芬嗎通治療圍絕經期綜合征的效果

李筠+徐元春

[摘要] 目的 探討芬嗎通（1/10）連續序貫治療圍絕經期綜合征的臨床效果及對患者血清中性激素和血脂的影響及安全性。 方法 回顧性分析2014年1月～2016年12月在北京航天總醫院婦科門診治療的150例圍絕經期綜合征患者的臨床資料，根據治療方法的不同分為對照組（n=70）和觀察組（n=80）。對照組患者采用戊酸雌二醇片/黃體酮膠丸周期序貫治療，觀察組患者采用芬嗎通連續序貫治療，連續治療6個周期。治療前后采用女性更年期綜合征自我診斷評定表評估患者更年期癥狀的嚴重程度，比較兩組患者的卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、血脂水平及子宮內膜厚度等。 結果 治療后，兩組血清FSH水平均較治療前明顯降低（P < 0.05），血清E2水平較治療前明顯升高，且觀察組血清E2水平高于對照組（P < 0.05）。治療后，兩組患者的Kupperman評分低于治療前（P < 0.05），且觀察組Kupperman評分明顯低于對照組（P < 0.05）。兩組治療前后血脂、體重指數、血壓水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；兩組治療后血脂、體重指數、血壓水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。服藥6個周期后，兩組患者未見明顯不良反應。 結論 芬嗎通（1/10）能有效治療女性更年期癥狀，較好地調節月經周期和內分泌水平，無子宮內膜過度刺激，具有服用方便、依從性好的優點。

[關鍵詞] 芬嗎通；圍絕經期綜合征；更年期癥狀；激素替代治療

[中圖分類號] R711 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（c）-0111-04

Effect of Femoston in the treatment of perimenopausal syndrome

LI Yun XU Yuanchun▲

Department of Gynecology and Obstetrics， Beijing Aerospace General Hospital， Beijing 100076， China

[Abstract] Objective To investigate clinical effect and safety of Femostone （1/10） consecutive sequential treatment of perimenopausal syndrome. Methods Clinical data of 150 patients with perimenopausal syndrome treated in outpatient of Beijing Aerospace General Hospital from January 2014 to December 2016 were retrospectively analyzed， according to the treatment of patients， they were divided into control group （n=70） and observation group （n=80）. Patients in control group was treated with cycle sequential treatment of Estradiol Valerate Tablets and Progestin Capsules， observation group was treated with Femostone for 6 months. The severity of female climacteric syndrome before and after treatment was evaluated by Kupperman score， levels of Follicle-stimulating hormone （FSH）， estradiol （E2）， serum lipid and endometrial thickness of patients in two groups were tested and compared. Results After treatment， the serum FSH levels in two groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， E2 levels in two groups were significantly higher than those before treatment， serum E2 level of observation group was higher than that of control group （P < 0.05）. After treatment， Kupperman scores in two groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， observation group was higher than control group （P < 0.05）. Blood lipid， body mass index and blood pressure before and after treatment in two groups were compared， with no statistical difference （P > 0.05）. Blood lipid， body mass index and blood pressure after treatment in two groups were compared， with no statistical difference （P > 0.05）. After 6 months of treatment， there was no obvious side effects in two groups. Conclusion Femostone（1/10） is effective in the treatment of symptoms of menopause， it can control the menstrual cycle and the level of endocrine， without excessive endometrial stimulation， and has the advantages of easy taking and good adherence.

[Key words] Femostone； Perimenopause； Menopausal symptoms； Hormone replacement therapy

圍絕經期是指女性由生育期規律月經到絕經衰老的過渡階段，明顯變化是由卵巢功能衰退、性激素波動及減少引發的一系列軀體及精神心理癥狀，困擾著廣大圍絕經期女性的心身健康。中華醫學會婦產科學分會絕經學組推薦，激素替代療法（HRT）是緩解圍絕經期相關癥狀最為有效快捷的辦法，不僅能緩解上述臨床癥狀，而且能預防骨質疏松、心腦血管疾病以及阿爾茨海默病[1-2]，對于有圍絕經期藥物適應證、無禁忌證的女性使用激素替代法治療，益處遠遠大于風險[3-4]。芬嗎通是近年來治療圍絕經期綜合征的新型激素替代藥物，本研究對圍絕經期綜合征的患者應用芬嗎通治療，取得滿意的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月～2016年12月在北京航天總醫院婦科門診治療的150例圍絕經期綜合征患者的臨床資料，所有患者均自愿接受HRT治療，近3個月未接受激素治療，伴有不同程度圍絕經期癥狀和體征，符合圍絕經期綜合征診斷標準[1]。患者年齡43～53歲，平均（47.85±13.28）歲。根據治療方法的不同分為對照組（n=70）和觀察組（n=80）。對照組年齡43～53歲，平均（46.92±11.25）歲，病程3～24個月，平均（4.2±0.9）個月；觀察組年齡44～52歲，平均（47.13±13.77）歲，病程3～24個月，平均（3.9±1.1）個月。兩組年齡、病程比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所用藥物：芬嗎通（雌二醇/雌二醇地屈孕酮片1/10，荷蘭蘇威，28片/盒，每片含1 mg 17-β-雌二醇，后14片加地屈孕酮10 mg，批號：H20150346）；戊酸雌二醇片（補佳樂，廣州拜耳，21片/盒，1 mg/片）；黃體酮膠丸（浙江愛生，100 mg/片，批號：J20130009）。

