終末期腎病患者血管鈣化風險與維生素K2攝入關系的前瞻性研究

劉倩，黃雯靜，舒婷婷，黃向陽

(柳州市工人醫院腎內科，廣西柳州545005)

終末期腎病患者血管鈣化風險與維生素K2攝入關系的前瞻性研究

劉倩，黃雯靜，舒婷婷，黃向陽

(柳州市工人醫院腎內科，廣西柳州545005)

目的探討維生素K2的攝入對降低血透患者血管鈣化風險的效果。方法根據攝入的維生素K2劑量不同，將2014年1月至2016年9月在我院住院的維持性血液透析的患者75例分為360μg、720μg、1 080μg三組，每組25例。采用維生素K2治療8周，觀察各組患者治療前后生長停滯特異性蛋白6(Gas6)的表達，并探討其與維生素K2攝入量是否存在濃度相關性。結果1 080μg組患者治療后Gas6下降率為42.8%，明顯高于360μg組的16.4%及720μg組的28.4%，差異均具有顯著統計學意義(P＜0.01)；血液透析患者血液中Gas6水平隨著維生素K2攝入劑量的增高，呈現逐漸下降趨勢，具有顯著相關性(r=-0.24，P＜0.01)。結論維生素K2的攝入可有效降低血液透析患者血管鈣化的風險。

維生素K2；生長停滯特異性蛋白6；血管鈣化；終末期腎??；血液透析

有資料顯示超過50%的終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者死于心血管疾病，并且其發病率是同年齡普通人群20～30倍[1]。血管鈣化則是ERSD患者發生心血管疾病的獨立危險因素。影響ERSD患者血管鈣化的因素錯綜復雜，目前認為：血管平滑肌細胞在多因素刺激下逐漸分化為類成骨細胞，類成骨細胞產生的膠原及非膠原的基質蛋白，在促鈣化因子的作用強度超過抑制鈣化因子的情況下參與血管鈣化的發生[2-3]。維生素K2在抑制血管鈣化方面的作用在國內外研究中不斷得到證實，但補充維生素K2是否可以有效降低血透患者血管鈣化的風險，目前國內尚未見相關研究。本研究將對維持性血液透析(maintained hemodialysis，MHD)患者補充維生素K2，研究其是否有效降低血管鈣化的風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2014年1月至2016年9月在我科行MHD的患者75例為研究對象，按照攝入維生素K2劑量不同分為360μg組、720μg組及1 080μg組，每組25例。患者納入標準：年齡≥18歲，透析齡≥3年的MHD患者，每周血透2～3次，2周內干體質量穩定，透析經過順利。排除標準：(1)在開始血透之前已患多年嚴重心腦血管疾病患者；(2)長期服用激素者；(3)有嚴重創傷、嚴重感染、未控制的慢性炎癥；(4)存在嚴重影響研究的心腦血管疾病及活動性消耗性疾病、嚴重肝臟疾病；(5)嚴重低白蛋白血癥(血清白蛋白＜30 g/L)；(6)有活動性出血者；(7)對本研究理解和依從性不夠，無法配合隨訪者。

1.2 研究方法攝入維生素K2前留取研究對象5 mL靜脈血，采用ELISA技術檢測血清Gas6水平。采用飛利浦雙板DR X光機完善該患者骨盆正位X光片和雙手正位X光檢查，評價髂動脈、股動脈、橈動脈及手指動脈鈣化情況，并做血管鈣化評分。之后每組患者口服相應劑量維生素K2，3次/周，共8周。之后再次留取靜脈血標本，檢測血清Gas6水平。

1.3 X線血管鈣化評分標準參照Adragao等[4]提供的方法，采用兩條線將骨盆X線平片分為4部分，水平線位于股骨頭切面，垂直線位于脊柱位置；雙手正位片共分為4部分，先以雙手各作為一部分，再以掌骨上方做水平線進行分隔，共8個部位，計數每個部位的鈣化，有計為1，無計為0，最終鈣化評分為0～8分。

