奧氮平對(duì)兒童精神分裂癥患者糖脂代謝、肝功能及泌乳素的影響

劉克鋒，田 鑫，薛文華，趙 杰

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450052)

奧氮平對(duì)兒童精神分裂癥患者糖脂代謝、肝功能及泌乳素的影響

劉克鋒，田 鑫，薛文華，趙 杰△

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450052)

[摘要] 目的 探討奧氮平對(duì)兒童精神分裂癥(COS)患者糖脂代謝、肝功能及泌乳素水平的影響，為臨床用藥提供參考。方法 選取38例COS患者(13～17歲)進(jìn)行為期至少2周的奧氮平治療，比較治療前、后患者的體質(zhì)量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門(mén)冬酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血糖(GLU)、泌乳素(PRL)的變化。結(jié)果 服藥治療后患兒的體質(zhì)量明顯增加，平均增加(3.50±1.90) kg(P<0.01)。治療后患兒的ALT、AST、TC、TG、PRL均高于治療前(P<0.05)。但是治療前、后血糖比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.598)。治療前后體質(zhì)量的變化與ALT、AST水平呈正相關(guān)(r=0.366、0.377，P<0.05)；而治療前、后患兒的PRL與體質(zhì)量的改變則呈負(fù)相關(guān)(r=-0.432，P<0.01)。結(jié)論 奧氮平可以導(dǎo)致COS患者的體質(zhì)量增加，ALT、AST、TC、TG、PRL水平升高。

奧氮平；精神分裂癥，兒童；糖脂代謝；肝功能；泌乳素

兒童精神分裂癥(childhood onset schizophrenia，COS)是一種嚴(yán)重的慢性精神疾病[1]，其發(fā)病年齡在13～17歲，發(fā)病率約為0.5%[2]，預(yù)后較差，COS患者只有少數(shù)表現(xiàn)出完全恢復(fù)[3]，多數(shù)患者呈現(xiàn)不同程度的反復(fù)發(fā)作，臨床上以基本個(gè)性改變、特征性思維障礙、感知覺(jué)異常、情感與環(huán)境不協(xié)調(diào)、孤獨(dú)性表現(xiàn)為主要特征的精神障礙[4]。奧氮平是第二代抗精神病藥物的代表藥物，可以有效治療控制COS的陰性和陽(yáng)性癥狀[5]，并且錐體外系癥狀發(fā)生率低，但是治療過(guò)程中也伴隨有其他一些不良反應(yīng)，包括體質(zhì)量增加、血脂異常、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、代謝綜合征、泌乳素升高等[6]。本研究旨在通過(guò)回顧性調(diào)查分析奧氮平對(duì)COS患者體質(zhì)量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門(mén)冬酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血糖(GLU)、泌乳素(PRL)的影響程度，增加奧氮平對(duì)COS患者不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年11月至2015年8月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的COS患者。入組患者均為首次發(fā)病，符合ICD-10精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡小于或等于18歲，性別不限；治療前未使用過(guò)任何抗精神病藥物；治療前陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)總分大于或等于60分。排除其他精神障礙和嚴(yán)重軀體疾病如肝、腎等疾病患者。共收集患者38例，其中男20例，女18例；年齡13～17歲，平均(16.57±1.51)歲，身高(173.2±7.53)cm。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療方法 COS患者均使用奧氮平為主要治療藥物，起始劑量為2.50～10.00 mg/d，根據(jù)患者的年齡、療效、不良反應(yīng)逐漸加量，直至取得較好療效或達(dá)到最大推薦劑量，最大劑量為10.00～20.00 mg/d。

1.2.2 觀察指標(biāo) 測(cè)定收集COS患者服用奧氮平前、后的體質(zhì)量；2～6周的ALT、AST、TC、TG、GLU、PRL的檢查結(jié)果及PANSS評(píng)分。

2 結(jié) 果

2.1 COS患者奧氮平治療前、后PANSS評(píng)分比較 COS患者治療前PANSS總分為(80.25±7.01)分，治療后第1周末為(67.54±7.81)分，第2周末為(57.64±4.88)分，第4周末為(47.75±4.22)分，第6周末為(42.18±2.92)分。與治療前相比較，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)PANSS總分下降均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.2 COS患者用藥前、后體質(zhì)量比較 經(jīng)過(guò)3～6周奧氮平的治療，38例COS患者均出現(xiàn)不同程度的體質(zhì)量增加，最多增加7.00 kg，最少增加1.00 kg，平均增加(3.50±1.90)kg，男、女COS患者服藥前、后體質(zhì)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表1、2。

