血清和肽素、sFlt-1及AVP在子癇前期患者中的水平變化及其相關性

廖運先，王晨虹(1南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院，廣東深圳518028；2南方醫科大學第一臨床醫學院；南方醫科大學深圳醫院)

血清和肽素、sFlt-1及AVP在子癇前期患者中的水平變化及其相關性

廖運先1，2，王晨虹3
(1南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院，廣東深圳518028；2南方醫科大學第一臨床醫學院；3南方醫科大學深圳醫院)

目的 探討血清和肽素(CPT)、可溶性血管內皮生長因子受體1(sFlt-1)、精氨酸加壓素(AVP)在子癇前期(PE)患者中的水平變化及其相關性。方法 收集妊娠期高血壓患者(HT組)11例，早發型PE患者(E-PE組)12例，晚發型PE患者(L-PE組)27例。選擇同期在本院正常產檢并分娩的60例健康孕婦作為對照組，其中晚期妊娠患者(L-NT組)40例、早期妊娠患者(E-NT組)20例。采用ELISA法檢測各組血清中CPT、sFlt-1、AVP水平，分析血清CPT水平與sFlt-1、AVP、年齡、收縮壓、舒張壓、胎兒體質量、發病孕周的相關性。結果 E-PE組、L-PE組間的取樣孕周均小于L-NT組，且E-PE組的取樣孕周小于L-PE組，差異有統計學意義(P均<0.05)；但E-NT組的取樣孕周與E-PE組的取樣孕周比較，P>0.05；HT組、E-PE組及L-PE組血清中CPT、sFlt-1、AVP水平均高于L-NT組(P均<0．05)；E-PE組血清中CPT、sFlt-1、AVP水平高于E-NT組(P均<0.05)；血清CPT與sFlt-1、AVP、年齡、SBP、DBP均呈正相關(r分別為0.064、0.330、0.001、0.346、0.673、0.622,P均<0.01)，而與胎兒體質量和發病孕周呈負相關(r分別為-0.423、-0.375,P均<0.01)。結論 PE患者血清中CPT、sFlt-1、AVP水平升高，血清CPT與AVP、sFlt-1呈正相關。

妊娠期高血壓疾病；子癇前期；和肽素；可溶性血管內皮生長因子受體1；精氨酸加壓素

子癇前期(PE)是妊娠期特有疾病，發病率為3.0%～8.4%，孕產婦病死率為9%～25%,是全球范圍內嚴重影響母兒健康的疾病[1]。根據在妊娠34周前后是否發病，PE被分為早發型PE和晚發型PE。現一致認為早發型PE與胎盤功能障礙相關，病情明顯更為嚴重，更易導致不良妊娠結局的發生[2,3]。目前PE的確切發病機制尚不明確，且臨床上缺乏有效的預測指標，而孕早期的預防性措施可以改變PE的病理生理變化，因此尋找有效的生物標志物顯得尤為重要。精氨酸加壓素(AVP)又稱為抗利尿激素，具有收縮血管、升高血壓、抗利尿等作用，CPT為AVP的同源糖肽，因穩定性高、易檢測等優點，近年被廣泛研究。sFlt-1被很多學者認為是具有預測PE作用的最有前途的生物學標志物。本研究觀察了PE患者和健康妊娠婦女血清中CPT及AVP、sFlt-1的水平變化，并探討了其相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1～9月在南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院婦產科住院分娩的PE患者39例(PE組)，包括早發型PE患者12例(E-PE組),年齡(33.75±5.64)歲、孕次(3.50±2.36)次、產次(0.92±0.90)次、取樣孕周(29.2±2.9)周，晚發型PE患者27例(L-PE組)，年齡(31.93±4.91)歲、孕次(2.15±1.03)次、產次(0.52±0.64)次、取樣孕周(37.2±2.0)周；妊娠期高血壓患者11例(HT組)，年齡(31.00±4.75)歲、孕次(2.09±0.94)次、產次(0.73±0.65)次、取樣孕周(38.2±1.7)周。診斷標準：妊娠期高血壓、早發型PE、晚發型PE的診斷參考第8版《婦產科學》和妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)[4]。選擇同期在本院正常產檢并分娩的60例健康孕婦為對照組，晚期對照組(L-NT組)40例，年齡(29.43±4.02)歲、孕次(2.05±0.96)次、產次(0.43±0.50)次、取樣孕周(39.0±1.2)周，早期對照組(E-NT組)20例，年齡(27.75±4.12)歲、孕次(1.95±0.89)次、產次(0.45±0.51)次、取樣孕周(29.0±1.0)周。納入標準：同期在本院住院分娩或引產的產婦；單胎妊娠；同意參加本次研究并簽署知情同意書。排除標準：孕前患有其他慢性疾病如慢性高血壓、糖尿病、肝腎疾病、免疫性疾病、感染等；多胎妊娠；孕期合并除妊娠期高血壓疾病外的其他合并癥如妊娠期糖尿病、妊娠合并甲狀腺疾病等。E-PE組、L-PE組間的取樣孕周均小于L-NT組，且E-PE組的取樣孕周小于L-PE組(P均<0.05)；但E-NT組的取樣孕周與E-PE組的取樣孕周比較，P>0.05；E-PE組的年齡高于L-NT組(P均<0.05)，但其余幾組間的年齡差異無統計學意義(P均>0.05)；對照組(L-NT、E-NT組)與PE組(L-PE、E-PE組)及HT組5組間的孕次、產次的差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.2 一般指標的收集 記錄入選者血壓、分娩孕周及胎兒體質量、出生1 min Apgar評分。

