首發原發性癲癇患者治療前后腦靜息態功能MRI對比研究

裴春梅， 高陽， 喬鵬飛， 牛廣明

·中樞神經影像學·

首發原發性癲癇患者治療前后腦靜息態功能MRI對比研究

裴春梅， 高陽， 喬鵬飛， 牛廣明

目的：應用靜息態功能磁共振成像(rfMRI)的低頻振幅比率(fALFF)技術研究首發原發性復雜部分性發作癲癇(CPSE)患者在治療前后的腦局部自發活動特征及其與抗癲癇藥物臨床療效的關系。方法:14例CPSE患者和14例性別、年齡、利手、受教育程度相匹配的健康志愿者(對照組)進行rfMRI檢查，隨后患者組規律用藥，治療12周后再次行MRI檢查。計算每例受試者的全腦fALFF值，對患者組治療前后的數據分別與對照組進行雙樣本t檢驗。結果:相比于治療前，CPS患者治療后發現雙側丘腦異常激活腦區消失，雙側扣帶回、左側角回異常激活腦區范圍減小，而左側頂下小葉激活腦區的范圍變大，另外發現于雙側額葉、楔前葉、左側楔葉有新的激活腦區(P<0.001，簇大小≥25個體素)。結論:fALFF技術rfMRI可觀察原發性癲癇患者治療前后的腦功能改變情況，為臨床客觀評價治療情況及抗癇藥物的療效提供新的見解，也可為本病的病理生理機制的進一步研究開辟新思路。

原發性癲癇； 靜息態功能磁共振成像； 低頻振幅比率； 治療效果

原發性癲癇患者的腦部無明顯器質性或代謝性異常表現，其發病機制尚未完全闡明，可能與遺傳因素相關，是以不同程度的自主神經癥狀、意識障礙和精神癥狀發作為主要表現的慢性神經系統疾病[1]，以腦部神經元超同步異常放電所引起的突發、短暫、反復發作的中樞神經系統功能失常為特征[2]。本病的病理生理機制復雜、臨床表現多樣化，目前為止，藥物是其最常用及最主要的治療手段，運用無創的磁共振檢查技術評估藥物療效及神經系統病變的發展情況，可以對新藥的研發和臨床治療提供客觀的影像學證據。本研究運用靜息態磁共振功能成像(resting state functional MRI，rs-fMRI)結合低頻振幅比率(fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)算法，探討癲癇患者治療前后的腦功能改變情況及其與抗癲癇藥物臨床療效的關系。

材料與方法

1.研究對象

2015年6月-2016年6月在本院診斷為原發性復雜部分性發作(the complex partial seizures，CPS)癲癇患者14例，男8例，女6例，年齡8～40歲，平均25.0歲。選擇與患者組在年齡、性別、利手及受教育年限上相匹配的健康志愿者14例作為對照組。本研究得到了內蒙古醫科大學醫學倫理委員會的批準，所有受試者均簽署知情同意書。

按照國際抗癲癇聯盟(ILAE)2007年制訂的診斷標準對癲癇患者進行分型，僅將臨床判斷為典型的原發復雜部分發作癥狀、且為首次發作的患者納入本研究，排除病程和藥物等因素對數據的影響。所有病例均經過臨床經驗豐富副主任以上醫師詳細的詢問病史，結合相應的腦電圖改變情況，最后確診分型。所有研究對象神經?？茩z查無異常，無嚴重軀體疾病及并發癥。常規腦MRI檢查未發現明顯異常。

2.實驗過程

所有患者在治療前及12周規范用藥后分別行MRI檢查。所用藥物為臨床常規使用的一線抗癲癇藥物卡馬西平。

使用GE Discovery 750 3.0T磁共振掃描儀。受試者平臥于檢查床，佩戴防噪音耳機，保持安靜清醒、閉眼及頭部固定，盡量不進行特定的認知任務及思維活動，待受試者適應掃描環境后開始掃描。常規橫軸面T1WI和T2WI。T2WI掃描參數：TR 6280 ms，TE 104 ms，層厚5 mm，間隔1.5 mm。T1WI掃描參數：反轉恢復序列T1WI，TR 2825 ms，TE 24 ms，層厚5 mm，間隔1.5 mm。T1-3D BRAVO 序列，TR 7.8 ms，TE 3.0 ms，層厚1 mm，間隔0，激勵次數0.5，層數176。靜息態血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)成像采用GRE-EPI序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，層厚4 mm，間隔0 mm，層數38，采集時間點256個，共采集9728幀圖像。

本實驗原始數據采用DPARSFA軟件包進行預處理，包括時間校正、頭動校正、空間標準化、平滑(平滑核的全寬半高值為4 mm)、去線性漂移和去除協變量等，最后計算fALFF值。

3.統計分析

使用REST軟件，采用兩樣本t檢驗對患者組治療前后fALFF值與對照組進行比較，結果疊加在標準avg152 T1像上進行顯示，取閾值P=0.001(未校正)，經過Alphasim校正，去除少于25個體素的區域(校正后P<0.001)，得到兩組受試者的fALFF統計差異腦圖。