表1 COS患者體質(zhì)量增加的程度[n(%)]

a:P<0.01，與男比較。

表2 男、女患者服用奧氮平前后體質(zhì)量比較

2.3 COS患者用藥前、后ALT、AST等指標(biāo)比較 檢測(cè)收集38例COS患者服藥前、后各項(xiàng)指標(biāo)，其中有2例患者數(shù)據(jù)不全。結(jié)果顯示36例COS患者服藥前后ALT、AST、TC、TG、PRL水平均明顯升高(P<0.05)。而GLU水平服藥前、后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.598)，見(jiàn)表3。治療前有3例患者ALT大于正常范圍(0～40 U/L)，治療后有10例患者出現(xiàn)異常，最大值為521 U/L，異常率為27.78%(10/36)；治療前有2例患者AST大于正常范圍(0～40 U/L)，治療后有9例患者出現(xiàn)異常，最大值為128 U/L，異常率為25.00%(9/36)；治療前有1例患者TC大于正常范圍(<5.2 mmol/L)，治療后有3例患者出現(xiàn)異常，最大值為5.24 mmol/L,異常率為8.33%(3/36)；治療前TG均在正常范圍(<1.7 mmol/L)，治療后有3例患者出現(xiàn)異常，最大值為1.87 mmol/L，異常率為8.33%(3/36)。治療前有2例男性患者PRL大于正常范圍(4.04～15.2 ng/mL)，治療后有13例男性患者出現(xiàn)異常，最大值為47.21 ng/mL；1例女性患者PRL大于正常范圍(4.79～23.3 ng/mL)，治療后有11例女性患者出現(xiàn)異常，最大值為73.41 ng/mL，總異常率為66.67%(24/36)。

2.4 患者服藥后的ALT和AST水平與體質(zhì)量改變的相關(guān)性分析 患者服藥后的ALT和AST水平與服藥后體質(zhì)量的改變呈正相關(guān)(r=0.366、0.377，P<0.05)，即服藥治療后，體質(zhì)量增加得越多，ALT和AST水平越高。服藥后患兒的PRL與服藥后體質(zhì)量的改變呈負(fù)相關(guān)(r=-0.432，P<0.01)，即體質(zhì)量增加越多，PRL升高越小。

表3 COS患者用藥前、后ALT、AST等指標(biāo)比較

3 討 論

奧氮平不僅可以有效治療COS，而且不良反應(yīng)少，耐受性較好，本研究結(jié)果顯示，從第4周末開(kāi)始患者PANSS總分小于60分。顯示奧氮平可以很好地治療兒童精神分裂癥患者。但是仍可以引起體質(zhì)量增加，糖脂代謝異常，肝功能異常，PRL升高等不良反應(yīng)。

奧氮平增加體質(zhì)量的機(jī)制尚不清楚[7]，目前主要認(rèn)為其可能與拮抗5-HT、H1、α1受體，影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)(降低胰島素敏感性、升高催乳素水平，瘦素抵抗)及影響調(diào)節(jié)進(jìn)食有關(guān)的肽類(lèi)物質(zhì)(NPY、CRH)有關(guān)。也有研究顯示，奧氮平可以減少白色脂肪細(xì)胞UCP2mRNA表達(dá)[8]，而體內(nèi)的UCP水平反映能量代謝的狀況[9]，UCP2減少了，細(xì)胞能量代謝就會(huì)降低，從而減少能量消耗，體脂可能增加。Kemp等[3]臨床實(shí)驗(yàn)研究顯示，奧氮平服藥6周后兒童患者的體質(zhì)量平均增加4.3 kg。本研究回顧性調(diào)查分析結(jié)果顯示，奧氮平在治療的3～6周內(nèi)，兒童患者的體質(zhì)量呈現(xiàn)持續(xù)性增長(zhǎng)，治療后體質(zhì)量平均增加(3.50±1.90)kg，略微低于文獻(xiàn)結(jié)果。此外，本研究中所有COS患者均為住院患者，因而患者活動(dòng)量較小，也可能影響體質(zhì)量的增加。故一般建議患者減少飲食，增加體育鍛煉。

