAR研究與分子設(shè)計

馮 迪，趙 培，趙志強(qiáng)，榮金闖，吳 平，魯 軍，馮長君

(徐州工程學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，中國 徐州 221111)

嘧啶苯磺酰脲衍生物；小麥紋枯病菌；殺菌活性；電性距離矢量；定量構(gòu)效關(guān)系；分子設(shè)計

磺酰脲(SU)是目前使用最廣泛的除草劑之一[1-2]，具有超高效、低毒和對環(huán)境友好等優(yōu)點.其作用靶標(biāo)為乙酰乳酸合成酶(ALS)，它是支鏈氨基酸生物合成過程中的關(guān)鍵催化酶，廣泛存在于植物、微生物、藻類等生物中.近來發(fā)現(xiàn)在真菌和細(xì)菌中也有ALS，據(jù)此表明 SU應(yīng)具有潛在的抑菌活性.嘧啶類衍生物因具有多種生物活性而備受關(guān)注，如殺菌活性、抗腫瘤及抗艾滋病等生物活性[3].陳偉等[4]根據(jù)生物電子等排原理，將嘧啶環(huán)和磺酰脲類等化合物結(jié)合制備了15種新型嘧啶苯磺酰脲衍生物(pyrimidin-phenyl sulfonylurea derivative，PSU),并采用離體平皿法測試了這些化合物對小麥紋枯病菌(Rhizoctoniacerealis)的體外抑菌活性 (即抑菌率，T/%).

本文基于上述化合物對小麥紋枯病菌的體外抑菌率[4]，采用物質(zhì)定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative Structure-Activity Relationships，QSAR)方法[5-11]研究抑菌率與劉樹深等[12-14]電性距離矢量(electronegativity distance vector, Ev)的最佳數(shù)學(xué)模型.據(jù)此模型準(zhǔn)確估算與預(yù)測這些化合物對小麥紋枯病菌的體外抑菌率，探討影響該類化合物抑菌活性的主要結(jié)構(gòu)基團(tuán)及其抑菌機(jī)理，并設(shè)計抑菌活性更優(yōu)的化合物.

1 材料與方法

1.1 嘧啶苯磺酰脲衍生物對小麥紋枯病菌的體外抑菌率

陳偉等[4]合成的15種嘧啶苯磺酰脲衍生物的基本骨架見圖1，其中取代基R的改變，形成15個嘧啶苯磺酰脲衍生物，具體分子結(jié)構(gòu)見表1.表1中R1，R2，R3結(jié)構(gòu)式如圖2.

圖1 嘧啶苯磺酰脲衍生物分子的基本結(jié)構(gòu)Fig.1 Basic structure of pyrimidin-phenyl sulfonylurea derivative

圖2 取代基R1，R2，R3的結(jié)構(gòu)式Fig.2 Structure formula of substituent group R1,R2,R3

作者在試樣為 50 mg/L濃度下，采用離體平皿法測試了上述化合物對小麥紋枯病菌的體外抑菌活性.結(jié)果顯示大部分目標(biāo)化合物對小麥紋枯病菌表現(xiàn)出良好的體外抑菌率(T/%)，具體數(shù)據(jù)見表1.根據(jù)化學(xué)平衡的熱力學(xué)原理，對其取自然對數(shù)用于建模：

Tc=lnT.

(1)

Tc與T同向變化，其值越大，該化合物的抑菌活性越強(qiáng).

1.2 分子結(jié)構(gòu)的表征

分子電性距離矢量描述子(Ev)[12-14]可以表征不同類別有機(jī)物的分子結(jié)構(gòu)，成為全面表達(dá)化合物的分子結(jié)構(gòu)信息的良好拓?fù)渲笖?shù)之一，已在環(huán)境科學(xué)、生命科學(xué)、藥物設(shè)計等方面取得廣泛的應(yīng)用.其計算步驟如下：

定義分子中非氫原子固有屬性I：

I=(v/4)0.5[(2/n)2δv+1)]/δ.

(2)

其中：v是非氫原子價電子數(shù)；n是其主量子數(shù)；δv和δ是非氫原子的原子點價和支化度.考慮其他非氫原子對自身影響，定義相對電性Ei：

Ei=Ii+ ΔIi, ΔIi= ∑(Ii-Ij)/dij2.

(3)

式中：dij為分子中兩個非氫原子之間的拓?fù)渚嚯x，即相隔最短的化學(xué)鍵數(shù)(不分單、雙、三鍵).同一分子中非氫原子相對電性Ei之間的相互作用即構(gòu)成分子電性距離矢量(Ev):

Ev=∑(Ei×Ej)/dij2.