治療前，若月經紊亂或閉經，給予黃體酮膠丸200 mg服用10 d，有月經樣出血者，于月經第1天進入周期治療；如停用黃體酮膠丸2周仍無陰道出血則直接進入周期治療。觀察組：口服芬嗎通，白片開始，1片/d，于固定時間服用，28 d為1個周期，連續服用6個周期。對照組：口服戊酸雌二醇片，1片/d，于晚餐后0.5 h口服，連續服用21 d，并于最后10 d每日加黃體酮膠丸200 mg，停藥后如果有月經樣出血，于月經第5天進入下一個周期治療；若未出現月經樣出血，則在停藥后7 d開始下一個周期治療，共服用6個周期。所有患者均于第1、3、6個周期結束或有不適癥狀返診。

1.3 觀察指標及檢測方法

1.3.1 性激素水平 治療前后采用發光法檢測卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）（美國Beckman-DXI800免疫分析儀及其試劑）進行測定，檢測時間為月經第2～4天，閉經患者為任何一天。

1.3.2 血脂水平 治療前后測定兩組患者的血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平（Hitachi-7600型全自動生化分析儀，使用瑞士Roche公司和日本申索佑福公司試劑）。

1.3.3 臨床癥狀改善情況 分別于治療前后采用Kupperman評分評估兩組患者的臨床癥狀改善情況。Kupperman評分量表共13項，包括潮熱出汗、感覺異常、失眠、焦躁、憂郁、頭暈、疲倦乏力、骨關節痛、頭痛、心悸、皮膚蟻走感、性生活、泌尿系感染，癥狀評分=基本分×程度評分，各項評分之和為總分，總分51分，其中總分>35～51分為重度，>20～35分為中度，15～20分為輕度，共評估2次。

1.3.4 婦科檢查 治療前后，月經干凈2～4 d經陰道超聲檢查子宮內膜厚度及宮頸TCT。

1.3.5 體重指數及血壓變化 治療前后比較兩組患者的體重指數及血壓變化情況。

1.3.6 不良反應 服藥期間觀察是否出現乳房脹痛、頭暈目眩、惡心嘔吐、陰道不規則出血等癥狀，治療前后觀察兩組患者乳房超聲/鉬靶檢查及頸部血管超聲等的情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件對數據進行分析和處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清FSH和E2水平比較

治療前，兩組患者的血清FSH和E2水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者的血清FSH水平均較治療前明顯降低（P < 0.05），血清E2水平較治療前明顯升高，且觀察組血清E2水平高于對照組（P < 0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清FSH和E2水平比較（x±s）

注：與同組治療前比較，*P < 0.05；與對照組治療后比較，#P < 0.05；FSH：卵泡刺激素；E2：雌二醇

2.2 兩組患者治療前后Kupperman評分比較

治療前，兩組患者的Kupperman評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者的Kupperman評分低于治療前（P < 0.05），且觀察組Kupperman評分明顯低于對照組（P < 0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后Kupperman評分比較（分，x±s）

注：與同組治療前比較，*P < 0.05；與對照組治療后比較，#P < 0.05

2.3 子宮內膜變化及陰道出血情況

觀察組患者在服藥1個周期結束前后1～5 d均有規律月經樣出血，持續3～7 d自凈，量少至中等；3例用藥后半期有點滴出血2個周期，繼續用藥后停止。超聲檢查示：75例患者內膜未見明顯變化，2例子宮內膜比用藥前稍增厚，停藥2個月后恢復，另3例行診刮術，活檢未見子宮內膜增生。對照組中60例患者治療1個周期后有規律月經樣出血，持續3～7 d自凈，量少至中等，10例服藥2～3個周期后開始月經樣出血，4例用藥期間點滴出血；超聲檢查示：65例患者內膜未見明顯變化，5例患者子宮內膜比用藥前稍厚度，4例停藥觀察1個月后復查恢復，另1例行診刮術，活檢未見子宮內膜增生。