1.4 統計學方法采用SPSS13.0統計軟件，計量資料以均數±標準差()表示，計量資料多組間比較采用方差分析，治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，維生素K2劑量與血清Gas6水平關系采用Spearman相關分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的一般情況比較所有患者男性40例，女性35例，平均年齡(56.27±11.73)歲，平均透析病程(5.02±2.03)年，X線鈣化評分為(2.19±2.52)分，共分成三組。三組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 三組患者的一般情況比較()

表1 三組患者的一般情況比較()

組別360μg組720μg組1 080μg組χ2/F值P值例數25 25 25性別(男/女，例) 13/12 14/11 13/12 0.107 0.948年齡(歲) 55.12±12.51 56.16±11.15 57.28±10.05 0.229 0.796透析病程(月) 4.96±2.34 5.13±2.09 4.92±2.72 0.054 0.947甲狀旁腺素(ng/L) 338.98±23.64 325.47±29.93 331.49±30.87 1.427 0.247鈣(mg/L) 9.03±2.37 8.85±2.45 8.93±4.31 0.02 0.98磷(mg/L) 4.73±1.79 4.64±1.40 4.58±1.35 0.061 0.941 Gas6(ng/mL) 42.23±2.32 42.66±2.13 42.21±2.67 0.285 0.753血管鈣化評分2.05±2.32 2.32±2.62 2.12±2.45 0.081 0.923

2.2 治療后各組Gas6水平比較經統計學分析發現，各組患者治療后Gas6水平均明顯低于治療前，差異具有統計學意義(P＜0.01)，見表2。1 080μg組患者治療后Gas6下降率為42.8%，明顯高于360μg組(下降率為16.4%)及720μg組(下降率為28.4%)，差異均具有統計學意義(P＜0.01)。經Spearman相關分析顯示維生素K2劑量與Gas6水平的變化存在負相關性(r=-0.24，P＜0.01)。

表2 各組患者治療前后Gas6水平比較(，ng/mL)

表2 各組患者治療前后Gas6水平比較(，ng/mL)

注：與720μg組治療后比較，aP＜0.01；與1 080μg組治療后比較，bP＜0.01。

42.21±2.67 24.16±2.57 24.35＜0.01治療前治療后t值P值42.23±2.32 35.30±2.12a11.03＜0.01 42.66±2.13 30.54±2.45b18.67＜0.01

3 討論

天然維生素K為脂溶性，包括維生素K1和維生素K2。維生素K1主要在肝臟凝血因子活化中起重要作用，維生素K2則在血管壁的蛋白合成中起作用，且維生素K1可轉化為維生素K2。國內陳雪英等[5]的大鼠實驗發現，補充維生素K2可能通過調節MGP羧化及基因表達抑制血管鈣化。Westenfeld等[6]進行了53位MHD患者補充維生素K2研究，結果提示補充維生素K2后未羧化MGP水平降低。近期有研究發現血透患者維生素K2水平較同年齡普通人群低，且維生素K2水平與血管鈣化程度呈負相關[7]。上述研究提示維生素K2是血透患者預防血管鈣化的保護性因素之一。

Gas6是新發現維生素K依賴性蛋白，其與基質Gla蛋白(MGP)一樣都是有效的鈣化抑制蛋白，MHD患者血液中Gas6水平明顯高于普通人群[8]。其分子量約為75 000，廣泛分布于肺、心臟、腎臟、腸道、骨髓、血管平滑肌細胞、巨噬細胞等。其與MGP共同特性是[9]：其谷氨酸殘基需在維生素K的參與下經γ谷氨酸羧化酶催化產生γ羧基谷氨酸，從而發揮生物學效應。

本研究通過補充不同劑量維生素K2對MHD患者Gas6水平變化進行探討。結果顯示：隨著補充維生素K2劑量的增高，血液Gas6水平明顯下降，提示維生素K2攝入劑量與Gas6水平的變化存在負相關性，說明維生素K2的攝入可明顯減少MHD患者血管鈣化的風險。

綜上所述，維生素K2是近年來被逐漸認知的抑制血管鈣化的重要因素。維生素K2的攝入可明顯減少MHD患者血管鈣化的風險。但其最佳攝入劑量仍需進一步大樣本多中心臨床研究予以證實。

[1]Block G,Port FK.Calcium phosphate metabolism and cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease[J].Semin Dial,2003, 16(2):140-147.