結 果

治療前患者組fALFF值較對照組顯著增高的腦區為雙側丘腦、后扣帶回及左側角回、頂下小葉，顯著降低的腦區為雙側內側前額葉和前扣帶回。治療后與對照組比較，發現雙側丘腦的異常激活腦區消失，雙側后扣帶回、左側角回的異常激活腦區的范圍減小，而左側頂下小葉激活腦區的范圍變大，另外發現于雙側額葉、楔前葉和左側楔葉有新的激活腦區(表1～3，圖1～2)。

表1 治療前較健康對照組fALFF值增高的腦區

表2 治療前較健康對照組fALFF值降低的腦區

表3 治療后較健康對照組fALFF值增高的腦區

討 論

靜息態fMRI是近年來新發展起來的反映基礎狀態下自發性腦功能活動的成像方法[3]，而低頻振幅分析方法是Zang等[4]首次開發并應用于靜息態功能磁共振研究的數據處理方法，它反映的是大腦功能活動BOLD信號相對基線變化的幅度，選取頻段在0.01～0.08 Hz的數據作為研究范圍，從能量角度反映靜息狀態下大腦各區域自發活動水平的高低，神經元興奮性及代謝性的強弱以ALFF振蕩幅度的高低來說明[5]，基于這一原理來確定癲癇患者腦功能區的變化。但ALFF對生理噪聲比較敏感，Zou等[6]在ALFF的基礎上提出fALFF，即頻段0.01～0.08 Hz的ALFF值與整個頻段ALFF值的比值，這樣可有效抑制大血管腔隙及腦室系統對測量結果的干擾，提高對自發性腦活動檢測的特異性，能更好地反映大腦功能網絡特征。

圖1 癲癇患者治療前rs-fMRI，與對照組比較，fALFF值升高的腦區(暖色)主要位于雙側丘腦、后扣帶回及左側角回、頂下小葉，fALFF值降低的腦區(冷色)主要位于雙側內側前額葉和前扣帶回。R：右側；L：左側。

本研究結果顯示，CPS患者治療前與健康對照組比較，fALFF顯著增高的腦區為雙側丘腦、后扣帶回及左側角回、頂下小葉，顯著降低的腦區為雙側內側前額葉和前扣帶回。本組研究結果與文獻報道的研究結果基本一致[7-8]。這些區域基本呈對稱性分布，個別不一致的腦區可能與年齡因素、性別以及研究方法的不同有關。以上廣泛區域的大腦活動異常，再次驗證了癲癇活動是在廣泛的神經網絡異常的基礎下起始和播散的。

本研究中癲癇患者治療后與對照組比較，發現雙側丘腦異常激活腦區消失，后扣帶回、左側角回的異常激活腦區范圍減小。丘腦是大腦中最重要的感覺傳導接替站，它由不同的灰質核團組成，各核團作用不同，有研究證明其對癇性活動起到起始易化和擴散的作用，當癲癇源被誘發時其主要表現為對部分性發作的影響[9-10]。后扣帶回主要參與記憶活動的調節[11]，也是構成癲癇活動顱內傳播網絡的重要組成環節，當癲癇發作時它的代謝活動也會增強，此過程會影響其本身功能的發揮，這也很好地解釋了當患者癲癇發作時出現的意識模糊、中斷現象，長期反復發作后可逐步發展為健忘癥等精神疾患。語言障礙是癲癇的常見癥狀[12]，角回是人類視覺性語言中樞，又稱閱讀中樞[13]，此中樞受損與癲癇患者認知語言功能障礙相關。本實驗中發現治療前患者上述腦區明顯激活，神經元興奮性增強，認為癇樣放電的調節和傳播與這些腦區功能異常直接相關。治療后發現這些腦區的激活區域明顯減小或消失，提示這些腦區的異常激活已經逆轉或正在轉歸，張靜等[14]在研究兒童良性癲癇腦電圖特點及其治療前后與認知水平的相關性分析中顯示治療后的患兒放電較治療前明顯減少，治療后的腦電圖有明顯的好轉，結合本實驗結果說明經抗癲癇治療后大腦異常活動確實會有實質性的改善。

圖2 癲癇患者治療后，與對照組比較，fALFF值升高的腦區(暖色)主要位于左側角回、頂下小葉、雙側后扣帶回及雙側額葉、楔前葉和左側楔葉。R：右側；L：左側。

本組實驗結果中顯示在治療后仍有部分區域(雙側后扣帶回、左側角回)可見到極小范圍的激活，我們認為它未完全逆轉或仍有活動。此外，與對照組比較，治療前患者的頂下小葉有明顯的異常激活區域，而經過12周治療后，發現左側頂下小葉激活腦區有擴大趨勢。頂下小葉損傷與記憶能力受限相關，張宗平等[15]報道頂下小葉損傷的患者有較明顯的記憶障礙，記憶商明顯低于對照組。綜合分析結果中的未逆轉區及左頂下小葉的異常擴大區域，筆者猜測可能有兩方面原因：其一可能是長時間的癲癇發作導致腦細胞缺氧而使其出現不可逆的損傷，這也許是原發性癲癇的本質性改變，也可能成為日后復發的神經基礎；其二可能與長時間藥物治療的作用有關，其藥理學作用機制還需我們進一步研究探討。