2.4 兩組患者治療前后血脂水平比較

兩組治療前后血脂水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；兩組治療后血脂水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較（mmol/L，x±s）

注：TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

2.5 兩組患者治療前后體重指數及血壓水平比較

兩組治療前后體重指數及血壓水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；兩組治療后體重指數及血壓水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后體重指數及血壓水平比較（x±s）

2.6 不良反應

兩組患者服藥6周期后乳房超聲/鉬靶檢查、宮頸TCT、頸部血管超聲等與服藥前均未見明顯改變；觀察組8例/對照組6例用藥2～3周后乳房輕度到中度脹痛，超聲檢查未見異常，繼續用藥后緩解；兩組無一例因胃腸道反應而停藥。

3 討論

女性體內有400個部位含有雌激素受體，主要分布于子宮、陰道、乳房、盆腔以及皮膚、膀胱、骨骼和大腦等[5]。圍絕經期卵巢功能減退、雌激素過度降低、引起下丘腦-垂體-卵巢軸或腎上腺等功能紊亂導致神經遞質、激素等產生失衡，使與雌激素相關的靶器官功能低下。圍絕經期是每位女性都必須經歷的特殊階段、過渡時期，且大多數女性都會出現圍絕經期綜合征[6]。調查表明，90%的女性在絕經前后存在上述不同程度癥狀，10%～15%的女性癥狀較為嚴重，影響生活和工作[7]。因此，關注圍絕經期女性的生活質量，探討其對女性生活質量的影響程度及作用機制，對幫助女性順利度過圍絕經期至關重要。國際已經認可激素替代治療是治療圍絕經期綜合征的重要手段，同時加用孕激素可以有效保護內膜，維持圍絕經期的各種代謝平衡，為更多學者所推薦。雌孕激素周期序貫療法，不僅可以恢復規律的月經樣出血，同時增強圍絕經期女性的自信和年輕感覺[8-9]，為廣大女性接受。關于用藥時間，指南中指出，在卵巢功能開始減退并出現相關絕經癥狀后立即開始給予HRT，可以達到最大的治療益處[2]。

芬嗎通是17-β-雌二醇和地屈孕酮的復合劑，為治療卵巢儲備功能低下的激素替代藥物，大劑量能夠改善子宮內膜，提高妊娠率[10-13]。芬嗎通的主要成分是17-β-雌二醇，它是一種微粒化雌二醇，是從植物中提取的天然雌激素，同傳統的雌激素類制劑如補佳樂相比，不需要經過肝臟脫除戊酸基就能作用于雌激素受體，與人體內的活性雌激素結構完全相同，既可口服又可陰道用藥[14]。有報道顯示，更年期及卵巢早衰患者有較高的TC、TG、LDL-C水平以及較低的HDL-C水平，雌二醇對TC、TG、HDL-C有明顯改善作用，使HDL-C水平升高，TC、TG、HDL-C降低[15-16]。地屈孕酮的化學結構與天然孕酮最為接近，且體內生物活性較天然孕酮更高[11]，其活性相當于腸胃給藥的黃體酮，在HRT中，地屈孕酮可快速地刺激子宮形成完全的分泌期內膜，從而避免因雌激素持續作用而促使子宮內膜過度增生，增加致癌風險，且沒有雄激素的副作用，同時規律地使用地屈孕酮14 d，使增殖的內膜充分轉化分泌期并剝脫出血，有效地保護了子宮內膜。本研究80例使用芬嗎通6個周期患者無一例因用藥導致子宮內膜增生。

本研究中觀察組患者使用的是E2 1 mg和地屈孕酮10 mg，低劑量E2使體內雌激素水平穩定在卵泡早中期水平（200～300 pmol/L），連續序貫服用不間斷，防止了雌激素水平的波動，同時達到了有效緩解圍絕經期癥狀的作用；使子宮內膜模擬正常月經周期，由增殖期向分泌期轉化，規律出現月經樣的陰道出血，易于接受，依從性好[17-18]。有報道，芬嗎通在糾正血脂方面更具優勢，可以預防卵巢功能減退患者的高脂血癥[19-20]，本研究中觀察組TG、TC、LDL-C略有降低，HDL-C略有升高，但用藥前后無明顯變化，分析原因是兩組患者絕大部分在圍絕經期，即月經紊亂2個月及有相關癥狀時，及時補充了雌激素，從而避免了因雌激素長時間明顯減低引起的血脂的負面波動。

