全羧化酶合成酶缺乏癥一例

陳霞靜　李強　陸壯念　李東秀

全羧化酶合成酶缺乏癥是罕見的一種遺傳代謝性疾病，臨床表現缺乏特異性，易出現誤診、漏診，可導致嚴重的神經系統后遺癥，如未能及時治療，死亡率較高。現將我院收治的1例患兒報道如下。

1.病例介紹

患兒女，4個月，因咳嗽1個月，氣促3天于2016年6月19日入院。患兒入院前1個月無明顯誘因出現咳嗽，咳少，家屬未介意，人院前3天咳嗽加重，喉有痰響，并出現氣促，吸奶少，伴低熱，無嘔吐、腹瀉、抽搐、昏迷等，病情加重后于6月16日到當地縣醫院住院，診斷為“支氣管肺炎、膿毒癥、代謝性酸中毒”，治療3天后病情無好轉而轉來我院。系GIPl，足月順產，出生時無窒息搶救史，出生體重2，8kg。生后母乳喂養，3月齡開始添加米糊。生長發育遲緩，4月齡不能抬頭。父母體健，非近親婚配。查體：T 38.0℃，P 160次/分，R 56次/分，身長60cm，體重4 kg。營養差，反應差，皮膚黏膜蒼白，左側面頰皮膚見紅色斑丘疹，局部皮膚粗糙、脫皮，口唇青紫，肢端暖。頭顱五官無畸形，無特殊外貌，頸軟，三凹征陽性，雙肺呼吸音粗，聞及散在細濕羅音和哮鳴音。心音有力，律齊，無雜音。腹不脹，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常。四肢肌張力低下。人院后查血氣分析：pH 6.916、PO257.8、PCO，32.3、SB-26.1。血常規：WBC 20.1×10/L、N 63.6%、L 26.1%、RBC3.86×10/L、Hbl04g/L、HCT 30.3、PLT 375x 10/L、超敏CRP>5.0 mg/L。尿酮體陽性。血乳酸7.9mmol/L。肝功能、腎功能正常。電解質：K 3.8mmol/L、Na 147 mmol/L、Cl 110 mmol/L、Ca 2.19mmol/L。床邊胸片：肺部感染。

人院診斷為“1.重癥肺炎并呼吸衰竭，2.膿毒癥，3.代謝性酸中毒，4.營養不良，5.濕疹”，人院后予機械通氣輔助呼吸、美羅培南抗感染、糾酸、激素消炎、鼻飼配方奶等治療。治療后病情漸好轉，但代謝性酸中毒不易糾正，每天予5%碳酸氫鈉20-40 ml治療，4天后血氣才漸恢復正常，6月23日順利脫離呼吸機。因患兒有嚴重代謝性酸中毒、生長發育落后，考慮合并有遺傳代謝性疾病，6月23日予干血濾紙片查串聯質譜和尿液氣相質譜檢查。串聯質譜（氨基酸和酰基肉堿譜分析報告）：丙氨酸630.47（50.00-400.00）umol/L、3-羥基異戊酸肉堿5.63（0.05-0.70）umo]/L。氣相質譜：乳酸55.7（0-13.0）umol/L、丙酮酸113.6（0-30.00）Ixmol/L、3-羥基丁酸185.4（0-9.0）umol/L、2-酮-異戊酸1.4（0-0.3）umol/L、乙酰乙酸14.1（0-1.5）umol/L、2-酮-異己酸2.9（0-0.8）umol/L、2-羥基丁酸6.2（0-2.0）umol/L、3-羥基丙酸7.5（0-4.0）umol/L、3-羥基-異戊酸34.4（0-4.0）umol/L。串聯質譜和氣相質譜檢查回報后考慮有多種羧化酶缺陷癥（multiple carboxylase deficiency，MCD）可能性大，行相關基因檢查，在治療肺炎的同時予生物素30 mg/d治療，患兒病情明顯好轉，呼吸道癥狀及體征消失，面部皮疹減少，于2016年7月1日出院。

出院半個月后基因檢查回報，患兒生物素酶缺乏癥（biotinidase deficiency，BTD）基因測序結果：陰性，未檢測到致病的基因突變。全羧化酶合成酶缺乏癥（holocarbexylase synthetase，HLCS）基因測序結果：陽性，檢測到致病性的基因突變，攜帶c，1522C>T（R508W）純合子突變。患兒父親HLCS基因測序結果：檢測到特定位點的基因突變，攜帶c.1522C>T（R508W）雜合突變。母親HLCS基因測序結果：檢測到特定位點的基因突變，攜帶c.1522C>T（R508W）雜合突變。修正診斷為“1.全羧化酶合成酶缺乏癥，2.重癥肺炎”。出院后繼續口服生物素30 mg/d治療，一個月后隨訪患兒一般情況好，皮疹消退，體重增長至5 kg，5月齡能抬頭。

2.討論

多種羧化酶缺乏癥（MCD）是常染色體隱性遺傳的單基因疾病，是一種少見的、生物素代謝相關的有機酸血癥。根據缺陷酶的不同，MCD分為生物素酶缺陷（BTD）和全羧化酶合成酶缺陷（HLCSD）兩類，BTD的發病率約為1/61 067，HLCSD發病率更為罕見，日本曾報道HLCSD的發病率約為1/100000，我國對于該病的發病率尚無報道。HLCSD患兒由于全羧化酶合成酶活性下降，不能催化生物素與生物素依賴的羧化酶（乙酰CoA羧化酶、丙酰CoA羧化酶、丙酮酸羧化酶及3-甲基巴豆酰CoA羧化酶）的結合，兩種酶缺乏均可影響生物素依賴的羧化酶的活性，使脂肪酸合成、糖原異生及氨基酸的分解代謝發生障礙，乳酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸櫞酸及3-羥基丙酸等異常代謝產物在體內蓄積，出現不同程度的臨床癥狀。HLCSD發病一般較早，患兒多在新生兒、嬰兒期發病，臨床可表現為神經系統、皮膚、呼吸系統、消化系統和免疫系統等多個系統的損害，無特異性，極易誤診和漏診。

本例患兒于嬰兒期發病，以咳嗽、氣促為首發癥狀，伴面部濕疹，入院后檢查發現生長發育落后、四肢肌張力下降、嚴重代謝性酸中毒，開始診斷為重癥肺炎、膿毒癥，在治療過程中因難治的代謝性酸中毒才考慮有遺傳代謝性疾病。經串聯質譜、氣相質譜檢測和基因分析，最后確診為HLCS。

患兒HLCSD基因突變分析示攜帶c.1522C>T（R508W）純合子突變。患兒的兩個等位基因均存在HCS基因突變，父母攜帶致病突變。有學者報道R508W突變是我國人群中常見的突變。基因診斷提示患兒父母每次生育子女均有25%的可能成為該病患者，如要生育第二胎，應做產前診斷，可通過羊水基因突變分析進行產前診斷。

MCD患兒早期應用生物素治療，預后均良好。該患兒予生物素治療后病情明顯改善，因HLCS致殘率、死亡率較高，所以對于臨床上不明原因嚴重代謝性酸中毒，伴皮炎、神經系統發育落后的患兒，需警惕MCD，應完善臨床診斷程序，及早行串聯質譜和氣相質譜檢測，必要時行基因分析，以早期診斷、早期治療，并在此基礎上進一步進行遺傳咨詢，對于預防并降低其發病率、致殘率、死亡率有重要意義。