[2]Chen D,Gan H,Huang X,et al.Effects of peripheral blood mononuclear cells morphology on vascular calcification in uremic patients on maintenance hemodialysis[J].Ther Apher Dial,2012,16(2): 173-180.

[3]Wang XH,Zhang X,Mu CJ,et al.Effects of lanthanum carbonate on vascular calcification in elderly maintenance hemodialysis patients[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci,2015,35(4):508-513.

[4]Adragao T,Pires A,Lucas C,et al.A simple vascular calcification score predicts cardiovascular risk in haemodialysis patients[J]. Nephrol Dial Transplant,2004,19(6):1480-1488.

[5]陳雪英,楊雅,游志剛,等.維生素K2對老年去卵巢大鼠血管鈣化的影響[J].中國動脈硬化雜志,2012,20(3):197-202.

[6]Westenfeld R,Krueger T,Schlieper G,et al.Effect of vitamin K2supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients:a randomized trial[J].Am J Kidney Dis,2012,59(2):186-195.

[7]劉倩,黃向陽,譚鶴長.維生素K2與維持性血液透析患者血管鈣化相關性研究[J].海南醫學,2016,27(10):1572-1574.

[8]Willems BA,Vermeer C,Reutelingsperger CP,et al.The realm of vitamin K dependent proteins:shifting from coagulation toward calcification[J].Mol Nutr Food Res,2014,58(8):1620-1635.

[9]Chatrou ML,Winckers K,Hackeng TM,et al.Vascular calcification: thepricetopayforanticoagulationtherapywithvitamin K-antagonists[J].Blood Rev,2012,26(4):155-166.

Relationship between risk of angiosteosis and vitamin K2intake in patients with end-stage renal disease:a prospective clinical study.

LIU Qian,HUANG Wen-jing,SHU Ting-ting,HUANG Xiang-yang.Department ofNephrology,Liuzhou Worker's Hospital,Liuzhou 545005,Guangxi,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of vitamin K2intake on reducing the risk of angiosteosis in hemodialysis patients.MethodsAccording to the intake of vitamin K2,75 patients with hemodialysis in Liuzhou Worker's Hospital from January 2014 to September 2016 were randomly divided into three groups:360 μg group,720 μg group and 1 080 μg group,with 25 patients in each group.All the patients were treated with vitamin K2for 8 weeks.Expression of growth arrest-specific protein 6(Gas6)were observed before and after treatment among three groups,and Its correlation with vitamin K2concentration were statistically analyzed.ResultsGas6 decline rate of 1 080 μg group (42.8%)was significantly higher than that of 360 μg group(16.4%)and 720 μg group(28.4%),P＜0.01.Spearman correlation analysis showed that there was a negative correlation between the dose of vitamin K2 intake and the change of Gas6 level(r=-0.24,P＜0.01).ConclusionVitamin K2intake can effectively reduce the risk of vascular calcification in patients with hemodialysis.

Vitamin K2;Growth arrest-specific protein 6(Gas6);Angiosteosis;End-stage renal disease(ESRD); Hemodialysis

R692

A

1003—6350（2017）07—1053—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.07.008

2016-10-02)

廣西壯族自治區衛生廳科研課題(編號：Z2014673)；廣西柳州市科學研究與技術開發計劃課題(編號：2014J030411)；2014年廣西腎臟病臨床重點?？平ㄔO項目資助

黃向陽。E-mail：12750089@qq.com