綜上所述，芬嗎通能快速有效改善圍絕經期綜合征的癥狀，調節情緒持續穩定，服藥方便，依從性好，提高女性生活質量。對于有激素替代治療適應證、無禁忌證的患者，及早在圍絕經期應用，可以預防因血脂變化引起的心腦血管疾病，穩定血壓，不良反應極少。由于觀察時間較短，對骨質疏松的改善、心血管及神經系統的益處和遠期療效，需要長時間進一步作對照研究。

[參考文獻]

[1] 謝幸，茍文麗.婦產科學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2013：364-365.

[2] 中華醫學會婦產科學分會絕經學組.絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南（2012版）[J].中華婦產科雜志，2013，48（10）：795-799.

[3] 肖枝蘭.激素替代治療對圍絕經期綜合征的癥狀改善程度及不良反應分析[J].中國婦幼保健，2014，29（29）：4852-4853.

[4] 程文莉，閔麗.短期激素替代治療圍絕經期綜合征的臨床觀察[J].中國當代醫藥，2014，21（6）：24-25，28.

[5] 林守清，徐苓.女性生殖內分泌性激素補充療法[M].北京：北京醫科大學、中國協和醫科大學聯合出版社，1999：35-48，168.

[6] 李華，李蓉，劉洋，等.芬嗎通改善反復胚胎移植失敗患者子宮內膜血流和提高妊娠率的研究[J].生殖醫學雜志，2014，23（1）：37-41.

[7] 呂春梅，徐一丹，申思，等.圍絕經期女性生活質量影響因素的路徑分析[J].中華現代護理雜志，2016，22（28）：4025-4029.

[8] 王碧芬，陸海英，鄭小平，等.疏肝解郁湯聯用芬嗎通治療更年期綜合征120例觀察[J].浙江中醫雜志，2016，51（4）：251-252.

[9] 劉梅云，李燁，郝婉姣.芬嗎通治療卵巢儲備功能下降及卵巢早衰的臨床研究[J].生殖醫學雜志，2015，24（3）：225-229.

[10] 蔣景艷.芬嗎通片用于96例疤痕子宮人工流產患者術后的效果觀察[J].生殖醫學雜志，2015，24（2）：151-152.

[11] 婁慧萍，柴素萍，王敏，等.芬嗎通連續序貫治療121例更年期綜合征臨床療效的觀察[J].藥學實踐雜志，2016， 34（6）：560-562.

[12] 鎮瀾，劉義，呂立群，等.17β-雌二醇對子宮內膜異位癥患者在位子宮內膜間質細胞PI3K/Akt信號轉導通路活化的影響[J].華中科技大學學報：醫學版，2010，39（3）：321-326.

[13] 劉梅云，李燁，郝婉姣，等.芬嗎通治療卵巢儲備功能下降及卵巢早衰的臨床研究[J].生殖醫學雜志，2015，24（3）：225-229.

[14] 王磊，韓文菊，羅海嬌，等.芬嗎通的不同用藥方案在凍融胚胎移植中的應用[J].生殖醫學雜志，2015，24（2）：153-156.

[15] 吳惠芹，吳凡.芬嗎通治療女性更年期綜合癥的臨床研究[J].臨床與病理雜志，2015，35（12）：2133-2138.

[16] 苗洪.圍絕經期綜合征芬嗎通補充治療86例分析[J].醫藥前沿，2016，6（4）：49.

[17] 柴光蘭，辛麗娟，朱金紅，等.芬嗎通治療圍絕經期綜合征74例療效觀察[J].中國實用醫刊，2014，41（22）：37-38.

[18] 占曉蘭，馮若凡，吳力飛，等.心理干預對圍絕經期婦女睡眠質量和心理健康的影響[J].中國老年學雜志，2016， 36（14）：3574-3576.

[19] 王碧芬，陸海英，鄭小平，等.疏肝解郁湯聯用芬嗎通治療更年期綜合征120例觀察[J].浙江中醫雜志，2016， 51（4）：251-252.

[20] 張彩紅.芬嗎通治療卵巢功能下降及卵巢早衰患者臨床評價[J].中國藥業，2016，25（15）：66-68.

（收稿日期：2016-12-17 本文編輯：李亞聰）