1.3 血清CPT、AVP、sFlt-1水平的檢測 均在初次就診時進行血樣采集。各組孕婦在疾病診斷時進行血樣采集。空腹禁食12 h 后，采集靜脈血1 mL，放入預先準備的含有EDTA抗凝劑的試管中，離心10 min(離心半徑15 cm，3 000 r/min) ，留取血清400 μL至EP管內，做好標記。將標本放置于-80 ℃冰箱中保存。采用ELISA法檢測血清CPT、AVP、sFlt-1水平，所有操作嚴格按照試劑盒(Bio-Swamp公司)說明完成。

2 結果

2.1 四組血壓、分娩孕周、胎兒體質量及出生1 min Apgar評分比較 見表1。

表1 四組血壓、分娩孕周、胎兒體質量及出生1 min Apgar評分比較

注：與L-NT組比較，#P<0.001；與HT組比較，*P<0.05、**P<0.01。

2.2 各組血清CPT、AVP、sFlt水平比較 見表2。

表2 各組血清CPT、AVP、sFlt水平比較

注：與L-NT組比較，▲P<0.05；與E-NT組比較，△P<0.05。

2.3 血清CPT與母兒部分參數相關性分析結果 血清CPT與sFlt-1、AVP、年齡、SBP、DBP均呈正相關(r分別為0.064、0.330、0.001、0.346、0.673、0.622,P均<0.01)，而與胎兒體質量和發病孕周呈負相關(r分別為-0.423、-0.375,P均<0.01)

3 討論

有學者認為，32歲以后妊娠婦女每增加1歲發生PE的風險將會增加4%[5]，本研究結果顯示E-PE組的年齡顯著高于L-NT組，與其基本相符，提示高齡產婦發生早發型PE的風險會增高。國外研究發現，PE重度患者中33周前和33～36周的醫源性早產率分別是正常妊娠的80、40倍[6]，醫源性早產的風險是導致低出生體質量兒升高4倍的主要因素[6]。我們發現,E-PE組、L-PE組的取樣孕周與分娩孕周早于L-NT組，E-PE組也早于HT組，且胎兒體質量在L-NT組、HT組、L-PE組、E-PE組間逐漸減輕，E-PE組的新生兒基本屬于早產兒和低出生體質量兒，與前者研究結果相同，說明E-PE較L-PE更為嚴重，提示發病孕周與PE的嚴重程度相關。綜上，為了避免年齡和取樣孕周影響本研究結果，我們選取年齡、取樣孕周與E-PE組相比差異沒有統計學意義的E-NT組進行CPT、sFlt1、AVP三種血清學標記物的比較，從而增加了結論的可靠性。

本研究中，PE患者(E-PE、L-PE組)血清CPT、sFlt1、AVP水平均高于L-NT組，考慮到E-PE組的發病孕周與分娩孕周均小于L-NT組，為了排除孕周對結果造成影響，我們選取同孕周的E-NT組與E-PE組進行比較，結果發現E-PE組血清中CPT、sFlt1、AVP水平均高于E-NT組，L-NT組血清中CPT、sFlt水平均高于E-NT組，其中血清中CPT、sFlt1水平可能還會隨著孕周的增加而增加。說明血清CPT、sFlt1、AVP水平可能與PE的發生相關。其中血清CPT水平還與SBP、DBP呈正相關，而與發病孕周呈負相關，提示血清CPT水平可能與疾病的嚴重程度有一定關系，有望成為預測PE發生的生物學標志物。

AVP是促腎上腺皮質激素釋放激素的刺激因子，在應激狀態下，可刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放皮質類固醇激素和CPT。研究發現,AVP濃度升高可以導致高血壓的發生，同時血壓升高也可促進AVP的釋放。CPT是含有39個氨基酸的糖肽，是AVP生成與釋放時的附帶產品，兩者主要由AVP前體分泌，等摩爾釋放。CPT性質穩定，血標本能在常溫下保存7 d，在4 ℃環境下保存14 d，且對標本收集要求不高，在血漿和血清中的檢測率沒有差異，檢測率為93～100%。近年，CPT被發現與高血壓、心力衰竭、心肌梗死、心肌缺血、腎功能衰竭等疾病的發生有關。目前國外開始有研究將CPT用于孕產婦妊娠期高血壓、PE、胎兒生長遲緩等疾病的診斷及預測。Dobsa等[7]第一次發現母體血清CPT的升高可能與PE的發生有關，而且可能對PE的嚴重程度具有一定的預測作用。本研究結果顯示,AVP在PE患者中增高，與CPT水平呈正相關，這也間接驗證了CPT變化與血清中AVP的變化趨勢一致，反映了CPT可以充當AVP的替代物。

Zeisler等[8]發現,sFlt-1/PLGF≤38時，對PE的發生預測的負性診斷率達到99.3%，靈敏度為80.0%，特異度為78.3%；而sFlt-1/PLGF>38時的4周內陽性預測率為36.7%，靈敏度為66.2%，特異度為83.1%。說明sFlt-1是一種可能用于PE診斷的生物學標記物，但是由于檢測及標本穩定性等方面的原因，目前sFlt-1還沒能用于臨床。本研究發現，血清CPT水平與sFlt-1水平具有顯著正相關，推測CPT也可能用于PE的診斷。

本研究是國內首次對妊娠期血清CPT、sFlt-1、AVP三種物質進行檢測，發現血清CPT、AVP及sFlt-1在PE患者中均明顯升高，CPT與AVP、sFlt-1呈正相關。提示血清CPT可以作為AVP的替代物預測PE的發生及其病情。

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王晨虹(Email：szwangchenhong@vip.163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.13.016

R714.2

B

1002-266X(2017)13-0055-03

2016-12-28)