本組研究結果還顯示，CPS患者治療前與健康對照組比較，fALFF顯著降低的腦區為雙側內側前額葉和前扣帶回，治療后發現上述異常腦區消失或范圍減少，而雙側額葉、楔前葉和楔葉出現新的激活腦區。Raichle等[16]在研究中發現了“默認網絡(default mode network,DMN)”系統，而本研究顯示治療前癲癇患者的雙側內側前額葉和前扣帶回的活動被抑制，而治療后上述抑制腦區恢復，反而雙側額葉、楔前葉和左側楔葉有新的激活腦區，這些腦區屬于或靠近DMN 腦區，筆者認為癇性活動作為一種大腦神經元的異常放電活動，當其發生并擴散傳播導致大腦活動異常時，同樣可以對DMN的活動產生抑制作用，導致該網絡活動的負激活，而當其治療后處于正常狀態時默認網絡保持其較高的活性，它們的激活可以理解為靜息時默認網絡的正常激活。這些結果進一步說明大腦癇性活動灶的減少或逆轉。

病例隨訪中也證實患者在經過一段時間的治療后不再發作或偶有輕微的小發作。說明抗癲癇藥物的治療在改善癥狀的同時也部分逆轉了異常的腦功能。Jansen等[17]運用功能磁共振成像對采用托吡酯治療癲癇所致認知語言障礙的患者進行研究，結果顯示治療組較對照組于前額葉有明顯的激活區，表示藥物對患者大腦功能起到治療作用，與本研究結論一致。

目前運用功能磁共振成像技術檢測癲癇治療前后的腦神經網絡異常的對比研究報道極少，為了避免藥物及病程對結果的影響，本組實驗對象嚴格控制為癲癇首發患者，使用fALFF分析技術對整個大腦的數據進行分析比對，這些是本實驗的創新之處，這樣可以更好地揭示患者治療前后的腦功能改變，有助于臨床客觀地評價患者的治療情況及抗癲癇藥物的療效，更將有助于進一步對癲癇的復雜病理生理機制進行探索和研究。

本研究的不足之處是病例數較少，而且實驗設計中也未對患者的年齡、性別和受教育程度等因素進行分層分析，實驗結果的可信度尚需進一步分組重復研究來驗證。此外，fALFF技術雖然檢測范圍可以覆蓋全腦，但其信息單一，特定腦區的功能特征有可能被忽視。今后需要進一步擴大樣本量，采用多模態功能成像技術進行綜合分析，使結果更具有可信度[18]，切實為臨床及科研服務。

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A comparative study in patients with first-episode idiopathic epilepsy before and after treatment using resting state magnetic resonance imaging

PEI Chun-mei,GAO Yang,QIAO Peng-fei,et al.

Department of MRI,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China

Objective:Using fractional amplitude of low frequency fluctuation (fALFF) technique in resting state functional MRI (rfMRI),to study the characteristics of local spontaneous brain activity in patients with primary complex partial seizures epilepsy (CPSE) before and after treatment and its relationship with the clinical curative effect of anti-epileptic medicines.Methods:Fourteen CPSE patients and fourteen gender-,age-,handedness- and education-matched healthy subjects as controls were enrolled.All underwent rfMRI examination.Then,the patients took antiepileptic medicines regularly,and underwent rfMRI again 12 weeks after.fALFF values of the whole brain in both patients group and control group were calculated,ttest was used to compared between the two groups as well as between before and after treatment in the patients group.Results:Compared with the CPSE patients before treatment,disappearance of the abnormal brain activation areas in bilateral thalamus or decrease of the abnormal brain activation areas in bilateral anterior cingulate gyrus and left angular gyrus could be revealed.However,the activation scope of left inferior parietal cortex was larger than before.Additionally,new brain activation area could be assessed in bilateral frontal lobe,precuneus and left cuneus (P<0.001，cluster size≥25 voxel).Conclusion:Brain functional changes in patients with primary epilepsy before and after treatment could be revealed with fALFF technique in fMRI,which provided new insights for the objective evaluation of the theraputic effect of anti-epileptic medicines in clinical practice,also provided new thinking for the patho-physiological mechanism of the disease.

Idiopathic epilepsy； Resting state functional magnetic resonance imaging； Fractional amplitude of low frequency fluctuation； Theraputic effect

010050 呼和浩特，內蒙古醫科大學附屬醫院磁共振室(裴春梅、高陽、喬鵬飛、牛廣明)；010050 巴彥淖爾，內蒙古巴彥淖爾市醫院影像科

裴春梅(1989-)，女，內蒙古巴彥淖爾五原人，碩士，住院醫師，主要從事腦功能成像技術的應用研究工作。

牛廣明，E-mail：cjr.niuguangming@vip.163.com

2015年內蒙古自治區科技計劃項目(20150032)；2016年內蒙古自治區自然科學基金項目(2016MS0851)

R445.2； R742.1

A

1000-0313(2017)04-0360-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.04.014

2016-11-06

2017-01-20)