奧氮平對(duì)患兒的肝功能也有一定不良影響[10]。抗精神病藥物引起的肝損害，通常與該藥物代謝過(guò)程中的毒性傳遞有關(guān)[11]。其所導(dǎo)致的藥源性肝損傷與患者年齡、用藥時(shí)間、給藥途徑、患者身體狀況等有關(guān)。本研究用奧氮平治療后，ALT和AST均明顯升高，并且ALT的平均值(56.61±10.71)U/L高于正常值，并且氨基轉(zhuǎn)移酶的升高與體質(zhì)量增加呈現(xiàn)正相關(guān)，因此對(duì)于體質(zhì)量增加較多的患者要密切監(jiān)測(cè)其肝功能，一旦出現(xiàn)肝功能損害，需要根據(jù)情況減少藥量和及時(shí)的保肝治療。

奧氮平治療后COS患者的TG和TC也增加，Melkersson等[12]發(fā)現(xiàn)這可能與奧氮平刺激胰腺β細(xì)胞釋放胰島素有關(guān)，胰島素分泌和釋放增加，導(dǎo)致血脂尤其是TG的升高。這也不利于COS患者的身體健康，因此需要患者合理膳食，增強(qiáng)鍛煉。治療后患者的血糖無(wú)顯著變化，表明奧氮平對(duì)血糖沒(méi)有影響。盡管血糖沒(méi)有升高，但是奧氮平會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，這可能與體質(zhì)量增加，血脂代謝紊亂有關(guān)，這需要引起重視。

血漿中PRL升高可引起女性患者月經(jīng)不調(diào)、溢乳、不孕和閉經(jīng)等，引起男性患者溢乳、男子女性化乳房等不良反應(yīng)[13]，這對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育期的COS患者影響較大。奧氮平導(dǎo)致PRL升高與其阻斷DA2受體有關(guān)[14]，此外還能阻斷垂體前葉泌乳素細(xì)胞D2受體，減弱多巴胺對(duì)PRL分泌的抑制作用，導(dǎo)致PRL升高。本研究顯示，無(wú)論男女COS患者，PRL均呈現(xiàn)不同程度的升高，所以臨床醫(yī)生在使用奧氮平的過(guò)程中，既要保證療效又要考慮奧氮平帶給COS患者的不良反應(yīng)和身心損害，需要定期及時(shí)檢測(cè)性激素水平，及早發(fā)現(xiàn)及早采取合理的措施。

本研究表明，奧氮平可以有效治療COS患者，其對(duì)COS患者的體質(zhì)量、肝功能、TC、PRL有一定影響，但是由于時(shí)間較短和樣本量較小，難免存在一定局限性，還需要進(jìn)一步長(zhǎng)期、大樣本量研究奧氮平對(duì)COS患者的影響。

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Effects of olanzapine on glucose and lipidmetabolism,liver function and prolactin in childhood onset schizophrenia

LiuKefeng,TianXin,XueWenhua,ZhaoJie△

(DepartmentofPharmacy,FirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052,China)

[Abstract] Objective To study the effects of olanzapine on glucolipid metabolism,liver function and prolactin level in childhood onset schizophrenia(COS) to provide reference for clinical medication.Methods Thirty-eight patients with COS aged 13-17 years old were treated with olanzapine for at least two weeks.The changes of body mass,alanine aminotransferase(ALT),aspartate aminotransferase (AST),total cholesterol (TC),triglyceride (TG),glucose (GLU) and prolactin (PRL) were detected and compared between before and after treatment.Results The body mass after medication in children patients was significantly increased,average increase by (3.50±1.90)kg (P<0.01).The levels of ALT,AST,TC,TG and PRL after treatment were higher than before treatment (P<0.05).However,there was no statistically significant difference in blood GLU level between before and after treatment(P=0.598).The body mass change before and after treatment was positively correlated with ALT and AST levels(r=0.366,0.377,P<0.05);whereas the PRL level before and after treatment was negatively correlated with the body mass change(r=-0.432,P<0.01).Conclusion Olanzapine can lead to the body weight gain and increase of ALT,AST,TC,TG and PRL levels in COS patients.

olanzapine;schizophrenia,childhood;glucolipid metabolism;liver function;prolactin

劉克鋒(1987-)，初級(jí)藥師，碩士研究生，主要從事臨床藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究。△

，E-mail:zhaojie@zzu.edu.cn。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.013

R969.3

A

1671-8348(2017)09-1193-03

2016-09-09

2016-11-27)

論著·臨床研究