(4)

由于電性距離矢量理論把有機(jī)物中常見非氫原子分為13類，這13類原子的相對電性Ei兩兩相互作用，可以構(gòu)成91個電性距離矢量，因此，v=1,2,3,…,91.

本文化合物中含有第1～7，9，10，12和13等11種原子類型，它們兩兩相互作用，理論上可以形成66種電性距離矢量.本文利用MATLAB工具編寫程序[15]計算這66種電性距離矢量，部分電性距離矢量見表1.表1中E59和E62描述子構(gòu)成的數(shù)據(jù)集對15種化合物的分子結(jié)構(gòu)差異具有唯一性表征，不存在數(shù)值完全相同的2個分子，呈現(xiàn)良好的結(jié)構(gòu)選擇性.

2 嘧啶苯磺酰脲衍生物對小麥紋枯病菌抑制活性的QSAR方程

藥物活性通常是由多結(jié)構(gòu)因素協(xié)同發(fā)揮作用的結(jié)果，而不是由單一參數(shù)決定.將嘧啶苯磺酰脲衍生物分子的電性距離矢量作為自變量集X, 以對小麥紋枯病菌抑制活性(Tc)[4]為因變量，用逐一剔除法(leave-one-out, LOO)交互檢驗統(tǒng)計量為目標(biāo)函數(shù)，采用最佳變量子集回歸方法(Leaps-and-Bounds regression)選擇上述電性距離矢量參數(shù)的最佳變量組合，初步建立它們的多個QSAR方程，見表2.

表2 Tc與Ev的最佳變量子集回歸結(jié)果

Tc= 5.235(±0.200)-0.133(±0.034)E59-0.226(±0.051)E27-0.094(±0.043)E62.

(5)

圖3 嘧啶苯磺酰脲衍生物抑菌活性的實驗值與計算值的相關(guān)性 Fig.3 Relationship between experimental and calculated inhibition activity (pM) of pyrimidin-phenyl sulfonylurea derivatives to Rhizoctonia cerealis

根據(jù)一般的統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn), 若要建立一個具有良好預(yù)測能力的QSAR模型, 其R2≥0.8[18].模型(5)的R2=0.851，此亦表明所建模型具有良好的預(yù)測能力.

3 QSAR模型分析與分子設(shè)計

QSAR研究的目的之一是根據(jù)所建模型設(shè)計具有更優(yōu)生物活性的新穎分子.由表1可見，化合物9的抑菌活性較強(qiáng)，筆者設(shè)想以其為母體，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，即：①引入季碳原子提高分子的疏水性，增強(qiáng)與菌體的非鍵結(jié)合；②考慮含有氟原子的農(nóng)藥，通常具有較強(qiáng)殺菌能力.據(jù)此設(shè)計了No.=16，17，18這3個化合物，它們對小麥紋枯病菌的抑制活性，按模型(5)的抑菌率(T/%)預(yù)測值依次為116.7，169.0，96.5.其規(guī)律是隨著季碳原子數(shù)、氟原子數(shù)的增多，而依次增大.之所以是隨氟原子數(shù)的增多，相應(yīng)預(yù)測值增大，是因為氟原子的固有屬性很大(IF=2.645 8)，季碳原子的固有屬性很小(IC=1.250 0)，致使季碳原子相對電性(Ec)為負(fù)值，導(dǎo)致這3個分子的E27亦為負(fù)值.不過這3個化合物對小麥紋枯病菌是否具有更強(qiáng)的抑制活性，尚有待生物實驗予以驗證.

4 結(jié)論

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(編輯 WJ)

QSAR Study on the Antifungal Activity of Pyrimidin-Phenyl Sulfonylurea Derivatives to Rhizoctonia Cerealis and Their Molecular Design

FENGDi,ZHAOPei,ZHAOZhi-qiang,RONGJin-chuang,WUPing,LUJun,FENGChang-jun*

(School of Chemistry and Chemical Engineering, Xuzhou Institute of Technology, Xuzhou 221111, China)

pyrimidin-phenyl sulfonylurea derivative; Rhizoctonia cerealis; antifungal activity; electronegativity distance vector; quantitative structure-activity relationship; molecular design

10.7612/j.issn.1000-2537.2017.02.009

2016-11-07

國家自然科學(xué)基金資助項目(21075138)；結(jié)構(gòu)化學(xué)國家重點實驗室開放基金資助項目(20160003);徐州工程學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)課題資助項目(201527);徐州工程學(xué)院科研課題資助項目(XKY2013103)

S482.2+7; O6-051

A

1000-2537(2017)02-0056-05

*通訊作者,E-mail：fengcj@xzit.edu.cn